眼軸長16毫米以上
小眼球症
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 什麼是小眼球症
Section titled “1. 什麼是小眼球症”小眼球症是一種先天性眼球發育異常，眼軸長度比同年齡平均值低2個標準差以上。成人眼軸長度小於21毫米、1歲嬰兒小於19毫米可作為參考5)。該病罕見，發生率為每1萬人中1至3人，尚無根治方法。無性別差異，雙眼和單眼發生頻率相當。
小眼球症根據形態和有無併發症分類如下。
- 小眼球症：伴有解剖畸形，如脈絡膜缺損、白內障、胚胎期血管殘留等。
- 真性小眼球：不伴有解剖畸形，定義為眼軸長度20.5毫米以下。常合併高度遠視（+20D以上）、鞏膜增厚、閉鎖性隅角青光眼。
- 後部小眼球症（posterior microphthalmos）：僅後眼部縮小。已有報告指出與MFRP基因相關1)。
- 缺損性小眼球症：因胚胎裂閉合不全而合併缺損。
Duke-Elder的分類包括：(1)真性小眼球（nanophthalmos）、(2)伴缺損的小眼球、(3)伴眼先天異常的小眼球、(4)伴全身疾病的小眼球。馬島的胚胎病理學分類則分為：眼泡發育障礙、眼杯形成障礙、前眼部間葉異生、水晶體源性、玻璃體源性、胚胎裂閉合不全、眼球壁發育障礙七類。
Relhan等人的分類以角膜直徑11mm為基準區分nanophthalmos（NO）和posterior microphthalmos（PM）。NO的角膜直徑為10.06mm、前房深度2.68mm、水晶體厚度4.77mm，閉角型青光眼合併率達69%；而PM的角膜直徑為11.39mm、前房深度3.20mm、水晶體厚度3.93mm，閉角型青光眼合併率為0%2)。
估計出生患病率為每10,000人0.2～1.7人，存在地區差異。據報導，小眼球症（microphthalmia）患病率約為1/7,000，無眼球症（anophthalmia）約為1/30,0005)。雙側多見，雙側患者合併全身疾病的可能性較高。發病無性別或種族差異，佔視覺障礙兒童的3～12%。
Q
小眼球症與真性小眼球（nanophthalmos）有何不同？
A
小眼球症指伴有解剖學畸形（如缺損、白內障等）的情況，而真性小眼球指無畸形、眼球整體均勻縮小的情況。真性小眼球的高度遠視和閉角型青光眼風險特別高。詳情請參見「原因與風險因素」一節。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”臨床所見（醫師檢查確認的所見）
Section titled “臨床所見（醫師檢查確認的所見）”- 小角膜：常與小眼症併發。
- 角膜混濁：伴隨前節發育異常如Peters畸形。
- 虹膜發育異常：包括Axenfeld-Rieger症候群相關及無虹膜。
- 隅角發育不全：導致青光眼。
- 白內障：常見併發症。由於小眼和缺損導致的懸韌帶缺損及瞳孔散大不良，手術常較困難。
- 瞳孔偏位和晶狀體脫位：作為前節結構異常的一部分出現。
- 葡萄膜缺損：最常見的併發症。
- 永存胎兒血管：也稱為永存原始玻璃體增生症。
- 視網膜發育不良和視網膜剝離：由缺損邊緣或內部的視網膜裂孔引發。預後常不良。
- 眼眶囊腫：源自視神經，通常位於眼眶下方，可能隨生長增大。
真性小眼球的特徵
Section titled “真性小眼球的特徵”真性小眼球具有以下特徵性所見：
- 高度遠視：可超過+20D。
- 鞏膜增厚：導致渦靜脈流出受阻，引起脈絡膜積液。
- 滲出性視網膜剝離：由鞏膜增厚引起。
- 視網膜變性及黃斑發育不良：是影響視力的器質性不良預後因素。
- 閉角型青光眼：由於房角隱窩和虹膜根部發育不良所致。在NO中，合併率高達69%2)。
以下展示nanophthalmos（NO）與posterior microphthalmos（PM）的生物測量比較。
| 參數 | NO | PM |
|---|---|---|
| 角膜直徑 | 10.06 mm | 11.39 mm |
| 前房深度 | 2.68 mm | 3.20 mm |
| 水晶體厚度 | 4.77 mm | 3.93 mm |
| 閉角型青光眼 | 69% | 0% |
鞏膜組織學所見
Section titled “鞏膜組織學所見”Rajendrababu等人對4例病例的組織學研究發現，納米眼球的鞏膜存在膠原纖維不規則排列、纖維斷裂和纖連蛋白過度表現6)。眼軸長度<17mm的病例鞏膜層結構嚴重破壞，而眼軸長度>17mm的病例層結構得以保留6)。
33%～50%為症候性，可能合併以下全身異常5)。全身異常多為雙眼性，日本調查顯示中樞神經系統異常/發展遲緩佔13%，多發畸形/症候群佔9%，染色體異常佔4%。
- 智力障礙
- 顱顏畸形（唇腭裂、小頭畸形）
- 手足畸形（多指/趾畸形）
- 小眼瞼
相關症候群包括CHARGE症候群、Lenz小眼球症候群4)、Fraser症候群、Lowe症候群、Meckel-Gruber症候群、TORCH症候群（先天性感染）、Hallermann-Streiff症候群和眼齒指發育不良等。與兒科和遺傳科的合作至關重要。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”大多數病例是散發性的，但已有體染色體顯性、體染色體隱性和X連鎖遺傳模式的報導。已鑑定出100多種與小眼症和缺損相關的遺傳性狀。
主要致病基因如下所示。
| 遺傳模式 | 主要致病基因 |
|---|---|
| 體染色體顯性 | SOX2, OTX2, BMP4, CHD7, GDF6, RARB, SHH |
| 體染色體隱性 | PAX6, STRA6, FOXE3, RAX, SMOC1, VSX2 |
| X連鎖 | BCOR, HCCS, NAA10 |
其中，SOX2和PAX6已被確定為主要致病基因。
根據症候性、非症候性和合併缺損分為三組進行詳細的基因分類。在症候性中，已報導BMP4、MAB21L2、OTX2、SOX2（體染色體顯性）和STRA6（體染色體隱性）；在非症候性中，已報導MFRP、PRSS56（體染色體隱性）；在合併缺損中，已報導TENM3（體染色體隱性）和GDF3、GDF6（體染色體顯性）。
以下是個別基因突變的報導。
- YAP1：參與Hippo訊息傳導路徑的轉錄共活化因子。在一名1歲男童中發現de novo突變（c.178dupG）導致雙眼缺損合併右眼小眼球3)。
- TENM3：參與眼睛發育和軸突導向，在視束中高度表現。在一名32歲男性中報導了純合突變（c.5069-1G>C）5)。
- BCOR：X染色體連鎖Lenz小眼球症候群的致病基因。已鑑定出兩個基因座MCOPS1和MCOPS24)。
- SIX6：參與視網膜、視神經和下視丘的發育。一例小眼球合併缺損病例報導了純合突變（c.1A>G）7)。
- MFRP：在睫狀體上皮和視網膜色素上皮中表現，對出生後眼球生長和正視化是必需的1)2)。
在13三染色體症或18三染色體症患者中常見。
- 高齡產婦（40歲以上）
- 母親吸菸
- 孕期感染（德國麻疹、弓形蟲症、巨細胞病毒等）
- 藥物暴露（沙利竇邁、華法林、酒精）
- 輻射暴露
- 母親維生素A缺乏
Q
小眼症有哪些遺傳模式？
A
大部分病例是散發的，但也有體染色體顯性遺傳（如SOX2、OTX2）、體染色體隱性遺傳（如PAX6、STRA6）和X染色體連鎖遺傳（如BCOR、HCCS）的報導。已鑑定出100多個相關基因，遺傳模式因致病基因而異。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”- B型超音波：有助於確認眼球形態。
- CT/MRI：適用於分析眼眶形狀。MRI無輻射暴露且解析度高，有助於確認殘留的眼組織、視神經與眼外肌，以及鑑別無眼症與重度小眼症。
胎兒眼眶在妊娠11-12週時可檢測到。透過超音波測量眼球長度。若臨床懷疑，可考慮透過羊膜穿刺進行染色體微陣列分析等遺傳學評估。
- 閃光視覺誘發電位（VEP）：確認視覺功能是否存在。
- 模式VEP：用於評估疾病嚴重程度和檢測視神經功能障礙。
- 視網膜電圖（ERG）：確定是否存在視網膜功能障礙。在MFRP相關的PMPRS病例中，已有視網膜電圖消失的報導1)。
採用78基因MAC面板進行全面的篩查7)。全基因組測序（WGS）有助於識別外顯子測序難以檢測的突變3)。
- 隱眼（cryptophthalmos）：皮膚覆蓋眼球表面的先天異常。
- 獨眼畸形（cyclopia）：面部正中存在單一眼球。
- 並眼畸形（synophthalmia）：左右眼球融合。
Q
產前能否診斷小眼球症？
A
妊娠11-12週時可通過超聲檢查檢測胎兒眼眶，並測量眼球大小。如有懷疑，可通過羊膜穿刺進行染色體微陣列分析進行遺傳學評估。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”屈光矯正與弱視治療
Section titled “屈光矯正與弱視治療”如果存在視網膜功能，屈光矯正和弱視治療最為重要。真性小眼球表現為超過+20D的高度遠視，因此早期屈光矯正是必不可少的。小眼球症常伴有高度屈光不正，因此應盡早開始常規佩戴眼鏡以促進視覺功能發育。對於雙眼輕度病例，應早期診斷白內障、青光眼等併發症，並進行手術和弱視治療。通常，角膜直徑≤6mm或左右眼差異顯著的病例，視力低於0.02。然而，由於存在視網膜神經纖維層形成異常導致的器質性弱視因素，獲得正常視力往往困難。對於弱視，進行遮蓋訓練。對於嚴重視力障礙的病例，應從嬰兒期開始低視力護理。
眼眶擴張療法
Section titled “眼眶擴張療法”小眼球症導致的眼球容積減少會影響面部和眼眶的正常發育。治療策略根據眼軸長度決定。
眼軸長小於16毫米
3歲以後患兒可能抗拒佩戴義眼片，因此最好在此之前佩戴。
併發症的治療
Section titled “併發症的治療”小眼球在嬰幼兒至青年期易發生嚴重併發症。常見併發症包括白內障（34%）、青光眼（13%）和視網膜剝離（7%）。均難以治療，需終身管理以維持視功能。
- 白內障手術：因小眼球及睫狀體缺損導致的Zinn小帶缺損和瞳孔散大不良，常較困難。
- 視網膜剝離：由缺損邊緣或內部的裂孔引起。多數病例預後不良。
- 奈米眼白內障手術：為預防因鞏膜增厚引起的滲出性視網膜剝離，白內障手術時可同時行預防性鞏膜開窗。IOL度數可達36–54 D 6)。
- 閉角型青光眼：需觀察並在適當時機進行干預。
當出現眼球萎縮或角膜混濁時，建議配戴義眼以改善外觀問題。
Q
眼眶擴張應從何時開始？
A
對於眼軸長度<16mm的重度病例，自然眼眶生長難以預期，建議在出生後數週內開始。眼軸長度≥16mm時，可根據社會和審美需求調整時機。3歲後配戴常變得困難，因此早期開始較為理想。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”胚胎發育異常
Section titled “胚胎發育異常”小眼症源於胚胎早期視泡、前神經管或眼眶發育不當。胚胎裂閉合不全可導致缺損。視杯縮小、玻璃體內蛋白聚醣變化、低眼壓、異常生長因子產生以及繼發玻璃體生成不足也是促成因素。
真性小眼球的病理生理
Section titled “真性小眼球的病理生理”真性小眼球中報導有鞏膜膠原異常和硫酸軟骨素減少。這導致鞏膜增厚，引起渦靜脈流出障礙，進而脈絡膜液體積聚導致滲出性視網膜剝離。
組織學上，已確認鞏膜膠原纖維不規則排列、鬆散以及纖連蛋白過度表現 6)。眼軸長度<17mm的病例可見鞏膜板層結構嚴重破壞，而眼軸長度>17mm的病例板層結構得以保留 6)。
相關分子路徑
Section titled “相關分子路徑”- YAP1/Hippo訊息傳導路徑：YAP1是一種與TEAD結合促進生長的轉錄共激活因子。單套不足（功能喪失的單一對偶基因突變）導致小眼症和缺損症3)。其特徵為不完全外顯率和可變表現度。
- TENM3：一種參與眼睛發育和軸突導向的跨膜蛋白，在視束中高度表現5)。
- MFRP：在睫狀體上皮和視網膜色素上皮中表現。在出生後眼球生長和正視化中扮演關鍵角色，功能喪失突變導致後部小眼色素性視網膜病變症候群（PMPRS）1)2)。
- SIX6：一種調控視網膜、視神經和下視丘發育的同源框基因7)。
- BCOR：X染色體連鎖Lenz小眼症症候群的致病基因，位於MCOPS1基因座4)。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”透過全基因組定序鑑定YAP1突變
Section titled “透過全基因組定序鑑定YAP1突變”DeYoung等人（2022）透過全基因組定序（WGS）在一名1歲男童的雙側缺損和右眼小眼症病例中鑑定出YAP1的de novo突變（c.178dupG）3)。該突變在外顯子組分析中難以檢測，顯示了WGS的實用性。父母未發現相同突變，證實為de novo發生。
TENM3的新型剪接位點突變
Section titled “TENM3的新型剪接位點突變”Gholami Yarahmadi等人（2022）在一名伊朗男性中報告了TENM3的純合剪接位點突變（c.5069-1G>C）5)。TENM3的已知突變有7個/6個家系，本病例增加了新突變。多數報告來自近親婚配家系，支持體染色體隱性遺傳。
SIX6突變導致小眼症合併缺損的首例報告
Section titled “SIX6突變導致小眼症合併缺損的首例報告”Javidi等人（2022）透過78基因MAC面板在一個近親婚配家系的3週齡男嬰中鑑定出SIX6的純合突變（c.1A>G）7)。角膜直徑為8.0×8.5/8.5×8.5 mm，MRI眼軸長度為19/17.5 mm。這是首例SIX6突變導致小眼症合併缺損的病例。
奈米眼鞏膜的光學顯微鏡組織學評估
Section titled “奈米眼鞏膜的光學顯微鏡組織學評估”Rajendrababu等人（2022年）對4例奈米眼患者（平均眼軸長17.60±1.40mm）進行白內障手術合併預防性鞏膜開窗術，並以光學顯微鏡評估切除的鞏膜組織6)。免疫組織化學證實纖連蛋白過度表現，顯示無需使用昂貴的電子顯微鏡即可診斷。IOL度數為36至54D。
PMPRS（後部小眼球症-色素性視網膜病變症候群）的表型多樣性
Section titled “PMPRS（後部小眼球症-色素性視網膜病變症候群）的表型多樣性”Adeel等人（2023年）報告一例MFRP基因相關的PMPRS病例（47歲女性，眼軸長18.37/18.00mm，+10D）1)。觀察到WTW 12.0/12.4mm、視網膜電圖消失、中心凹劈裂及鞏膜脈絡膜增厚，顯示MFRP突變的表型多樣性。
8. 參考文獻
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