La craniosinostosi è una malattia in cui una o più suture craniche si fondono prematuramente durante lo sviluppo fetale o postnatale. La prevalenza è stimata in 1 su 1.400-2.100 nati 4). Circa l’85% dei casi è isolato e sporadico (non sindromico), mentre il restante 15% fa parte di una sindrome con altre anomalie 1).
Sono note circa 200 sindromi da craniosinostosi, classificate in base alle suture coinvolte e alle mutazioni genetiche. Le sindromi rappresentative sono le seguenti:
Senza trattamento, può portare non solo ad anomalie della forma del cranio, ma anche a complicanze neurologiche, visive e respiratorie.
Esistono circa 200 sindromi note. Le principali sono la sindrome di Crouzon, la sindrome di Apert, la sindrome di Pfeiffer e la sindrome di Muenke. Sono classificate in base alla sutura interessata e al gene responsabile.
I sintomi delle sindromi craniosinostotiche variano a seconda della sutura interessata e del momento della diagnosi. Nell’infanzia, i genitori spesso notano un’anomalia della forma del cranio.
La sutura interessata determina una deformazione cranica caratteristica.
Le complicanze oftalmologiche sono uno degli elementi più importanti nella gestione di questo gruppo di malattie.
Sindrome di Crouzon
Esorbitismo: presente in quasi tutti i casi, la manifestazione oftalmologica più comune.
Strabismo: tipicamente exotropia con perdita della visione binoculare.
Ipoplasia mediofacciale: associata a palato a V e malocclusione dentale 2).
Anomalie degli arti: assenti (punto di differenziazione dalla sindrome di Apert).
Sindrome di Apert
Sindattilia: fusione ossea delle dita di mani e piedi. Aspetto palmato 8).
Acrocefalia: cranio insolitamente alto e largo.
Ritardo dello sviluppo: tendenza a presentare disabilità intellettiva più grave rispetto alla sindrome di Crouzon.
Causa: mutazione del gene FGFR2.
Sindrome di Pfeiffer
Pollice e alluce larghi: segni caratteristici di mani e piedi.
Classificazione in 3 tipi: tipo 1 con prognosi favorevole, tipo 2 con cranio a trifoglio 5), tipo 3 con malformazioni viscerali.
Esorbitismo grave: marcato nei tipi 2 e 3.
Prognosi: i tipi 2 e 3 spesso portano a morte in utero o nella prima infanzia 5).
Le sindromi craniosinostotiche sono causate principalmente da mutazioni genetiche. La maggior parte sono autosomiche dominanti, una singola copia del gene mutato è sufficiente per causare la malattia. Un piccolo numero sono autosomiche recessive. Il 30-60% dei casi sono sporadici (mutazioni de novo) senza storia familiare 2).
I principali geni causali e le sindromi associate sono elencati di seguito.
| Gene | Sindrome associata | Note |
|---|---|---|
| FGFR2 | Crouzon, Apert, Pfeiffer | Gene causale più frequente |
| FGFR3 | Muenke, Crouzon con acanthosis nigricans | Mutazione c.749C>G caratteristica3) |
| FGFR1 | Pfeiffer tipo 1 | |
| TWIST1 | Saethre-Chotzen | |
| EFNB1 | Displasia craniofrontonasale |
Il FGFR (recettore del fattore di crescita dei fibroblasti) ha normalmente la funzione di inibire la crescita eccessiva dei tessuti. Nelle sindromi craniosinostotiche, le mutazioni del FGFR sono di tipo ipermorfico, il che significa che la funzione del prodotto genico è eccessivamente potenziata. Nonostante l’elevata varietà di mutazioni, l’espressione fenotipica è relativamente simile, un esempio di eterogeneità allelica.
Nella craniosinostosi non sindromica, SMAD6 è il gene più frequentemente mutato come inibitore della via di segnalazione BMP e si riscontra nel 6-7% dei casi di sinostosi della linea mediana (sutura sagittale e sutura frontale) 1). Le mutazioni di SMAD6 mostrano una penetranza incompleta (circa 24%) e si ritiene che la malattia si sviluppi per digenia con un allele di rischio vicino al gene BMP2 1).
Recentemente, BCL11B ha attirato l’attenzione come nuovo gene causale della craniosinostosi. In una revisione sistematica di 51 casi, le tre caratteristiche fondamentali erano disturbi del neurosviluppo (98%), tratti facciali caratteristici (98%) e disturbi della regolazione immunitaria (93%), e in 12 casi è stata riscontrata craniosinostosi 4).
I casi sporadici (mutazioni de novo) rappresentano il 30-60% dei casi, quindi un bambino può sviluppare la malattia anche se entrambi i genitori sono sani 2). Tuttavia, se la modalità di trasmissione è autosomica dominante, un genitore affetto può trasmettere la malattia con una probabilità del 50%.
Può essere rilevata precocemente mediante ecografia. I segni includono ventricolomegalia, aumento del diametro biparietale e cranio a trifoglio. Nella sindrome di Pfeiffer tipo 2, un aumento della translucenza nucale (NT) nel primo trimestre può essere il segno ecografico più precoce 5). È possibile la diagnosi genetica preimpianto (PGD), ma la mutazione deve essere identificata in anticipo.
La sindrome di Muenke è clinicamente simile ad altre sindromi da craniosinostosi, pertanto il test genetico per FGFR3 è importante per la diagnosi differenziale3). La plagiocefalia posizionale (deformazione senza sinostosi) è una deformità non chirurgica osservata nel 5-45% dei neonati sani e deve essere distinta da una vera craniosinostosi.
Il trattamento delle sindromi da craniosinostosi è multidimensionale e individualizzato in base all’età, alla sutura coinvolta, alla gravità e alle complicanze. È necessaria una gestione multidisciplinare che coinvolga chirurgo maxillo-facciale, neurochirurgo, pediatra, otorinolaringoiatra, ortodontista e oculista (oftalmologo pediatrico/chirurgo oculoplastico).
L’obiettivo principale del trattamento è garantire un volume cranico adeguato per il cervello in sviluppo e ridurre al minimo la pressione intracranica. È auspicabile iniziare il trattamento il più precocemente possibile.
Chirurgia endoscopica
Indicazione: Neonati di età inferiore a 3 mesi.
Tecnica: Liberazione della sutura fusa sotto guida endoscopica attraverso una piccola incisione del cuoio capelluto (craniectomia endoscopica)7).
Vantaggi: Piccola incisione, riduzione del sanguinamento, minor necessità di trasfusioni, degenza ospedaliera più breve7).
Post-operatorio: Utilizzo di una terapia con casco personalizzato in associazione7).
Craniotomia
Indicazione: Lattanti di età pari o superiore a 6 mesi.
Tecnica: Rimodellamento della volta cranica (calvarial vault remodeling). L’avanzamento fronto-orbitario (FOAR) rimodella lo scheletro frontale e orbitario superiore.
Caratteristiche: Spostamento delle aree interessate e rimodellamento del cranio. Se necessario, si associa la terapia con casco.
Per l’ipoplasia del terzo medio del volto, dopo la maturazione scheletrica (13-21 anni) si esegue un avanzamento del terzo medio del volto.
L’ostruzione delle vie aeree superiori dovuta all’ipoplasia del terzo medio del volto causa apnea ostruttiva del sonno (OSA). La resistenza nasale nei bambini con sindrome di Crouzon è significativamente più alta del normale2).
Il monitoraggio continuo da parte di un oculista pediatrico è essenziale.
La chirurgia endoscopica viene eseguita prima dei 3 mesi di età, la craniotomia aperta (cranioplastica) a partire dai 6 mesi. L’avanzamento mediofacciale viene spesso eseguito tra i 13 e i 21 anni, dopo il completamento della dentizione permanente. I tempi sono determinati in base alla gravità e alle complicanze di ogni singolo caso.
Sono necessari: protezione corneale per la cheratopatia da esposizione, valutazione e chirurgia dello strabismo, correzione dei vizi di refrazione, trattamento dell’ambliopia, monitoraggio del papilledema e dell’atrofia ottica. I bambini con craniosinostosi sindromiche necessitano di un follow-up oftalmologico a lungo termine.
I FGFR (recettori del fattore di crescita dei fibroblasti) appartengono alla famiglia dei recettori tirosin-chinasici coinvolti nella proliferazione, differenziazione e migrazione cellulare. Le mutazioni nelle craniosinostosi sindromiche attivano eccessivamente la funzione dei FGFR, potenziando i segnali a valle e promuovendo la differenziazione degli osteoblasti. Di conseguenza, le suture craniche si chiudono prematuramente 2). La segnalazione FGF/FGFR svolge un ruolo importante non solo nelle suture craniche, ma anche nella ramificazione tracheale, nel sistema polmonare, nello sviluppo degli arti e nell’angiogenesi 5).
Nelle craniosinostosi non sindromiche della linea mediana, le anomalie della via di segnalazione BMP sono il principale meccanismo causale. Le tre vie di segnalazione Wnt, BMP e FGF/ERK convergono su regolatori nucleari della differenziazione degli osteoblasti, essenziali per la differenziazione delle cellule della cresta neurale cranica in cartilagine e osso 1).
SMAD6 è un regolatore master della segnalazione BMP (famiglia SMAD inibitoria). Le mutazioni con perdita di funzione di SMAD6 mostrano una penetranza incompleta (circa il 24%) e l’allele di rischio a valle del gene BMP2 (rs1884302) aumenta l’espressione di BMP2 nel cranio, modificando la penetranza 1). In altre parole, l’aumento dell’espressione di BMP2 combinato con la perdita dell’inibizione della segnalazione BMP da parte di SMAD6 porta alla fusione prematura delle suture craniche 1).
Timberlake (2023) ha proposto un modello a due loci in cui le mutazioni di SMAD6 si riscontrano nel 6-7% dei casi di craniosinostosi non sindromica della linea mediana e l’allele di rischio di BMP2 modifica la penetranza delle mutazioni di SMAD6. I bambini con mutazioni di SMAD6 presentavano un ritardo nello sviluppo del linguaggio 1).
I pazienti con sindromi di Crouzon, Apert e Pfeiffer hanno un alto rischio di ipertensione endocranica (ICP). In precedenza si pensava che la disproporzione cranio-encefalica fosse la causa principale, ma la correlazione tra volume endocranico e ICP è scarsa. Attualmente, i tre fattori principali sono considerati i seguenti.
L’aumento della ICP può portare a morte neuronale, atrofia del nervo ottico e perdita della vista. Inoltre, la compressione cronica del nervo ottico dovuta ad anomalie dell’orbita o del canale ottico può contribuire all’atrofia del nervo ottico.
Lo strabismo a V associato alle sindromi craniosinostotiche deriva da uno sviluppo osseo anomalo dell’apice orbitario. Il muscolo retto superiore viene spostato lateralmente e il muscolo retto laterale viene spostato verso il basso, aumentando la rotazione esterna degli adduttori. L’arretramento del margine orbitario superiore e della troclea provoca una supraduzione eccessiva in adduzione (pseudo-iperazione del muscolo obliquo inferiore) e una ipoattività del muscolo obliquo superiore. Anche i difetti o gli inserimenti anomali dei muscoli extraoculari sono fattori contribuenti.
Vedovato-dos-Santos et al. (2025) hanno esaminato sistematicamente 51 casi con varianti patogene del gene BCL11B e hanno riportato craniosinostosi in 12 casi. La fusione della sutura coronale era relativamente frequente (67%) e sono state riportate anche fusioni delle suture sagittale, lambdoidea e squamosa. Le caratteristiche fondamentali delle malattie correlate a BCL11B sono disturbi del neurosviluppo (98%), tratti facciali caratteristici (98%) e disregolazione immunitaria (93%). Non essendo rilevate da un pannello standard di 7 geni, il sequenziamento del genoma è cruciale per la diagnosi 4).
Timberlake (2023) ha spiegato il modello di insorgenza sporadica della craniosinostosi mediana non sindromica con un modello a due loci che coinvolge una mutazione SMAD6 e un allele di rischio BMP2. I bambini con mutazione SMAD6 potrebbero presentare effetti negativi sullo sviluppo neurologico, pertanto si raccomanda il test genetico e l’invio a programmi di intervento precoce nei casi mediani non sindromici 1).
Ravi et al. (2023) hanno eseguito il primo intervento endoscopico per craniosinostosi frontosfenoidale isolata (solo 49 casi riportati in letteratura). La sutura frontosfenoidale fusa è stata resecata attraverso un’incisione temporale di 2,5 cm, associata a terapia con casco postoperatoria. Dopo 9 mesi di follow-up, l’indice di asimmetria cranica è migliorato da 3,74 a 0,55, con un buon risultato 7).
Hu et al. (2021) hanno riportato che, in un caso di sindrome di Pfeiffer tipo 2, un aumento della translucenza nucale (3,1 mm) nel primo trimestre (12 settimane) era il reperto ecografico più precoce. È stata confermata la mutazione Trp290Cys di FGFR2 e l’aumento della translucenza nucale potrebbe essere correlato a un’angiogenesi anomala dovuta alla mutazione FGFR 5).
