Kraniosinostoz, fetal veya postnatal gelişim sırasında bir veya daha fazla kafa sütürünün erken kaynaşmasıdır. Prevalansı 1.400-2.100 doğumda 1 olarak tahmin edilmektedir 4). İzole, sporadik nonsendromik kraniosinostoz vakaların yaklaşık %85’ini oluştururken, kalan %15’i diğer anomalilerin eşlik ettiği sendromların bir parçasıdır 1).
Yaklaşık 200 bilinen kraniosinostoz sendromu vardır ve etkilenen sütür bölgesi ile genetik mutasyona göre sınıflandırılır. Tipik sendromlar şunlardır:
Tedavi edilmezse sadece kafatası şekil bozukluğu değil, aynı zamanda nörolojik, görsel ve solunum sistemi komplikasyonlarına da yol açabilir.
Bilinen yaklaşık 200 sendrom vardır. Başlıcaları Crouzon sendromu, Apert sendromu, Pfeiffer sendromu ve Muenke sendromudur. Tutulan sütür bölgesine ve neden olan gene göre sınıflandırılırlar.
Kraniosinostoz sendromlarının belirtileri, tutulan sütür bölgesine ve tanı zamanına göre değişir. Bebeklik ve erken çocukluk döneminde ebeveynler genellikle kafatası şekil bozukluğunu fark eder.
Tutulan sütüre göre karakteristik kafatası deformitesi ortaya çıkar.
Oftalmolojik komplikasyonlar, bu hastalık grubunun yönetiminde en önemli unsurlardan biridir.
Crouzon sendromu
Egzoftalmi: Hemen hemen tüm vakalarda görülür ve en yaygın oftalmolojik bulgudur.
Şaşılık: Binoküler görme kaybı ile birlikte ekzotropya tipiktir.
Orta yüz hipoplazisi: V şeklinde damak ve maloklüzyon eşlik eder 2).
El ve ayak anormallikleri: Yok (Apert sendromundan ayırt edici nokta).
Apert sendromu
Sindaktili (parmak kaynaşması): El ve ayaklarda kemiksel kaynaşma. Perdeli görünüm oluşturur 8).
Oksisefali (sivri kafa): Anormal derecede yüksek ve geniş kafatası.
Gelişim geriliği: Crouzon sendromuna göre daha ağır zihinsel engellilik görülebilir.
Neden: FGFR2 gen mutasyonu.
Pfeiffer sendromu
Geniş başparmak ve ayak başparmağı: Karakteristik el ve ayak bulgusu.
3 tip sınıflama: Tip 1 prognozu iyi, tip 2 yonca yaprağı kafatası 5), tip 3 iç organ anomalileri eşlik eder.
Şiddetli göz protrüzyonu: Tip 2 ve 3’te belirgin.
Prognoz: Tip 2 ve 3 sıklıkla intrauterin ölüm veya erken bebeklik döneminde ölümle sonuçlanır 5).
Kraniosinostoz sendromları esas olarak gen mutasyonlarından kaynaklanır. Çoğu otozomal dominant kalıtımlıdır, yani mutasyona uğramış genin bir kopyası hastalığa neden olur. Az bir kısmı otozomal resesiftir. %30-60’ı aile öyküsü olmayan sporadik (de novo mutasyon) vakalardır 2).
Başlıca sorumlu genler ve ilişkili sendromlar aşağıda gösterilmiştir.
| Gen | İlişkili Sendrom | Notlar |
|---|---|---|
| FGFR2 | Crouzon, Apert, Pfeiffer | En sık görülen gen |
| FGFR3 | Muenke, Akantozis nigrikanslı Crouzon | c.749C>G mutasyonu karakteristiktir 3) |
| FGFR1 | Pfeiffer tip 1 | |
| TWIST1 | Saethre-Chotzen | |
| EFNB1 | Kraniyofrontonazal displazi |
FGFR (Fibroblast Growth Factor Reseptörü) normalde aşırı doku büyümesini baskılama işlevine sahiptir. Kraniyosinostoz sendromlarında FGFR mutasyonları hiperfonksiyonel (hypermorphic) tiptedir ve gen ürününün işlevi aşırı derecede güçlenmiştir. Mutasyon çeşitliliğine rağmen fenotipik ifadenin nispeten benzer olması, allelik heterojeniteye (allelic heterogeneity) bir örnektir.
Non-sendromik kraniyosinostozda, SMAD6, BMP sinyal yolunun inhibitörü olarak en sık mutasyona uğrayan gendir ve orta hat (sagital sütür ve frontal sütür) sinostoz vakalarının %6-7’sinde bulunur1). SMAD6 mutasyonu eksik penetrans (yaklaşık %24) gösterir ve hastalığın, BMP2 geni yakınındaki bir risk aleli ile digenik kalıtım yoluyla ortaya çıktığı düşünülmektedir1).
Son yıllarda BCL11B, kraniyosinostoz için yeni bir neden olan gen olarak dikkat çekmektedir. 51 vakalık sistematik bir derlemede, nörogelişimsel bozukluk (%98), karakteristik yüz görünümü (%98) ve immün düzensizlik (%93) üç temel özellik olarak belirtilmiş ve 12 vakada kraniyosinostoz saptanmıştır4).
Sporadik vakalar (de novo mutasyonlar) %30-60’ını oluşturduğundan, ebeveynlerde hastalık olmasa bile çocukta ortaya çıkabilir2). Ancak kalıtım şekli otozomal dominant ise, hasta ebeveynden %50 olasılıkla geçme riski vardır.
Bazen ultrason ile erken dönemde tespit edilebilir. Ventrikülomegali, biparietal çapta artış ve yonca yaprağı kafatası gibi bulgular ipucu sağlar. Pfeiffer sendromu tip 2’de, birinci trimesterde ense kalınlığı (NT) artışının en erken ultrason bulgusu olabileceği bildirilmiştir5). Moleküler genetik test olarak preimplantasyon genetik tanı (PGD) mümkündür, ancak mutasyonun önceden belirlenmiş olması gerekir.
Münke sendromu diğer kraniosinostoz sendromlarına klinik olarak benzediğinden, FGFR3 gen testi ile ayırıcı tanı önemlidir3). Deformasyonel plagiosefali (deformational plagiocephaly) sütür füzyonu olmaksızın sağlıklı bebeklerin %5-45’inde görülen cerrahi dışı tedavi edilebilir bir deformitedir ve gerçek kraniosinostozdan ayırt edilmelidir.
Kraniosinostoz sendromlarının tedavisi çok yönlüdür ve yaş, etkilenen sütür, şiddet ve komplikasyonlara göre bireyselleştirilir. Yüz plastik cerrahı, beyin cerrahı, çocuk doktoru, kulak burun boğaz uzmanı, ortodontist ve göz doktoru (çocuk göz doktoru ve oküloplastik cerrah) gibi multidisipliner bir ekip tarafından yönetim gereklidir.
Tedavinin temel amacı, gelişmekte olan beyin için kafatası hacmini sağlamak ve kafa içi basıncını en aza indirmektir. Tedaviye mümkün olduğunca erken başlanması tercih edilir.
Endoskopik cerrahi
Hedef: 3 aydan küçük bebekler.
Yöntem: Kafa derisinde küçük bir kesiden endoskop rehberliğinde kaynaşmış sütürün serbestleştirilmesi (endoskopik kraniektomi)7).
Avantajlar: Küçük kesi, azalmış kanama, daha az kan transfüzyonu ihtiyacı, kısa hastanede kalış süresi7).
Ameliyat sonrası: Kişiye özel kask tedavisi uygulanır7).
Kraniotomi Cerrahisi
Endikasyon: 6 aylık ve üzeri bebekler.
Cerrahi yöntem: Kafatası kubbesi yeniden şekillendirme (calvarial vault remodeling). Fronto-orbital ilerletme (FOAR) ile frontal ve üst orbital iskelet yeniden şekillendirilir.
Özellikler: Etkilenen bölgenin yer değiştirilmesi ve kafatasının yeniden şekillendirilmesi. Gerekirse kask tedavisi eşlik eder.
Orta yüz hipoplazisi için, iskelet olgunlaşmasından sonra (13-21 yaş) orta yüz ilerletme ameliyatı yapılır.
Orta yüz hipoplazisine bağlı üst hava yolu obstrüksiyonu obstrüktif uyku apnesine (OSA) yol açar. Crouzon sendromlu çocuklarda nazal direnç normalden anlamlı derecede yüksektir2).
Pediatrik oftalmolog tarafından sürekli izlem gereklidir.
Endoskopik cerrahi 3 aydan küçük, açık kraniyotomi (kraniyoplasti) ise 6 aydan büyük bebekler için uygundur. Orta yüz ilerletme ameliyatı genellikle kalıcı dişlerin tamamlanmasından sonra, 13-21 yaşları arasında yapılır. Zamanlama, her hastanın şiddeti ve komplikasyonlarına göre belirlenir.
Ekspojur keratopatiye karşı kornea koruması, şaşılık değerlendirmesi ve cerrahisi, kırma kusurlarının düzeltilmesi, ambliyopi tedavisi, papil ödemi ve optik atrofi izlemi gereklidir. Kraniosinostoz sendromlu çocuklar uzun süreli göz takibine ihtiyaç duyar.
FGFR (fibroblast büyüme faktörü reseptörü), hücre çoğalması, farklılaşması ve göçünde rol oynayan tirozin kinaz reseptör ailesine aittir. Kraniosinostoz sendromlarındaki mutasyonlar FGFR’yi aşırı aktive ederek aşağı akış sinyallerini güçlendirir ve osteoblast farklılaşmasını hızlandırır. Sonuç olarak kraniyal sütürler erken kapanır 2). FGF/FGFR sinyali sadece kraniyal sütürlerde değil, aynı zamanda trakeal dallanma, akciğer sistemi, ekstremite gelişimi ve anjiyogenezde de önemli rol oynar 5).
Non-sendromik orta hat kraniosinostozunda, BMP sinyal yolak anormalliği ana mekanizmadır. Wnt, BMP ve FGF/ERK olmak üzere üç sinyal yolağı, osteoblast farklılaşmasının çekirdek içi düzenleyicilerinde birleşir ve kraniyal nöral krest hücrelerinin kıkırdak ve kemiğe farklılaşması için gereklidir 1).
SMAD6, BMP sinyalinin ana düzenleyicisidir (inhibitör SMAD ailesi). SMAD6’nın fonksiyon kaybı mutasyonları, eksik penetrans (yaklaşık %24) gösterir ve BMP2 geninin downstream’inde bulunan risk aleli (rs1884302), BMP2’nin kafatasında ekspresyonunu artırarak penetransı modifiye eder 1). Yani, BMP2 ekspresyonunun artması ve SMAD6 tarafından BMP sinyal inhibisyonunun kaybı bir araya gelerek kraniyal sütürlerin erken kaynaşmasına neden olur 1).
Timberlake (2023), SMAD6 mutasyonunun orta hat nonsendromik kraniyosinoztoz vakalarının %6-7’sinde bulunduğu ve BMP2 risk alelinin SMAD6 mutasyonunun penetransını modifiye ettiği iki lokuslu bir model önermiştir. SMAD6 mutasyonu olan çocuklarda dil gelişiminde gecikme gözlenmiştir 1).
Crouzon, Apert ve Pfeiffer sendromlu hastalar, kafa içi basınç (ICP) artışı riski altındadır. Daha önce kraniyosefalik orantısızlık (cranio-cephalic disproportion) ana neden olarak düşünülüyordu, ancak kafa içi hacim ile kafa içi basınç arasındaki korelasyon zayıftır. Günümüzde aşağıdaki üç faktör ana nedenler olarak kabul edilmektedir.
ICP artışı, nöron ölümüne, optik atrofiye ve görme kaybına yol açar. Ayrıca, orbita veya optik kanal anomalilerine bağlı optik sinirin kronik basısı da optik atrofiye neden olabilir.
Kraniyosinoztoz sendromlarına eşlik eden V tipi şaşılık, orbita apeksindeki anormal kemik gelişiminden kaynaklanır. Superior rektus kası laterale, lateral rektus kası ise inferiora yer değiştirir ve göz addüktörlerinin eksternal rotasyonu artar. Superior orbital rim ve troklea geri çekilmesi, addüksiyonda aşırı elevasyona (psödoinferior oblik hiperfonksiyonu) ve superior oblik hipofonksiyonuna neden olur. Ekstraoküler kasların yokluğu veya anormal yapışmaları da katkıda bulunan faktörlerdir.
Vedovato-dos-Santos ve ark. (2025), BCL11B geninde patojenik varyantları olan 51 vakayı sistematik olarak incelemiş ve 12 vakada kraniyal sütürlerin erken kapanmasını bildirmiştir. Koronal sütür kapanması nispeten daha sıktı (%67) ve sagital, lambdoid ve skuamöz sütür kapanmaları da rapor edilmiştir. BCL11B ile ilişkili hastalıkların temel özellikleri nörogelişimsel bozukluk (%98), karakteristik yüz görünümü (%98) ve immün düzensizliktir (%93). Standart 7 gen panelinde tespit edilmediğinden, tanı için genom dizilemesi önemlidir 4).
Timberlake (2023), SMAD6 mutasyonu ve BMP2 risk alelinden oluşan iki lokus modeli ile non-sendromik orta hat kraniyosinostozunun sporadik ortaya çıkış modelini açıklamıştır. SMAD6 mutasyonu olan çocuklarda nörogelişim üzerinde olumsuz etkiler olduğu düşünülmekte olup, orta hat non-sendromik vakalarda genetik test ve erken müdahale programlarına yönlendirme önerilmektedir 1).
Ravi ve ark. (2023), izole frontal sfenoid kraniyosinostoz (literatürde sadece 49 vaka bildirilmiştir) için ilk endoskopik cerrahiyi gerçekleştirmiştir. 2.5 cm’lik temporal kesiden kaynaşmış frontal sfenoid sütür rezeke edilmiş ve postoperatif helmet tedavisi ile kombine edilmiştir. 9 aylık takipte kraniyal asimetri indeksi 3.74’ten 0.55’e iyileşmiş ve iyi bir sonuç elde edilmiştir 7).
Hu ve ark. (2021), Pfeiffer sendromu tip 2 olan bir vakada ilk trimesterde (12. hafta) NT artışının (3.1 mm) en erken ultrason anormalliği olduğunu bildirmiştir. FGFR2’de Trp290Cys mutasyonu doğrulanmış ve NT artışının FGFR mutasyonuna bağlı anormal anjiyogenez ile ilişkili olabileceği düşünülmüştür 5).
