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Lumic Lumic：眼科百科
視網膜與玻璃體

諾里病

一目了然的重點

Section titled “一目了然的重點”

1. 什麼是諾里病？

Section titled “1. 什麼是諾里病？”

諾里病（Norrie disease; ND）是由NDP基因（Xp11.4-p11.3）突變引起的X連鎖隱性遺傳病。出生時或出生後不久出現雙側視網膜發育不良，通常導致失明。約30%的病例伴有聽力損失和精神發育障礙。

1961年，丹麥眼科醫生Mette Warburg首次將其作為一個症候群報告。以丹麥眼科醫生Gordon Norrie（1855–1941）命名。

諾里病是「NDP相關視網膜病變」中最嚴重的表現型。該譜系包括以下疾病1)。

確切患病率未知，但已報告超過400例。與特定民族或種族無關。患病男性的外顯率為100%。已知NDP基因有75種以上致病性突變。

Q 諾里病會發生在女性身上嗎？
A

由於X連鎖隱性遺傳，幾乎只發生在男性。女性為攜帶者，通常無症狀。罕見情況下，由於非隨機X染色體不活化或近親結婚，有女性出現輕度眼部表現或部分聽力損失的報導。

2. 主要症狀與臨床所見

Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”

自覺症狀

Section titled “自覺症狀”

大多數患者先天失明或在出生後早期喪失視力。常在出生後2-3個月因固視不良或白瞳孔被發現。

臨床所見（醫師檢查確認的所見）

Section titled “臨床所見（醫師檢查確認的所見）”

諾里病的眼部所見通常為雙側對稱。隨著病程進展，呈現多樣所見。

初期至活動期

白瞳孔（假性神經膠質瘤）：水晶體後方可見灰黃色隆起腫塊，由未成熟視網膜細胞聚集而成。

視網膜剝離：出生後數月內出現部分至完全剝離。

小眼球症：出生時即可存在。

虹膜萎縮與粘連：可伴有前後粘連，導致前房變淺。

末期

白內障：水晶體混濁進行性加重。

淺前房與青光眼：水晶體從後方受壓時前房塌陷，導致繼發性青光眼。

角膜混濁與帶狀角膜變性：角膜呈乳白色混濁。

眼球癆：眼球收縮並陷入眼眶。

淺前房是青光眼和角膜混濁併發的預兆，需要定期檢查。

眼外症狀

Section titled “眼外症狀”
  • 感音神經性聽力損失：從青春期開始潛行性進展。發病年齡中位數為12歲（範圍5-48歲）。初期為高頻區域的輕度、不對稱性聽力損失，到35歲時發展為重度、對稱性、全頻段聽力損失。原因被認為是耳蝸血管紋的變性3)。
  • 認知和行為障礙：約30-50%的患者存在發育遲緩或智力障礙。據報導，自閉症或自閉症樣行為（27%）、憂鬱/情緒不穩定（25%）也可見。
  • 癲癇：約10%的患者發生3)。
  • 周邊血管疾病：幾乎所有50歲以上的男性都有靜脈淤滯性潰瘍、下肢靜脈曲張和勃起功能障礙。推測微血管病變是原因。
Q 聽力損失從什麼時候開始？
A

許多患者出生時聽力正常，但從青春期（中位年齡12歲）開始出現進行性感音神經性聽力損失。初期為輕度高頻聽力損失，雖然可能出現長期平台期或部分恢復，但到35歲時發展為重度全頻段聽力損失。

3. 原因和風險因素

Section titled “3. 原因和風險因素”

諾里病是由NDP基因突變引起的。除遺傳外，沒有已知的風險因素。

NDP基因編碼Norrin蛋白，該蛋白參與視網膜和內耳血管正常發育所必需的分子信號傳導（詳見病理生理學部分）。

NDP基因存在75種以上的致病突變。疾病的嚴重程度因突變類型而異。

  • 無義突變：阻止Norrin的完全產生，導致更嚴重的疾病。
  • 錯義突變：不阻止蛋白質產生但改變其功能，影響相對有限。

即使在同一基因突變的家族內，表型也存在差異，同一患者左右眼之間也有差異報導。推測基因間相互作用和環境因素可能參與其中。

4. 診斷與檢查方法

Section titled “4. 診斷與檢查方法”

臨床診斷

Section titled “臨床診斷”

以下眼部表現的嬰兒應懷疑諾里病：

  • 先天性視力障礙或失明
  • 雙側對稱性眼部病變
  • 白瞳症（雙側時尤其重要）
  • 水晶體後方纖維血管性變化
  • 小眼球、白內障

如果前節檢查無法明確眼內情況，B超可確認視網膜剝離或視網膜下出血。CT有助於與視網膜母細胞瘤鑑別。

基因檢測

Section titled “基因檢測”

確診依賴於NDP基因的分子遺傳學檢測。約95%的患病男性可檢出致病性變異。

  • 序列分析：約85%可檢測到錯義突變、剪接突變和部分缺失。
  • 缺失/重複分析：檢測序列分析無法發現的剩餘約15%的微小缺失。
  • 連鎖分析：當上述方法不可用時，對家系中多名患者進行。

產前診斷

Section titled “產前診斷”

如果家系中已確定致病突變，可透過絨毛膜絨毛取樣進行產前基因檢測2)。也有透過胎兒超音波檢查發現子宮內視網膜剝離的報告2)。

鑑別診斷

Section titled “鑑別診斷”

表現為白瞳症的主要鑑別疾病如下。

鑑別疾病鑑別要點
視網膜母細胞瘤超音波可檢測到鈣化
FEVRNDP突變也可引起輕型
永存原始玻璃體增生症通常單側

此外，需要與早產兒視網膜病變、Coats病、葡萄膜炎、13三染色體症、Walker-Warburg症候群進行鑑別。

MRI發現

Section titled “MRI發現”

Norrie病已報告以下影像學發現：

  • 多對腦神經的釓增強：動眼神經（III）、三叉神經（V）、顏面神經（VII）、前庭蝸神經（VIII）、舌咽神經（IX）、迷走神經（X）、副神經（XI）可見顯影增強4)。這被認為反映了血腦屏障功能障礙4)。
  • 耳蝸增強：MRI顯示雙側耳蝸有對比增強，可能先於感音神經性聽力損失出現3)。推測是由於血管紋變性導致釓滲漏到內淋巴中3)。

Jokela等人（2022）報告了一名45歲芬蘭男性Norrie病患者，其多對腦神經出現釓增強4)。還觀察到腦脊髓液蛋白升高（1,066 mg/L；參考範圍150–450 mg/L）。

5. 標準治療方法

Section titled “5. 標準治療方法”

Norrie病的視力預後通常不佳，目前尚無根治性治療方法。

手術治療

Section titled “手術治療”
  • 玻璃體切除術：用於視網膜剝離，但預後不良。
  • 水晶體切除術：可能用於預防青光眼和角膜混濁。

淺前房是青光眼和角膜混濁即將發生的徵兆，需要定期檢查以確定干預時機。一旦角膜混濁，則無有效治療方法。

計劃性早期分娩與早期干預

Section titled “計劃性早期分娩與早期干預”

Justin等人（2024）報告了一例基因檢測陽性的胎兒，在32週時經腹部超音波檢查發現子宮內雙側完全性視網膜剝離2)。在37週早期分娩後，麻醉下檢查顯示為無法手術的雙側完全性視網膜剝離。

另一方面，既往報告顯示，一例在34週計劃早產並接受雷射光凝和玻璃體內抗VEGF注射的病例，8年後雙眼視力保持在20/802)。另一例在出生時接受雷射光凝，雙眼視力達到20/1002)。

支持療法

Section titled “支持療法”
  • 義眼：可能出於美容原因使用
  • 助聽器：適用於進行性感音神經性聽力損失
  • 早期介入計畫：低視力照護和發展支持
  • 遺傳諮詢：為希望生育第二個孩子的夫婦提供考量
Q 有可能保存視力嗎？
A

在典型的諾里病中，視力預後很差。然而，有報導稱，透過產前診斷計畫早期分娩並結合出生後立即進行雷射視網膜光凝術的病例，視力可保持在20/80至20/100 2)。如果子宮內視網膜剝離已經完成，則難以干預。

6. 病理生理學與詳細發病機制

Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”

NDP基因與Norrin蛋白質

Section titled “NDP基因與Norrin蛋白質”

NDP基因是一個28 kb的基因，編碼由133個胺基酸組成的Norrin蛋白質。Norrin包含兩個主要結構域：N端訊號胜肽和高度保守的半胱氨酸結基序 1)。

半胱氨酸結區域的突變會導致更嚴重的視網膜發育不良（諾里病）。相反，結外的突變常見於FEVR，其中視網膜存在但血管化不完全 1)。

Norrin Wnt訊息傳導路徑

Section titled “Norrin Wnt訊息傳導路徑”

Norrin與Frizzled-4受體（FZD4）結合，並與共同受體TSPAN-12和LRP-5一起活化Norrin Wnt-β-連環蛋白訊息傳導路徑1)3)。此路徑對以下過程至關重要：

  • 視網膜血管發育：控制視網膜內層三層微血管床（表層、中間層、深層）的形成1)
  • 內血-視網膜屏障（iBRB）的形成：建立視網膜微血管內皮細胞的高屏障特性1)
  • 胎兒血管的消退：促進玻璃體動脈和水晶體血管膜的正常消退1)
  • 耳蝸血管紋的維持：參與內淋巴的產生和耳蝸毛細胞的成熟3)

眼部病變的進展

Section titled “眼部病變的進展”

視網膜血管發育障礙是本病的本質。繼發性引起眼內纖維血管增生，導致水晶體後增生組織引起的白瞳和視網膜剝離。當水晶體從後方受壓時，前房塌陷，併發青光眼。最終出現角膜混濁，導致視力喪失。

聽力障礙的機轉

Section titled “聽力障礙的機轉”

耳蝸血管紋依賴Norrin-FZD4-Wnt訊息維持其血管結構。在小鼠模型中，周產期血管紋正常，但隨後出現進行性擴張的異常微血管，經過細胞喪失、間質腔擴大，最終幾乎完全消退3)。隨著血管紋的變性，外毛細胞減少，後期螺旋神經節神經元和內毛細胞也發生變性3)。前庭功能不受影響3)。

Q FEVR和Norrie病有什麼不同？
A

兩者都屬於NDP基因突變引起的NDP相關視網膜病變譜系1)。Norrie病通常與半胱氨酸結基序的突變有關，是最嚴重的類型，表現為視網膜發育不良和失明。FEVR通常與結外的突變有關，視網膜存在但周邊血管化不完全。FEVR通常不伴有全身症狀。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

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AAV9基因治療

Section titled “AAV9基因治療”

Pauzuolyte等人（2023）報告，在Ndp基因剔除小鼠中靜脈注射腺相關病毒載體9（AAV9），成功恢復了神經視網膜和耳蝸的微血管形成1)。

這項研究表明，恢復norrin功能可能同時治療視網膜和內耳的血管病變。尚未開展針對人體應用的臨床試驗。

Norrin蛋白的玻璃體內注射

Section titled “Norrin蛋白的玻璃體內注射”

在氧誘導視網膜病變小鼠模型中，單次玻璃體內注射norrin蛋白可促進血管再生並減少內視網膜神經元丟失1)。在糖尿病視網膜病變模型中，外源性norrin通過Wnt信號通路恢復視網膜內皮細胞連接，修復血-視網膜屏障破壞1)。

MRI耳蝸增強作為生物標誌物的潛力

Section titled “MRI耳蝸增強作為生物標誌物的潛力”

Barkovich等人（2025）報告了一名聽力正常的3歲Norrie病患兒，MRI顯示雙側耳蝸增強3)。他們認為這一發現先於感音神經性聽力損失出現，可能作為基因治療候選者篩選和治療效果監測的生物標誌物。

8. 參考文獻

Section titled “8. 參考文獻”
  1. Le V, Abdelmessih G, Dailey WA, et al. Mechanisms underlying rare inherited pediatric retinal vascular diseases: FEVR, Norrie disease, persistent fetal vascular syndrome. Cells. 2023;12(21):2579.
  2. Justin GA, Boyd BK, Vajzovic L. Transabdominal fetal ultrasound before early-term planned delivery for Norrie disease. J Vitreoretinal Dis. 2024;8(1):91-92.
  3. Barkovich EJ, Fazio Ferraciolli S, Jaimes C. Abnormal cochlear enhancement in Norrie disease. Neuroradiol J. 2025;38(4):506-510.
  4. Jokela M, Karhu J, Nurminen J, Martikainen MH. Multiple cranial nerve gadolinium enhancement in Norrie disease. Ann Neurol. 2022;91(1):158-159.

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