جوش خوردن زودرس بخیه های جمجمه (craniosynostosis) وضعیتی است که در آن یک یا چند بخیه جمجمه ای در دوران جنینی یا پس از تولد زودرس جوش می خورند. شیوع آن حدود یک مورد در 1400 تا 2100 تولد تخمین زده می شود 4). حدود 85% موارد به صورت منفرد و پراکنده (غیر سندرمی) هستند و 15% باقی مانده بخشی از یک سندرم با ناهنجاری های دیگر هستند 1).
حدود 200 سندرم جوش خوردن زودرس بخیه های جمجمه شناخته شده است که بر اساس محل بخیه درگیر و جهش ژنتیکی طبقه بندی می شوند. سندرم های شایع عبارتند از:
در صورت عدم درمان، نه تنها ناهنجاری شکل جمجمه، بلکه عوارض عصبی، بینایی و تنفسی نیز ممکن است رخ دهد.
حدود ۲۰۰ سندرم شناخته شده وجود دارد. از جمله مهمترین آنها میتوان به سندرم کروزون، سندرم آپر، سندرم فایفر و سندرم مونکه اشاره کرد. این سندرمها بر اساس محل بخیه درگیر و ژن عامل طبقهبندی میشوند.
علائم سندرم زودرس جوش خوردن بخیههای جمجمه بسته به محل بخیه درگیر و زمان تشخیص متفاوت است. در دوران نوزادی و شیرخوارگی، والدین اغلب متوجه ناهنجاری شکل جمجمه میشوند.
بسته به بخیه درگیر، تغییر شکل مشخصی در جمجمه ایجاد میشود.
عوارض چشمی یکی از مهمترین عناصر در مدیریت این گروه از بیماریها است.
سندرم کروزون
برونچشمی: تقریباً در همه موارد دیده میشود و شایعترین تظاهر چشمی است.
استرابیسم: اگزوتروپی همراه با از دست دادن دید دوچشمی معمول است.
هیپوپلازی میانی صورت: همراه با کام V شکل و مال اکلوژن 2).
ناهنجاریهای دست و پا: وجود ندارد (نقطه تمایز از سندرم آپر).
سندرم آپر
سنداکتیلی (چسبندگی انگشتان): جوش خوردن استخوانی دست و پا. ظاهری شبیه تار و پود دارد 8).
اکسیسفالی (سر نوکتیز): جمجمهای غیرعادی بلند و پهن.
اختلال رشد: احتمال ناتوانی ذهنی شدیدتر از سندرم کروزون.
علت: جهش در ژن FGFR2.
سندرم فایفر
شست پهن دست و پا: یافته مشخص در دست و پا.
طبقهبندی ۳ نوع: نوع ۱ پیشآگهی خوب، نوع ۲ جمجمه شبدری 5)، نوع ۳ همراه با ناهنجاریهای احشایی.
برجستگی شدید چشم: در نوع ۲ و ۳ بارز است.
پیشآگهی: نوع ۲ و ۳ اغلب منجر به مرگ داخل رحمی یا اوایل نوزادی میشوند 5).
سندرمهای کرانیوسینوستوز عمدتاً ناشی از جهشهای ژنتیکی هستند. بیشتر آنها به صورت اتوزومال غالب منتقل میشوند، یعنی یک کپی از ژن جهشیافته برای بروز بیماری کافی است. تعداد کمی نیز اتوزومال مغلوب هستند. ۳۰ تا ۶۰٪ موارد پراکنده (جهش de novo) بدون سابقه خانوادگی هستند 2).
ژنهای اصلی عامل و سندرمهای مرتبط در زیر آورده شده است.
| ژن | سندرم مرتبط | توضیحات |
|---|---|---|
| FGFR2 | Crouzon، Apert، Pfeiffer | شایعترین ژن عامل |
| FGFR3 | Muenke، Crouzon همراه با آکانتوزیس نیگریکانس | جهش c.749C>G مشخصه است 3) |
| FGFR1 | Pfeiffer نوع 1 | |
| TWIST1 | Saethre-Chotzen | |
| EFNB1 | دیسپلازی کرانیوفرونتونازال |
FGFR (گیرنده فاکتور رشد فیبروبلاست) معمولاً عملکرد مهار رشد بیش از حد بافت را دارد. در سندرمهای جوش خوردن زودرس بخیههای جمجمه، جهشهای FGFR از نوع افزایش عملکرد (hypermorphic) هستند و عملکرد محصول ژن به طور بیش از حد تقویت میشود. با وجود تنوع زیاد جهشها، تشابه نسبی تظاهرات فنوتیپی نمونهای از ناهمگنی آللی (allelic heterogeneity) است.
در جوش خوردن زودرس بخیههای جمجمه غیرسندرمی، SMAD6 شایعترین ژن جهشیافته به عنوان مهارکننده مسیر سیگنالینگ BMP است و در ۶ تا ۷٪ موارد جوش خوردن بخیههای خط وسط (بخیه ساژیتال و فرونتال) یافت میشود1). جهش SMAD6 نفوذ ناقص (حدود ۲۴٪) نشان میدهد و تصور میشود بیماری از طریق دوژنی با آلل خطر در نزدیکی ژن BMP2 ایجاد میشود1).
اخیراً BCL11B به عنوان یک ژن جدید عامل جوش خوردن زودرس بخیههای جمجمه مورد توجه قرار گرفته است. در یک مرور سیستماتیک روی ۵۱ مورد، سه ویژگی اصلی شامل اختلال رشد عصبی (۹۸٪)، چهره مشخص (۹۸٪) و اختلال تنظیم ایمنی (۹۳٪) گزارش شد و در ۱۲ مورد جوش خوردن زودرس بخیههای جمجمه مشاهده گردید4).
موارد پراکنده (جهش de novo) ۳۰ تا ۶۰٪ موارد را تشکیل میدهند، بنابراین حتی اگر والدین مبتلا نباشند، کودک ممکن است به این بیماری مبتلا شود2). با این حال، اگر الگوی وراثت اتوزومال غالب باشد، والد مبتلا با احتمال ۵۰٪ بیماری را به فرزند منتقل میکند.
گاهی اوقات با سونوگرافی در مراحل اولیه تشخیص داده میشود. یافتههایی مانند بزرگشدگی بطنهای مغزی (ventriculomegaly)، افزایش قطر دوآهیانه (biparietal diameter) و جمجمه شبدری (cloverleaf skull) سرنخهایی هستند. در سندرم فایفر نوع ۲، افزایش شفافیت پشت گردن (NT) در سهماهه اول به عنوان اولین یافته سونوگرافی گزارش شده است5). آزمایش ژنتیکی مولکولی مانند تشخیص قبل از لانهگزینی (PGD) امکانپذیر است، اما باید جهش قبلاً شناسایی شده باشد.
سندرم مونکه از نظر بالینی شبیه سایر سندرمهای کرانیوسینوستوز است، بنابراین تشخیص افتراقی با آزمایش ژن FGFR3 مهم است3). پلاژیوسفالی تغییرشکلی (deformational plagiocephaly) بدون جوش خوردن بخیه، یک تغییر شکل قابل درمان غیرجراحی است که در 5 تا 45% از نوزادان سالم دیده میشود و باید از کرانیوسینوستوز واقعی افتراق داده شود.
درمان سندرمهای کرانیوسینوستوز چندوجهی است و بر اساس سن، بخیههای درگیر، شدت و عوارض فردیسازی میشود. مدیریت توسط یک تیم چندتخصصی شامل جراح پلاستیک صورت، جراح مغز و اعصاب، متخصص اطفال، متخصص گوش و حلق و بینی، ارتودنتیست و چشمپزشک (چشمپزشک اطفال و جراح پلاستیک چشم) ضروری است.
هدف اصلی درمان، ایجاد فضای کافی جمجمه برای مغز در حال رشد و به حداقل رساندن فشار داخل جمجمه است. شروع درمان در اسرع وقت مطلوب است.
جراحی آندوسکوپیک
موارد مناسب: نوزادان زیر 3 ماه.
روش جراحی: آزادسازی بخیه جوش خورده از طریق برش کوچک پوست سر با راهنمایی آندوسکوپ (کرانیکتومی آندوسکوپیک)7).
مزایا: برش کوچک، کاهش خونریزی، کاهش نیاز به تزریق خون، بستری کوتاهتر7).
پس از جراحی: استفاده از کلاه درمانی سفارشی7).
جراحی کرانیوتومی
موارد: نوزادان ۶ ماهه و بالاتر.
روش جراحی: بازسازی طاق جمجمه (calvarial vault remodeling). در پیشبرد جلویی-حدقهای (FOAR)، اسکلت پیشانی و حدقه فوقانی بازسازی میشود.
ویژگیها: جابجایی ناحیه مبتلا و بازسازی جمجمه. در صورت نیاز، درمان با کلاه ایمنی نیز همراه میشود.
برای هیپوپلازی میانی صورت، پس از بلوغ اسکلتی (۱۳ تا ۲۱ سالگی)، پیشبرد میانی صورت انجام میشود.
انسداد راه هوایی فوقانی ناشی از هیپوپلازی میانی صورت منجر به آپنه انسدادی خواب (OSA) میشود. مقاومت بینی در کودکان مبتلا به سندرم کروزون به طور قابل توجهی بالاتر از حد طبیعی است2).
پایش مداوم توسط چشمپزشک اطفال ضروری است.
جراحی آندوسکوپی قبل از ۳ ماهگی و کرانیوتومی (کرانیوپلاستی) بعد از ۶ ماهگی توصیه میشود. پیشآوری میانی صورت معمولاً پس از تکمیل دندانهای دائمی، بین ۱۳ تا ۲۱ سالگی انجام میشود. زمانبندی بر اساس شدت و عوارض هر بیمار تعیین میشود.
محافظت از قرنیه در برابر کراتوپاتی ناشی از اگزوپتالمی، ارزیابی و جراحی استرابیسم، اصلاح عیوب انکساری، درمان تنبلی چشم، و پایش ادم پاپی و آتروفی عصب بینایی ضروری است. کودکان مبتلا به سندرمهای کرانیوسینوستوز نیاز به پیگیری طولانیمدت چشم پزشکی دارند.
FGFR (گیرنده فاکتور رشد فیبروبلاست) متعلق به خانواده گیرندههای تیروزین کیناز است که در تکثیر، تمایز و مهاجرت سلولی نقش دارد. جهشها در سندرمهای کرانیوسینوستوز باعث فعالسازی بیش از حد FGFR و تقویت سیگنالهای پاییندستی میشود که تمایز استئوبلاستها را تسریع میکند. در نتیجه، بخیههای جمجمه زودتر از موعد جوش میخورند 2). سیگنال FGF/FGFR نه تنها در بخیههای جمجمه، بلکه در انشعاب نای، سیستم ریوی، رشد اندامها و رگزایی نیز نقش مهمی دارد 5).
در کرانیوسینوستوز غیرسندرمی خط وسط، اختلال در مسیر سیگنالینگ BMP مکانیسم اصلی است. سه مسیر سیگنالینگ Wnt، BMP و FGF/ERK به عوامل تنظیمکننده هستهای تمایز استئوبلاست همگرا میشوند و برای تمایز سلولهای تاج عصبی جمجمه به غضروف و استخوان ضروری هستند 1).
SMAD6 یک تنظیمکننده اصلی سیگنال BMP (خانواده SMAD مهاری) است. جهشهای از دست دادن عملکرد SMAD6 نفوذ ناقص (حدود ۲۴٪) را نشان میدهند و آلل خطر (rs1884302) در پاییندست ژن BMP2 با افزایش بیان BMP2 در جمجمه، نفوذ را تعدیل میکند 1). به عبارت دیگر، افزایش بیان BMP2 همراه با از دست دادن مهار سیگنال BMP توسط SMAD6 منجر به جوش خوردن زودرس بخیههای جمجمه میشود 1).
Timberlake (2023) یک مدل دو جایگاهی را پیشنهاد کرد که در آن جهش SMAD6 در ۶-۷٪ موارد جوش خوردن زودرس بخیه میانی خط میانی غیرسندرمی یافت میشود و آلل خطر BMP2 نفوذ جهش SMAD6 را تعدیل میکند. در کودکان مبتلا به جهش SMAD6، تأخیر در رشد زبان مشاهده شد 1).
بیماران مبتلا به سندرمهای کروزون، آپر و فایفر در معرض خطر بالای افزایش فشار داخل جمجمه (ICP) هستند. قبلاً عدم تعادل جمجمه-مغزی (cranio-cephalic disproportion) عامل اصلی در نظر گرفته میشد، اما همبستگی بین حجم داخل جمجمه و فشار داخل جمجمه ضعیف است. در حال حاضر سه عامل زیر به عنوان علل اصلی شناخته میشوند.
افزایش ICP منجر به مرگ سلولهای عصبی، آتروفی عصب بینایی و از دست دادن بینایی میشود. همچنین، فشار مزمن بر عصب بینایی ناشی از ناهنجاریهای مدار چشم یا کانال بینایی میتواند باعث آتروفی عصب بینایی شود.
استرابیسم نوع V همراه با سندرمهای جوش خوردن زودرس بخیههای جمجمه ناشی از رشد غیرطبیعی استخوان در راس مدار چشم است. عضله راست فوقانی به سمت خارج و عضله راست خارجی به سمت پایین جابجا میشود و چرخش خارجی عضلات ادکتور کره چشم افزایش مییابد. عقبرفتگی لبه فوقانی مدار و تروکلئا باعث بالا رفتن بیش از حد در هنگام ادکسیون (بیشفعالی کاذب مایل تحتانی) و کمفعالی مایل فوقانی میشود. فقدان یا اتصال غیرطبیعی عضلات خارج چشمی نیز عوامل مؤثر هستند.
ودوواتو-دوس-سانتوس و همکاران (2025) به طور سیستماتیک 51 مورد با واریانتهای بیماریزای ژن BCL11B را مرور کردند و در 12 مورد جوش خوردگی زودرس بخیههای جمجمه را گزارش دادند. جوش خوردگی بخیه تاجی نسبتاً شایعتر بود (67%) و جوش خوردگی بخیههای ساژیتال، لامبدوئید و اسکواموز نیز گزارش شده است. ویژگیهای اصلی بیماریهای مرتبط با BCL11B شامل اختلال رشد عصبی (98%)، ظاهر صورت مشخص (98%) و اختلال تنظیم ایمنی (93%) است. از آنجایی که این واریانتها در پانل استاندارد 7 ژنی شناسایی نمیشوند، توالییابی ژنوم برای تشخیص اهمیت دارد 4).
تیمبرلیک (2023) با استفاده از مدل دو ژنی شامل جهش SMAD6 و آلل خطر BMP2، الگوی بروز پراکنده جوش خوردگی زودرس بخیههای میانی جمجمه را توضیح داد. در کودکان دارای جهش SMAD6، اثرات منفی بر رشد عصبی مشاهده شده است و انجام آزمایش ژنتیکی و ارجاع به برنامههای مداخله زودهنگام برای موارد غیرسندرمی میانی توصیه میشود 1).
راوی و همکاران (2023) اولین جراحی آندوسکوپیک را برای جوش خوردگی زودرس بخیه فرونتوسفنوئید منفرد (که تنها 49 مورد در ادبیات گزارش شده است) انجام دادند. بخیه جوش خورده فرونتوسفنوئید از طریق برشی به طول 2.5 سانتی متر در ناحیه تمپورال برداشته شد و با درمان هلمت پس از جراحی ترکیب گردید. در پیگیری 9 ماهه، شاخص عدم تقارن جمجمه از 3.74 به 0.55 بهبود یافت و نتیجه مطلوبی حاصل شد 7).
هو و همکاران (2021) در یک مورد سندرم فایفر نوع 2 گزارش کردند که افزایش NT (3.1 میلیمتر) در سه ماهه اول (هفته 12) اولین یافته غیرطبیعی سونوگرافی بود. جهش Trp290Cys در FGFR2 تأیید شد و افزایش NT ممکن است با آنژیوژنز غیرطبیعی ناشی از جهش FGFR مرتبط باشد 5).
