La craniosynostose est une maladie dans laquelle une ou plusieurs sutures crâniennes fusionnent prématurément au cours du développement fœtal ou postnatal. La prévalence est estimée à 1 naissance sur 1 400 à 2 100 4). Environ 85 % des cas sont isolés et sporadiques (non syndromiques), tandis que les 15 % restants font partie d’un syndrome avec d’autres anomalies 1).
Environ 200 syndromes de craniosynostose sont connus, classés selon les sutures touchées et les mutations génétiques. Les syndromes représentatifs sont les suivants :
Sans traitement, cela peut entraîner non seulement des anomalies de la forme du crâne, mais aussi des complications neurologiques, visuelles et respiratoires.
Il existe environ 200 syndromes connus. Les principaux sont le syndrome de Crouzon, le syndrome d’Apert, le syndrome de Pfeiffer et le syndrome de Muenke. Ils sont classés selon la suture touchée et le gène responsable.
Les symptômes des craniosynostoses syndromiques varient selon la suture touchée et le moment du diagnostic. Pendant la petite enfance, les parents remarquent souvent une anomalie de la forme du crâne.
La suture touchée entraîne une déformation crânienne caractéristique.
Les complications ophtalmologiques sont l’un des éléments les plus importants dans la prise en charge de ce groupe de maladies.
Syndrome de Crouzon
Exorbitisme : présent dans presque tous les cas, manifestation ophtalmologique la plus courante.
Strabisme : exotropie typique avec perte de la vision binoculaire.
Hypoplasie médio-faciale : associée à un palais en V et une malocclusion dentaire 2).
Anomalies des membres : absentes (point de différenciation avec le syndrome d’Apert).
Syndrome d'Apert
Syndactylie : fusion osseuse des doigts et des orteils. Aspect palmé 8).
Acrocéphalie : crâne anormalement haut et large.
Retard de développement : tendance à présenter un handicap intellectuel plus sévère que dans le syndrome de Crouzon.
Cause : mutation du gène FGFR2.
Syndrome de Pfeiffer
Pouce et gros orteil larges : signes caractéristiques des mains et des pieds.
Classification en 3 types : type 1 de bon pronostic, type 2 avec crâne en trèfle 5), type 3 avec malformations viscérales.
Exophtalmie sévère : marquée dans les types 2 et 3.
Pronostic : les types 2 et 3 entraînent souvent une mort in utero ou au début de la petite enfance 5).
Les syndromes de craniosynostose sont principalement causés par des mutations génétiques. La plupart sont autosomiques dominants, une seule copie du gène muté suffisant à déclencher la maladie. Un petit nombre sont autosomiques récessifs. 30 à 60 % des cas sont sporadiques (mutations de novo) sans antécédents familiaux 2).
Les principaux gènes responsables et syndromes associés sont présentés ci-dessous.
| Gène | Syndrome associé | Remarques |
|---|---|---|
| FGFR2 | Crouzon, Apert, Pfeiffer | Gène le plus fréquent |
| FGFR3 | Muenke, Crouzon avec acanthosis nigricans | Mutation c.749C>G caractéristique3) |
| FGFR1 | Pfeiffer type 1 | |
| TWIST1 | Saethre-Chotzen | |
| EFNB1 | Dysplasie craniofrontonasale |
Le FGFR (récepteur du facteur de croissance des fibroblastes) a normalement pour fonction d’inhiber la croissance tissulaire excessive. Dans les syndromes de craniosynostose, les mutations du FGFR sont de type hypermorphique, ce qui signifie que la fonction du produit du gène est excessivement renforcée. Bien qu’il existe de nombreuses variantes de mutations, l’expression phénotypique est relativement similaire, ce qui est un exemple d’hétérogénéité allélique.
Dans la craniosynostose non syndromique, SMAD6 est le gène le plus fréquemment muté en tant qu’inhibiteur de la voie de signalisation BMP, et on le retrouve dans 6 à 7 % des cas de synostose de la ligne médiane (suture sagittale et suture frontale) 1). Les mutations de SMAD6 présentent une pénétrance incomplète (environ 24 %), et la maladie se développerait par diagénie avec un allèle de risque situé à proximité du gène BMP2 1).
Récemment, BCL11B a attiré l’attention en tant que nouveau gène responsable de la craniosynostose. Dans une revue systématique de 51 cas, les trois caractéristiques fondamentales étaient les troubles neurodéveloppementaux (98 %), les traits faciaux caractéristiques (98 %) et les troubles de la régulation immunitaire (93 %), et une craniosynostose a été observée chez 12 cas 4).
Les cas sporadiques (mutations de novo) représentent 30 à 60 % des cas, donc un enfant peut développer la maladie même si ses parents ne sont pas atteints 2). Cependant, si le mode de transmission est autosomique dominant, un parent atteint peut transmettre la maladie avec une probabilité de 50 %.
Il peut être détecté précocement par échographie. Les signes évocateurs comprennent une ventriculomégalie, une augmentation du diamètre bipariétal et un crâne en trèfle. Dans le syndrome de Pfeiffer de type 2, une augmentation de la clarté nucale (CN) au premier trimestre peut être le signe échographique le plus précoce 5). Le diagnostic génétique préimplantatoire (DPI) est possible, mais la mutation doit être identifiée au préalable.
Le syndrome de Muenke étant cliniquement similaire à d’autres syndromes de craniosynostose, le test génétique du gène FGFR3 est essentiel pour le diagnostic différentiel3). La plagiocéphalie positionnelle (déformation sans synostose) est une déformation non chirurgicale observée chez 5 à 45 % des nourrissons en bonne santé, et doit être distinguée d’une véritable craniosynostose.
Le traitement des syndromes de craniosynostose est multidimensionnel et individualisé en fonction de l’âge, des sutures concernées, de la sévérité et des complications. Une prise en charge multidisciplinaire impliquant un chirurgien maxillo-facial, un neurochirurgien, un pédiatre, un oto-rhino-laryngologiste, un orthodontiste et un ophtalmologiste (pédiatrique ou oculoplastique) est nécessaire.
L’objectif principal du traitement est d’assurer un volume crânien suffisant pour le cerveau en développement et de minimiser la pression intracrânienne. Un traitement précoce est souhaitable.
Chirurgie endoscopique
Indication : Nourrissons de moins de 3 mois.
Technique : Libération de la suture fusionnée sous guidage endoscopique par une petite incision du cuir chevelu (craniectomie endoscopique)7).
Avantages : Petite incision, réduction des saignements, moindre besoin de transfusion, hospitalisation plus courte7).
Postopératoire : Port d’un casque personnalisé en complément7).
Craniotomie
Indication : Nourrissons âgés de 6 mois ou plus.
Technique : Remodelage de la voûte crânienne (calvarial vault remodeling). L’avancement fronto-orbitaire (FOAR) remodèle le squelette frontal et orbitaire supérieur.
Caractéristiques : Déplacement des zones touchées et remodelage du crâne. Une thérapie par casque peut être associée si nécessaire.
Pour l’hypoplasie du massif facial moyen, une avancée du massif facial moyen est réalisée après la maturation squelettique (13 à 21 ans).
L’obstruction des voies aériennes supérieures due à l’hypoplasie du massif facial moyen provoque un syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS). La résistance nasale chez les enfants atteints du syndrome de Crouzon est significativement plus élevée que la normale2).
Une surveillance continue par un ophtalmologiste pédiatrique est essentielle.
La chirurgie endoscopique est indiquée avant l’âge de 3 mois, et la craniotomie (craniectomie) à partir de 6 mois. L’avancement médio-facial est souvent réalisé entre 13 et 21 ans, après l’achèvement de la dentition permanente. Le moment est déterminé en fonction de la sévérité et des complications de chaque cas.
Une protection cornéenne pour la kératopathie d’exposition, l’évaluation et la chirurgie du strabisme, la correction des erreurs de réfraction, le traitement de l’amblyopie, et la surveillance de l’œdème papillaire et de l’atrophie optique sont nécessaires. Les enfants atteints de craniosynostose syndromique nécessitent un suivi ophtalmologique à long terme.
Les FGFR (récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes) appartiennent à la famille des récepteurs tyrosine kinase impliqués dans la prolifération, la différenciation et la migration cellulaires. Les mutations dans les craniosynostoses syndromiques activent de manière excessive la fonction des FGFR, renforçant les signaux en aval et favorisant la différenciation des ostéoblastes. En conséquence, les sutures crâniennes se ferment prématurément 2). La signalisation FGF/FGFR joue un rôle important non seulement dans les sutures crâniennes, mais aussi dans la ramification trachéale, le système pulmonaire, le développement des membres et l’angiogenèse 5).
Dans les craniosynostoses non syndromiques de la ligne médiane, les anomalies de la voie de signalisation BMP sont le principal mécanisme causal. Les trois voies de signalisation Wnt, BMP et FGF/ERK convergent vers des régulateurs nucléaires de la différenciation des ostéoblastes, essentiels à la différenciation des cellules de la crête neurale crânienne en cartilage et en os 1).
SMAD6 est un régulateur maître de la signalisation BMP (famille SMAD inhibitrice). Les mutations avec perte de fonction de SMAD6 présentent une pénétrance incomplète (environ 24 %), et l’allèle de risque en aval du gène BMP2 (rs1884302) augmente l’expression de BMP2 dans le crâne, modifiant ainsi la pénétrance 1). Autrement dit, l’augmentation de l’expression de BMP2 combinée à la perte de l’inhibition de la signalisation BMP par SMAD6 entraîne une fusion prématurée des sutures crâniennes 1).
Timberlake (2023) a proposé un modèle à deux loci où les mutations de SMAD6 sont retrouvées dans 6 à 7 % des cas de craniosynostose non syndromique de la ligne médiane, et où l’allèle de risque de BMP2 modifie la pénétrance des mutations de SMAD6. Les enfants porteurs de mutations de SMAD6 présentaient un retard du développement du langage 1).
Les patients atteints des syndromes de Crouzon, Apert et Pfeiffer présentent un risque élevé d’hypertension intracrânienne (HTIC). Auparavant, on pensait que la disproportion cranio-encéphalique en était la cause principale, mais la corrélation entre le volume intracrânien et la pression intracrânienne est faible. Actuellement, trois facteurs principaux sont considérés comme responsables.
L’HTIC peut entraîner la mort neuronale, l’atrophie du nerf optique et la perte de vision. De plus, une compression chronique du nerf optique due à des anomalies de l’orbite ou du canal optique peut également contribuer à l’atrophie du nerf optique.
Le strabisme en V associé aux syndromes de craniosynostose résulte d’un développement osseux anormal du sommet de l’orbite. Le muscle droit supérieur est déplacé latéralement et le muscle droit latéral est déplacé vers le bas, augmentant la rotation externe des adducteurs. Le recul du bord orbitaire supérieur et de la trochlée provoque une supraduction excessive en adduction (pseudo-hyperaction du muscle oblique inférieur) et une hypoactivité du muscle oblique supérieur. Les déficits ou insertions anormales des muscles extra-oculaires sont également des facteurs contributifs.
Vedovato-dos-Santos et al. (2025) ont systématiquement examiné 51 cas présentant des variants pathogènes du gène BCL11B et ont rapporté une craniosynostose chez 12 d’entre eux. La fusion de la suture coronale était relativement fréquente (67 %), et des fusions des sutures sagittale, lambdoïde et squameuse ont également été rapportées. Les caractéristiques fondamentales des maladies liées à BCL11B sont les troubles neurodéveloppementaux (98 %), les traits faciaux caractéristiques (98 %) et la dérégulation immunitaire (93 %). N’étant pas détectées par un panel standard de 7 gènes, le séquençage du génome est crucial pour le diagnostic 4).
Timberlake (2023) a expliqué le mode d’apparition sporadique de la craniosynostose médiane non syndromique par un modèle à deux loci impliquant une mutation SMAD6 et un allèle de risque BMP2. Les enfants porteurs d’une mutation SMAD6 pourraient présenter des effets néfastes sur le développement neurologique, ce qui justifie un dépistage génétique et une orientation vers des programmes d’intervention précoce dans les cas médians non syndromiques 1).
Ravi et al. (2023) ont réalisé la première chirurgie endoscopique pour une craniosynostose fronto-sphénoïdale isolée (seulement 49 cas rapportés dans la littérature). La suture fronto-sphénoïdale fusionnée a été réséquée par une incision temporale de 2,5 cm, associée à une thérapie par casque postopératoire. Après 9 mois de suivi, l’indice d’asymétrie crânienne est passé de 3,74 à 0,55, avec un bon résultat 7).
Hu et al. (2021) ont rapporté que, dans un cas de syndrome de Pfeiffer de type 2, une augmentation de la clarté nucale (3,1 mm) au premier trimestre (12 semaines) était la première anomalie échographique. La mutation Trp290Cys de FGFR2 a été confirmée, et l’augmentation de la clarté nucale pourrait être liée à une angiogenèse anormale due à la mutation FGFR 5).
