Crouzon症候群
顱縫早期癒合症候群
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 什麼是顱縫早期癒合症候群？
Section titled “1. 什麼是顱縫早期癒合症候群？”顱縫早期癒合（craniosynostosis）是指在胎兒期或出生後發育過程中，一個或多個顱縫過早癒合的疾病。盛行率估計為每1,400～2,100名新生兒中1例4)。孤立性、散發性非症候性顱縫早期癒合約占85%，其餘約15%作為症候群的一部分伴有其他異常1)。
已知的顱縫早期癒合症候群約有200種，根據受累縫線部位和基因突變進行分類。代表性症候群如下：
- 克魯松症候群：最常見，約每25,000名新生兒中1例2)。特徵為冠狀縫過早癒合繼發的眼球突出和中臉部發育不全。
- 亞伯症候群：顱縫早期癒合伴有手腳併指（趾）症。常比克魯松症候群表現出更嚴重的發展障礙8)。
- 費佛症候群：最罕見，每100,000名新生兒中1例。特徵為寬大的拇指和拇趾，根據嚴重程度分為3型5)。
- 穆恩克症候群：由FGFR3基因特定突變（c.749C>G, p.P250A）引起。表現為單側或雙側冠狀縫癒合、大頭畸形和聽力損失3)。
若不進行治療，不僅會導致頭顱形狀異常，還可能引起神經、視覺和呼吸系統的併發症。
Q
顱縫早期癒合症候群有哪些類型？
A
已知的症候群約有200種。代表性包括克魯松症候群、阿佩爾症候群、菲佛症候群和明克症候群。根據受影響的縫合部位和致病基因進行分類。
2. 主要症狀與臨床發現
Section titled “2. 主要症狀與臨床發現”顱縫早期癒合症候群的症狀因受影響的縫合部位和診斷時期而異。在嬰兒期，照顧者常注意到頭顱形狀異常。
- 頭顱形狀異常：後枕部扁平、左右不對稱、頭部異常高或寬等。
- 眼部症狀：眼球突出、斜視導致的眼位異常、視力下降。
- 呼吸障礙：鼻腔狹窄或後鼻孔閉鎖導致的鼻塞、打鼾、睡眠呼吸暫停2)。
- 發展遲緩：重症病例可能伴有智力障礙和運動發展延遲。
臨床發現（醫師檢查確認的發現）
Section titled “臨床發現（醫師檢查確認的發現）”頭顱變形的類型
Section titled “頭顱變形的類型”根據受影響的縫合呈現特徵性的頭顱變形。
- 短頭畸形（brachycephaly）：雙側冠狀縫合癒合。頭部前後方向短。與阿佩爾症候群、克魯松症候群相關。
- 舟狀頭畸形（scaphocephaly）：矢狀縫合癒合。頭部前後長、左右窄。
- 三角頭畸形：額縫早閉。前額呈三角形。
- 前斜頭畸形：單側冠狀縫早閉。前額左右不對稱。
- 三葉草頭顱：多條骨縫早閉。Pfeiffer症候群第2型的特徵5)。
眼科併發症是此疾病群管理中最重要的要素之一。
- 眼球突出：因眼眶淺所致。幾乎見於所有Crouzon症候群患者。伴隨兩眼距離過遠，與臉部中部發育不全相關。
- 斜視：典型為V型外斜視，向上看時外斜增加。眶尖異常骨發育導致眼外肌移位，涉及內直肌外旋增加及斜肌矢狀化。
- 暴露性角膜病變：因眼眶淺或兔眼導致眼球暴露，引起角膜上皮損傷。進展為潰瘍可能導致角膜混濁及形覺剝奪性弱視造成的永久視力喪失。使用眼藥水及眼藥膏保護角膜，嚴重病例可考慮眼瞼縫合。
- 視神經病變：繼發於顱內壓升高的視乳頭水腫可能進展為視神經萎縮。需監測有無視乳頭水腫及視神經萎縮。
- 弱視：症候性顱縫早閉症中視力障礙的主要原因。發生率報告為6.3%至86%。
- 屈光異常：遠視及散光常見。Crouzon症候群中，淺眼眶導致的眼軸長縮短是遠視的易感因素。
三大症候群的比較
Section titled “三大症候群的比較”阿佩爾氏症
併指（趾）症：手指和腳趾的骨性融合。外觀呈蹼狀8)。
尖頭畸形：異常高而寬的頭顱。
發展障礙：比克魯松氏症更容易出現嚴重的智力障礙。
原因：FGFR2基因突變。
費佛氏症
寬拇指和拇趾：特徵性的手足表現。
3型分類：第1型預後良好，第2型伴有三葉草形頭顱5)，第3型伴有內臟畸形。
重度眼球突出：在第2型和第3型中顯著。
預後：第2型和第3型常導致子宮內死亡或嬰兒早期死亡5)。
3. 原因和風險因素
Section titled “3. 原因和風險因素”顱縫早閉症候群主要由基因突變引起。大多數為體染色體顯性遺傳，只需一個突變基因拷貝即可發病。少數為體染色體隱性遺傳。30%–60%為無家族史的散發病例（新生突變）2)。
主要致病基因及相關症候群如下所示。
| 基因 | 相關症候群 | 備註 |
|---|---|---|
| FGFR2 | Crouzon、Apert、Pfeiffer | 最常見的致病基因 |
| FGFR3 | Muenke、伴黑色棘皮症的Crouzon | c.749C>G突變具有特徵性3) |
| FGFR1 | Pfeiffer 1型 | |
| TWIST1 | Saethre-Chotzen | |
| EFNB1 | 顱額鼻發育不良 |
FGFR（纖維母細胞生長因子受體）通常具有抑制組織過度生長的功能。顱縫早閉症候群中的FGFR突變是功能亢進型（hypermorphic），即基因產物的功能過度增強。儘管突變種類繁多，但表現型表現相對相似，這是等位基因異質性（allelic heterogeneity）的一個例子。
在非症候型顱縫早閉中，SMAD6作為BMP訊息傳遞路徑的抑制因子是最常發生突變的基因，見於6-7%的中線（矢狀縫或額縫）融合病例1)。SMAD6突變表現出不完全外顯率（約24%），並且該疾病被認為是透過與BMP2基因附近的風險等位基因的雙基因遺傳而發病的1)。
近年來，BCL11B作為顱縫早閉的新致病基因受到關注。一項對51例病例的系統性回顧將神經發育障礙（98%）、特徵性面容（98%）和免疫調節障礙（93%）確定為三個核心特徵，其中12例出現顱縫早閉4)。
Q
父母雙方都沒有患病，孩子也會發病嗎？
A
散發病例（新生突變）佔30-60%，因此即使父母雙方都沒有患病，孩子也可能發病2)。但如果遺傳方式為體染色體顯性遺傳，患病父母有50%的機率將突變遺傳給孩子。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”有時可透過超音波檢查早期發現。腦室擴大、雙頂徑增大、三葉草形顱骨等發現可作為線索。據報導，在Pfeiffer症候群第2型中，孕期早期頸部透明帶（NT）增加可能是最早的超音波表現5)。分子遺傳學檢查方面，可以進行胚胎著床前遺傳診斷（PGD），但需要事先確定突變。
出生後影像診斷
Section titled “出生後影像診斷”- CT（三維電腦斷層掃描）：確認縫線癒合最有用的影像檢查。三維重建可以清晰識別癒合的縫線部位。
- MRI：用於評估腦實質和檢查是否有水腦症。
分子遺傳學檢測
Section titled “分子遺傳學檢測”- 標準基因套組：檢測FGFR1、FGFR2、FGFR3、TWIST1等7個主要基因，可發現約84%的單基因異常4)。
- 序列分析：用於嬰兒的確診。初次診斷時應先行缺失/重複分析（定量PCR、MLPA法、微陣列）。
- 外顯子和基因組測序：當標準套組未檢出時進行。BCL11B等罕見基因的突變可能首次通過基因組測序發現4)。
Muenke症候群在臨床上與其他顱縫早閉症候群相似，因此透過FGFR3基因檢測進行鑑別很重要3)。變形性斜頭畸形（deformational plagiocephaly）不伴有縫癒合，見於5-45%的健康嬰兒，是一種非手術可治療的畸形，需與真正的顱縫早閉鑑別。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”顱縫早閉症候群的治療是多方面的，根據年齡、受累縫、嚴重程度和併發症進行個別化。需要由臉部整形外科醫生、神經外科醫生、兒科醫生、耳鼻喉科醫生、矯正牙科醫生和眼科醫生（小兒眼科醫生和眼整形外科醫生）組成的多學科團隊進行管理。
治療的主要目的是為發育中的大腦確保顱內容積，並最小化顱內壓。盡早開始治療是可取的。
內視鏡手術
適應症：3個月以下的嬰兒。
術式：透過頭皮小切口在內視鏡引導下釋放融合的縫（內視鏡下顱骨切除術）7)。
優點：小切口、出血量減少、輸血需求降低、住院時間縮短7)。
術後：配合訂製頭盔治療7)。
開顱手術
適應症：6個月及以上的嬰兒。
術式：顱骨重塑術（calvarial vault remodeling）。額眶前移術（FOAR）中，重塑額部和眶上骨骼。
特點：移動受影響部位以重塑顱骨。必要時可合併頭盔療法。
對於中臉部發育不全，在骨骼成熟後（13-21歲）進行中臉部前移術。
- Le Fort III截骨術：將整個中臉部向前移動的標準術式。牽引成骨術也是一種選擇。
- 改良Le Fort III + Le Fort I截骨術：在一例成人Crouzon症候群病例中，該術式與頦成形術和鼻背增高術同時進行，臉部美觀和咬合得到顯著改善6)。
中臉部發育不全導致的上氣道阻塞可引起阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）。Crouzon症候群患兒的鼻腔阻力顯著高於正常值2)。
- 腺樣體切除術和扁桃體切除術：可有效減輕OSA症狀2)。然而，約20%的病例因骨骼畸形未解除而需要氣管切開2)。
- 術後管理：顱顏畸形患兒術後拔管困難和低氧血症風險高。建議延長呼吸器輔助通氣並進行密集的圍術期氣道管理2)。
需要小兒眼科醫師持續監測。
- 暴露性角膜病變：使用局部潤滑劑（眼藥水或藥膏）保護角膜。嚴重病例行外側眼瞼縫合術。對於嚴重眼瞼閉合不全，夜間使用膠帶閉合眼瞼，對於持續性角膜上皮缺損，考慮暫時性眼瞼縫合。
- 斜視：V型外斜視的手術。早期手術有助於獲得雙眼視功能。
- 屈光異常：用矯正鏡片處理。由於眼眶較淺，鏡片容易接觸眼球或睫毛，使用矽膠鼻墊加高的眼鏡很有用。
- 弱視：遮蓋療法為基礎。但中臉部發育不全的兒童出汗較多，需注意黏性眼貼容易脫落。
- 視神經病變：定期監測視乳頭水腫和視神經萎縮。如確認顱內壓升高，應立即與神經外科協作。
Q
手術在幾歲進行較合適？
A
內視鏡手術適用於3個月以下嬰兒，開顱手術（顱骨成形術）適用於6個月以上。中臉部前移術通常在恆牙列完成後的13至21歲進行。時機依個體嚴重度和併發症決定。
6. 病理生理學與詳細發病機轉
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機轉”FGFR訊息傳導路徑異常
Section titled “FGFR訊息傳導路徑異常”FGFR（纖維母細胞生長因子受體）屬於參與細胞增生、分化和遷移的酪胺酸激酶受體家族。顱縫早閉症候群中的突變過度活化FGFR功能，增強下游訊息，促進成骨細胞分化，導致顱縫過早癒合2)。FGF/FGFR訊息不僅在顱縫中扮演重要角色，也在氣管分支、肺系統、肢體發育和血管新生中發揮關鍵作用5)。
BMP訊息傳導路徑與非症候性顱縫早閉
Section titled “BMP訊息傳導路徑與非症候性顱縫早閉”在非症候性中線顱縫早閉中，BMP訊息傳導路徑異常是主要致病機轉。Wnt、BMP和FGF/ERK三條訊息傳導路徑匯聚於成骨細胞分化的核內調控因子，對顱神經嵴細胞分化為軟骨和骨至關重要1)。
SMAD6是BMP信號的主調控因子（抑制性SMAD家族）。SMAD6的功能喪失突變表現出不完全外顯率（約24%），BMP2基因下游的風險等位基因（rs1884302）通過增強BMP2在顱骨中的表現來修飾外顯率1)。也就是說，BMP2表現的增強和SMAD6對BMP信號抑制的喪失共同導致顱縫早閉1)。
Timberlake（2023）提出了一個雙基因座模型，即SMAD6突變見於6-7%的中線非症候群性顱縫早閉病例，BMP2風險等位基因修飾SMAD6突變的外顯率。攜帶SMAD6突變的患兒出現語言發展遲緩1)。
顱內壓升高的機制
Section titled “顱內壓升高的機制”Crouzon、Apert和Pfeiffer症候群患者顱內壓（ICP）升高的風險很高。以前認為顱腦比例失調是主要原因，但顱內體積與顱內壓之間的相關性較差。目前認為以下三個因素是主要原因。
- 水腦症：腦脊髓液循環障礙。
- 靜脈性高血壓：頸靜脈孔狹窄導致靜脈回流障礙。
- 呼吸系統疾病：上呼吸道阻塞導致的慢性低氧血症和高碳酸血症。
ICP升高導致神經元死亡、視神經萎縮和視力喪失。此外，眼眶和視神經管異常導致的視神經慢性壓迫也可能引起視神經萎縮。
V型斜視的發病機制
Section titled “V型斜視的發病機制”與顱縫早閉症候群相關的V型斜視源於眶尖的異常骨發育。上直肌向外側移位，外直肌向下方移位，導致內轉肌的外旋增加。眶上緣和滑車的後退導致內轉時上轉過度（假性下斜肌亢進）和上斜肌功能不足。眼外肌的缺損和異常附著也是促成因素。
7. 最新研究與未來展望
Section titled “7. 最新研究與未來展望”BCL11B：顱縫早閉的新基因
Section titled “BCL11B：顱縫早閉的新基因”Vedovato-dos-Santos等人（2025）系統性回顧了51例帶有BCL11B基因致病性變異的患者，報告其中12例有顱縫早閉。冠狀縫合癒合相對常見（67%），矢狀縫、人字縫和鱗狀縫的癒合也有報導。BCL11B相關疾病的核心特徵為神經發育障礙（98%）、特徵性面容（98%）和免疫調節障礙（93%）。由於標準7基因檢測無法檢出，基因組測序對診斷至關重要4)。
非症候性顱縫早閉遺傳學理解的進展
Section titled “非症候性顱縫早閉遺傳學理解的進展”Timberlake（2023）利用SMAD6突變和BMP2風險等位基因的雙基因座模型解釋了非症候性中線顱縫早閉的散發性發病模式。帶有SMAD6突變的患童可能存在神經發育不良影響，建議對中線非症候性病例進行基因檢測並轉介至早期干預計畫1)。
內視鏡手術的新應用
Section titled “內視鏡手術的新應用”Ravi等人（2023）對孤立性額蝶縫顱縫早閉（文獻僅報導49例）實施了首例內視鏡手術。透過2.5公分顳部切口切除癒合的額蝶縫，並結合術後頭盔治療。9個月追蹤時，顱骨不對稱指數從3.74改善至0.55，獲得了良好預後7)。
產前診斷的進展
Section titled “產前診斷的進展”Hu等人（2021）報告了一例Pfeiffer症候群第2型病例，孕期早期（12週）NT增厚（3.1毫米）是最早的超音波異常。確認存在FGFR2 Trp290Cys突變，NT增厚可能與FGFR突變導致的異常血管新生有關5)。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Timberlake AT. SMAD6 variants in nonsyndromic craniosynostosis. Eur J Hum Genet. 2023;31(6):611-612.
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- Vedovato-dos-Santos JH, Tooze RS, Sithambaram S, et al. BCL11B-related disease: a single phenotypic entity? Eur J Hum Genet. 2025;33(4):451-460.
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- Ravi S, AlSaadawi G, Al Olama M, Stenger C, Mendonca DA. Endoscopic-assisted surgery in the treatment of isolated frontosphenoidal craniosynostosis. Plast Reconstr Surg Glob Open. 2023;11(1):e4788.
- Khan QA, Farkouh C, Uzair M, Ghosh B. Clinical manifestations of Apert syndrome. Clin Case Rep. 2023;11(2):e6941.