مرض نوري (Norrie disease; ND) هو مرض وراثي متنحي مرتبط بالكروموسوم X ينتج عن طفرات في جين NDP (Xp11.4-p11.3). يظهر عند الولادة أو بعدها مباشرة على شكل خلل تنسج شبكي ثنائي الجانب، ويؤدي عادةً إلى العمى. حوالي 30% من الحالات يصاحبها فقدان السمع أو تأخر النمو العقلي.
في عام 1961، وصفته طبيبة العيون الدنماركية ميت واربورغ لأول مرة كمتلازمة. سُمي على اسم طبيب العيون الدنماركي غوردون نوري (1855–1941).
مرض نوري هو النمط الظاهري الأكثر شدة ضمن “اعتلال الشبكية المرتبط بـ NDP”. يشمل هذا الطيف الأمراض التالية 1).
الانتشار الدقيق غير معروف، لكن تم الإبلاغ عن أكثر من 400 حالة. لا توجد علاقة بعرق أو مجموعة إثنية محددة. نسبة الاختراق 100% عند الذكور المصابين. هناك أكثر من 75 طفرة ممرضة معروفة في جين NDP.
بسبب الوراثة المتنحية المرتبطة بالكروموسوم X، يصيب المرض الذكور فقط تقريباً. الإناث حاملات للمرض لكنهن عادةً لا تظهر عليهن أعراض. نادراً، تم الإبلاغ عن إناث تظهر عليهن علامات عينية خفيفة أو فقدان سمع جزئي بسبب تعطيل الكروموسوم X غير العشوائي أو زواج الأقارب.
معظم المرضى يولدون مكفوفين أو يفقدون البصر في وقت مبكر بعد الولادة. غالبًا ما يتم اكتشاف الحالة في عمر 2-3 أشهر بسبب ضعف التثبيت البصري أو بياض الحدقة.
عادةً ما تكون العلامات العينية لمرض نورري ثنائية ومتناظرة. وتظهر علامات متنوعة مع تقدم المرض.
المرحلة المبكرة إلى النشطة
بياض الحدقة (ورم كاذب): كتلة مرتفعة رمادية صفراء خلف العدسة، تتكون من تجمعات خلايا شبكية غير ناضجة.
انفصال الشبكية: انفصال جزئي إلى كامل يتطور خلال الأشهر الأولى بعد الولادة.
صغر المقلة: قد يكون موجودًا عند الولادة.
ضمور القزحية والالتصاقات: قد يحدث التصاق أمامي وخلفي مع غرفة أمامية ضحلة.
المرحلة المتأخرة
الساد: يتطور عتامة العدسة.
الغرفة الأمامية الضحلة والزرق: عندما تضغط العدسة من الخلف، تنهار الغرفة الأمامية مما يؤدي إلى زرق ثانوي.
عتامة القرنية والتنكس الشريطي للقرنية: تصبح القرنية عاتمة بلون أبيض حليبي.
ضمور المقلة (Phthisis bulbi): تتقلص مقلة العين وتغوص في المحجر.
الغرفة الأمامية الضحلة هي نذير لمرض الجلوكوما وعتامة القرنية، وتتطلب فحوصات منتظمة.
يولد معظم المرضى بسمع طبيعي، ولكن يبدأ فقدان السمع الحسي العصبي التدريجي في سن البلوغ (متوسط 12 عامًا). في البداية يكون فقدان السمع خفيفًا في الترددات العالية، وقد تحدث فترات طويلة من الثبات أو تحسن جزئي، ولكن بحلول سن 35 يصبح فقدان السمع شديدًا ويشمل جميع نطاقات التردد.
سبب مرض نورري هو طفرة في جين NDP. لا توجد عوامل خطر معروفة غير الوراثة.
يشفر جين NDP بروتين نورين (Norrin)، الذي يشارك في نقل الإشارات الجزيئية الضرورية للتطور الطبيعي للأوعية الدموية في شبكية العين والأذن الداخلية (انظر قسم الفيزيولوجيا المرضية للحصول على التفاصيل).
يوجد أكثر من 75 طفرة ممرضة في جين NDP. تختلف شدة المرض حسب نوع الطفرة.
حتى داخل العائلات التي تحمل نفس الطفرة الجينية، هناك تباين في النمط الظاهري، كما تم الإبلاغ عن اختلافات بين عيني نفس الشخص. يُعتقد أن التفاعلات بين الجينات والعوامل البيئية تلعب دورًا.
يُشتبه في إصابة الرضيع بمرض نورري في حالة وجود العلامات العينية التالية:
إذا كانت حالة العين الداخلية غير واضحة من الفحص الأمامي، يتم تأكيد انفصال الشبكية أو النزف تحت الشبكية باستخدام الموجات فوق الصوتية من النمط B. التصوير المقطعي المحوسب مفيد للتمييز عن الورم الأرومي الشبكي.
يتم التشخيص النهائي عن طريق الفحص الجيني الجزيئي لجين NDP. يمكن تحديد الطفرات المسببة للمرض في حوالي 95% من الذكور المصابين.
إذا تم تحديد الطفرة المسببة في العائلة، يمكن إجراء اختبار جيني قبل الولادة عن طريق أخذ عينة من الزغابات المشيمية2). كما تم الإبلاغ عن اكتشاف انفصال الشبكية داخل الرحم بواسطة الموجات فوق الصوتية للجنين2).
فيما يلي الأمراض الرئيسية التي يجب التفريق بينها وبين الحالة عند ظهور حدقة بيضاء.
| الأمراض التفريقية | نقاط التمييز |
|---|---|
| ورم أرومة الشبكية | الكشف عن الكالسيوم بالموجات فوق الصوتية |
| FEVR | حتى طفرات NDP يمكن أن تسبب شكلاً خفيفاً |
| استمرار الجسم الزجاجي الأولي المفرط التنسج | عادةً ما يكون أحادي الجانب |
بالإضافة إلى ذلك، من الضروري التفريق بين اعتلال الشبكية الخداجي، ومرض كوتس، والتهاب العنبية، والتثلث الصبغي 13، ومتلازمة ووكر-واربورغ.
في مرض نورري، تم الإبلاغ عن نتائج التصوير التالية:
أبلغ جوكيلا وآخرون (2022) عن تعزيز الغادولينيوم في أعصاب قحفية متعددة لدى مريض فنلندي يبلغ من العمر 45 عامًا مصاب بمرض نورري4). كما لوحظ ارتفاع بروتين السائل النخاعي (1,066 ملغ/لتر؛ النطاق الطبيعي 150-450 ملغ/لتر).
إن تشخيص الرؤية في مرض نورري سيئ بشكل عام، ولا يوجد علاج جذري مثبت.
الغرفة الأمامية الضحلة هي علامة إنذار لظهور الجلوكوما وعتامة القرنية، وتتطلب فحوصات منتظمة لتحديد توقيت التدخل العلاجي. بمجرد أن تصبح القرنية معتمة، لا يوجد علاج فعال.
أبلغ جاستن وآخرون (2024) عن حالة لجنين إيجابي الفحص الجيني خضع لفحص الموجات فوق الصوتية عبر البطن في الأسبوع 32، وتم اكتشاف انفصال شبكية كامل ثنائي داخل الرحم2). بعد الولادة المبكرة في الأسبوع 37، تم إجراء فحص تحت التخدير، لكن كان هناك انفصال شبكية كامل ثنائي غير قابل للجراحة.
من ناحية أخرى، في تقارير سابقة، أدى التخطيط للولادة المبكرة في الأسبوع 34 مع التخثير الضوئي للشبكية بالليزر وحقن مضاد عامل نمو بطانة الأوعية الدموية في الجسم الزجاجي إلى الحفاظ على حدة البصر 20/80 في كلتا العينين بعد 8 سنوات2). كما تم الإبلاغ عن تحقيق حدة بصر 20/100 في كلتا العينين بعد التخثير الضوئي بالليزر عند الولادة2).
عادةً ما يكون تشخيص الرؤية في مرض نورري سيئًا. ومع ذلك، في حالات تم فيها الجمع بين التشخيص قبل الولادة والولادة المبكرة المخطط لها والتخثير الضوئي بالليزر للشبكية بعد الولادة مباشرة، تم الإبلاغ عن الحفاظ على رؤية تتراوح بين 20/80 و20/100 2). إذا اكتمل انفصال الشبكية داخل الرحم، يصبح التدخل صعبًا.
جين NDP هو جين بطول 28 كيلو قاعدة يشفر بروتين نورين المكون من 133 حمضًا أمينيًا. يتكون نورين من مجالين رئيسيين: ببتيد إشارة N-طرفي وموتيف عقدة السيستين المحفوظ بدرجة عالية 1).
تؤدي الطفرات في منطقة عقدة السيستين إلى خلل تنسج الشبكية الأكثر شدة (مرض نورري). بينما توجد الطفرات خارج العقدة بشكل أكثر شيوعًا في FEVR، حيث تكون الشبكية موجودة ولكن الأوعية الدموية غير مكتملة 1).
يرتبط النورين بمستقبل Frizzled-4 (FZD4) وينشط مسار إشارات Norrin Wnt-β-catenin مع المستقبلات المساعدة TSPAN-12 وLRP-5 1)3). هذا المسار ضروري للعمليات التالية:
اضطراب تطور الأوعية الدموية الشبكية هو جوهر هذا المرض. يحدث بشكل ثانوي تكاثر وعائي ليفي داخل العين، مما يؤدي إلى حدوث حدقة بيضاء بسبب النسيج المتكاثر خلف العدسة وانفصال الشبكية. عندما يتم ضغط العدسة من الخلف، ينهار الحجرة الأمامية، ويحدث زرق. في النهاية، يحدث عتامة القرنية، ويفقد البصر.
تعتمد الأوعية الدموية في القوقعة على إشارات Norrin-FZD4-Wnt للحفاظ على بنيتها الوعائية. في نماذج الفئران، تكون الأوعية الدموية في الفترة المحيطة بالولادة طبيعية، ولكن بعد ذلك تظهر شعيرات دموية غير طبيعية متوسعة بشكل تدريجي، وتتراجع بشكل شبه كامل بعد فقدان الخلايا وتوسع الحيز الخلالي 3). مع تنكس الأوعية الدموية، تقل الخلايا الشعرية الخارجية، وفي المراحل المتأخرة، تتنكس الخلايا العصبية العقدية الحلزونية والخلايا الشعرية الداخلية أيضًا 3). لا تتأثر الوظيفة الدهليزية 3).
كلاهما يندرج ضمن طيف اعتلال الشبكية المرتبط بـ NDP الناتج عن طفرات جين NDP 1). مرض نورري غالبًا ما يرتبط بطفرات في نمط العقدة السيستينية، وهو الشكل الأشد الذي يظهر مع خلل تنسج الشبكية والعمى. FEVR غالبًا ما يرتبط بطفرات خارج العقدة، حيث تكون الشبكية موجودة ولكن الأوعية الدموية في الأجزاء المحيطية غير مكتملة. في FEVR، غالبًا لا توجد أعراض جهازية.
أبلغ Pauzuolyte وآخرون (2023) عن نجاح في استعادة تكوين الأوعية الدقيقة في الشبكية العصبية والقوقعة عن طريق الحقن الوريدي للناقل الفيروسي المرتبط بالغدة (AAV9) في فئران معطلة لجين Ndp1).
تشير هذه الدراسة إلى إمكانية علاج الآفات الوعائية في كل من الشبكية والأذن الداخلية عن طريق استعادة وظيفة نورين. لم يتم بعد إجراء تجارب سريرية للتطبيق على البشر.
في نموذج اعتلال الشبكية الناجم عن الأكسجين في الفئران، أظهر الحقن الزجاجي الفردي لبروتين نورين تعزيز إعادة نمو الأوعية الدموية وتقليل فقدان الخلايا العصبية في الشبكية الداخلية1). في نموذج اعتلال الشبكية السكري، تم الإبلاغ عن أن النورين الخارجي يعيد وصلات الخلايا البطانية للشبكية عبر مسار إشارات Wnt ويصلح انهيار حاجز الدم الشبكي1).
أبلغ Barkovich وآخرون (2025) عن وجود تعزيز ثنائي للقوقعة بالرنين المغناطيسي لدى طفل يبلغ من العمر 3 سنوات مصاب بمرض نورري مع سمع طبيعي3). تشير النتائج إلى أن هذه العلامة تسبق فقدان السمع الحسي العصبي، وقد تكون علامة حيوية لاختيار المرشحين للعلاج الجيني ومراقبة فعالية العلاج.
