Kraniosinostosis adalah penyakit di mana satu atau lebih sutura tengkorak menyatu lebih awal selama perkembangan dalam rahim atau setelah lahir. Prevalensi diperkirakan 1 dari 1.400–2.100 kelahiran 4). Sekitar 85% bersifat terisolasi dan sporadis (non-sindromik), sedangkan 15% sisanya merupakan bagian dari sindrom dengan kelainan lain 1).
Sekitar 200 sindrom kraniosinostosis telah diketahui, diklasifikasikan berdasarkan lokasi sutura yang terkena dan mutasi gen. Sindrom utama meliputi:
Jika tidak diobati, hal ini tidak hanya menyebabkan kelainan bentuk tengkorak tetapi juga dapat menyebabkan komplikasi neurologis, visual, dan pernapasan.
Ada sekitar 200 sindrom yang diketahui. Yang paling umum termasuk sindrom Crouzon, sindrom Apert, sindrom Pfeiffer, dan sindrom Muenke. Mereka diklasifikasikan berdasarkan lokasi sutura yang terkena dan gen penyebab.
Gejala sindrom kraniosinostosis bervariasi tergantung pada lokasi sutura yang terkena dan waktu diagnosis. Pada masa bayi, orang tua sering menyadari kelainan bentuk tengkorak.
Deformitas tengkorak yang khas muncul tergantung pada sutura yang terkena.
Komplikasi oftalmologi merupakan salah satu elemen terpenting dalam penanganan kelompok penyakit ini.
Sindrom Crouzon
Eksorbitisme: Hampir selalu ditemukan, merupakan manifestasi oftalmologi paling umum.
Strabismus: Eksotropia dengan hilangnya penglihatan binokular adalah tipikal.
Hipoplasia wajah tengah: Disertai langit-langit berbentuk V dan maloklusi 2).
Kelainan tangan dan kaki: Tidak ada (titik pembeda dari sindrom Apert).
Sindrom Apert
Sindaktili: Fusi tulang pada tangan dan kaki. Tampak seperti anyaman 8).
Akrosefali: Tengkorak yang sangat tinggi dan lebar.
Gangguan perkembangan: Cenderung menunjukkan disabilitas intelektual yang lebih berat dibandingkan sindrom Crouzon.
Penyebab: Mutasi gen FGFR2.
Sindrom Pfeiffer
Ibu jari tangan dan kaki lebar: Temuan khas pada tangan dan kaki.
Klasifikasi 3 tipe: Tipe 1 prognosis baik, tipe 2 dengan tengkorak daun semanggi 5), tipe 3 disertai kelainan organ dalam.
Proptosis berat: Menonjol pada tipe 2 dan 3.
Prognosis: Tipe 2 dan 3 sering menyebabkan kematian dalam rahim atau awal masa bayi 5).
Sindrom kraniosinostosis terutama disebabkan oleh mutasi gen. Sebagian besar bersifat autosomal dominan, di mana satu salinan gen yang bermutasi sudah cukup untuk menyebabkan penyakit. Sebagian kecil bersifat autosomal resesif. 30-60% merupakan kasus sporadis (mutasi de novo) tanpa riwayat keluarga 2).
Berikut adalah gen penyebab utama dan sindrom terkait.
| Gen | Sindrom terkait | Catatan |
|---|---|---|
| FGFR2 | Crouzon, Apert, Pfeiffer | Gen penyebab paling sering |
| FGFR3 | Muenke, Crouzon dengan akantosis nigrikans | Mutasi c.749C>G khas 3) |
| FGFR1 | Pfeiffer tipe 1 | |
| TWIST1 | Saethre-Chotzen | |
| EFNB1 | Displasia kraniofrontonasal |
FGFR (reseptor faktor pertumbuhan fibroblas) biasanya memiliki fungsi menekan pertumbuhan jaringan yang berlebihan. Pada sindrom kraniosinostosis, mutasi FGFR bersifat hipermorfik (peningkatan fungsi), sehingga fungsi produk gen terlalu kuat. Meskipun terdapat banyak variasi mutasi, ekspresi fenotip relatif mirip, yang merupakan contoh heterogenitas alelik.
Pada kraniosinostosis non-sindromik, SMAD6 adalah gen yang paling sering bermutasi sebagai inhibitor jalur sinyal BMP, ditemukan pada 6-7% kasus sinostosis garis tengah (sutura sagitalis dan frontalis) 1). Mutasi SMAD6 menunjukkan penetrasi tidak lengkap (sekitar 24%), dan penyakit ini diduga terjadi karena diwariskan secara digenik dengan alel risiko di dekat gen BMP2 1).
Baru-baru ini, BCL11B menjadi perhatian sebagai gen penyebab baru kraniosinostosis. Dalam tinjauan sistematis terhadap 51 kasus, tiga ciri dasar adalah: gangguan perkembangan saraf (98%), dismorfisme wajah (98%), dan disregulasi imun (93%), dan kraniosinostosis ditemukan pada 12 kasus 4).
Karena kasus sporadis (mutasi de novo) mencapai 30-60%, anak dapat terkena penyakit ini meskipun kedua orang tua tidak mengidapnya 2). Namun, jika pola pewarisan bersifat autosomal dominan, anak dapat mewarisi penyakit dari orang tua yang terkena dengan probabilitas 50%.
Kadang-kadang terdeteksi dini dengan ultrasonografi. Temuan seperti ventrikulomegali, peningkatan diameter biparietal, dan tengkorak daun semanggi dapat menjadi petunjuk. Pada sindrom Pfeiffer tipe 2, peningkatan tembus nukal (NT) pada trimester pertama telah dilaporkan sebagai temuan ultrasonografi paling awal 5). Diagnosis genetik molekuler preimplantasi (PGD) dapat dilakukan, tetapi mutasi harus diidentifikasi terlebih dahulu.
Sindrom Muenke secara klinis mirip dengan sindrom kraniosinostosis lainnya, sehingga tes gen FGFR3 penting untuk membedakannya 3). Plagiosfali deformasional (deformational plagiocephaly) adalah deformitas non-bedah yang dapat diobati, terjadi pada 5–45% bayi sehat tanpa sinostosis, dan perlu dibedakan dari kraniosinostosis sejati.
Pengobatan sindrom kraniosinostosis bersifat multidisiplin dan diindividualisasi berdasarkan usia, sutura yang terkena, keparahan, dan komplikasi. Diperlukan manajemen tim multidisiplin yang terdiri dari ahli bedah plastik wajah, ahli bedah saraf, dokter anak, dokter THT, dokter gigi ortodonti, dan dokter mata (dokter mata anak atau ahli bedah okuloplasti).
Tujuan utama pengobatan adalah menyediakan ruang tengkorak yang cukup untuk otak yang sedang berkembang dan meminimalkan tekanan intrakranial. Dianjurkan untuk memulai pengobatan sedini mungkin.
Operasi endoskopi
Kandidat: Bayi berusia kurang dari 3 bulan.
Teknik: Membebaskan sutura yang menyatu melalui sayatan kecil di kulit kepala dengan panduan endoskopi (kraniektomi endoskopi) 7).
Keuntungan: Sayatan kecil, perdarahan minimal, kebutuhan transfusi lebih rendah, lama rawat inap lebih pendek 7).
Pasca operasi: Terapi helm khusus 7).
Operasi Kraniotomi
Sasaran: Bayi berusia 6 bulan ke atas.
Teknik operasi: Remodeling kubah tengkorak (calvarial vault remodeling). Pada operasi FOAR (fronto-orbital advancement and remodeling), kerangka dahi dan orbita atas dibentuk ulang.
Karakteristik: Memindahkan area yang terkena dan membentuk ulang tengkorak. Terapi helm dapat digunakan jika diperlukan.
Untuk hipoplasia wajah tengah, dilakukan operasi kemajuan wajah tengah setelah pematangan kerangka (usia 13–21 tahun).
Obstruksi jalan napas atas akibat hipoplasia wajah tengah menyebabkan sleep apnea obstruktif (OSA). Resistensi hidung pada anak dengan sindrom Crouzon secara signifikan lebih tinggi dari normal2).
Pemantauan berkelanjutan oleh dokter mata anak sangat penting.
Operasi endoskopi dilakukan pada bayi di bawah 3 bulan, operasi terbuka (kranioplasti) pada usia 6 bulan atau lebih. Prosedur advancement wajah tengah sering dilakukan setelah gigi permanen lengkap pada usia 13–21 tahun. Waktunya ditentukan berdasarkan tingkat keparahan dan komplikasi masing-masing kasus.
Diperlukan perlindungan kornea untuk keratopati eksposur, evaluasi dan operasi strabismus, koreksi kelainan refraksi, terapi amblyopia, serta pemantauan edema papil dan atrofi optik. Anak dengan sindrom kraniosinostosis memerlukan follow-up oftalmologi jangka panjang.
FGFR (reseptor faktor pertumbuhan fibroblas) termasuk dalam famili reseptor tirosin kinase yang terlibat dalam proliferasi, diferensiasi, dan migrasi sel. Mutasi pada sindrom kraniosinostosis mengaktifkan FGFR secara berlebihan, memperkuat sinyal downstream dan mempercepat diferensiasi osteoblas. Akibatnya, sutura kranial menutup lebih awal 2). Sinyal FGF/FGFR berperan penting tidak hanya pada sutura kranial, tetapi juga pada percabangan trakea dan sistem paru, perkembangan ekstremitas, dan angiogenesis 5).
Pada kraniosinostosis garis tengah non-sindromik, kelainan jalur sinyal BMP merupakan mekanisme penyebab utama. Tiga jalur sinyal Wnt, BMP, dan FGF/ERK bertemu pada faktor regulasi inti untuk diferensiasi osteoblas, dan penting untuk diferensiasi sel krista neuralis kranial menjadi tulang rawan dan tulang 1).
SMAD6 adalah regulator utama sinyal BMP (keluarga SMAD inhibitor). Mutasi kehilangan fungsi SMAD6 menunjukkan penetrasi tidak lengkap (sekitar 24%), dan alel risiko (rs1884302) di hilir gen BMP2 memodifikasi penetrasi dengan meningkatkan ekspresi BMP2 di tengkorak 1). Artinya, peningkatan ekspresi BMP2 dan hilangnya inhibisi sinyal BMP oleh SMAD6 bersama-sama menyebabkan penyatuan dini sutura kranial 1).
Timberlake (2023) mengusulkan model dua lokus di mana mutasi SMAD6 ditemukan pada 6-7% kasus kraniosinostosis nonsindromik garis tengah, dan alel risiko BMP2 memodifikasi penetrasi mutasi SMAD6. Keterlambatan perkembangan bahasa diamati pada anak-anak dengan mutasi SMAD6 1).
Pasien dengan sindrom Crouzon, Apert, dan Pfeiffer berisiko tinggi mengalami peningkatan tekanan intrakranial (ICP). Sebelumnya, ketidakseimbangan kranio-sefalik dianggap sebagai penyebab utama, tetapi korelasi antara volume intrakranial dan ICP lemah. Saat ini, tiga faktor berikut dianggap sebagai penyebab utama.
Peningkatan ICP menyebabkan kematian sel saraf, atrofi saraf optik, dan kehilangan penglihatan. Selain itu, kompresi kronis saraf optik akibat kelainan orbita atau kanalis optikus juga dapat menyebabkan atrofi saraf optik.
Strabismus pola V yang terkait dengan sindrom kraniosinostosis disebabkan oleh perkembangan tulang abnormal di puncak orbita. Otot rektus superior bergeser ke lateral, dan otot rektus lateralis bergeser ke inferior, meningkatkan rotasi eksternal otot adduktor mata. Retraksi tepi orbita superior dan troklea menyebabkan elevasi berlebihan saat adduksi (pseudo-overaksi otot oblik inferior) dan hipoaktivitas otot oblik superior. Kelainan atau perlekatan abnormal otot ekstraokular juga merupakan faktor kontribusi.
Vedovato-dos-Santos dkk. (2025) secara sistematis meninjau 51 kasus dengan varian patogen pada gen BCL11B dan melaporkan 12 kasus mengalami kraniosinostosis. Suture koronal paling sering menyatu (67%), dan penyatuan suture sagital, lambdoid, dan skuamosa juga dilaporkan. Karakteristik dasar penyakit terkait BCL11B adalah gangguan perkembangan saraf (98%), dismorfisme wajah (98%), dan disregulasi imun (93%). Karena tidak terdeteksi oleh panel gen standar 7 gen, sekuensing genom penting untuk diagnosis4).
Timberlake (2023) menjelaskan pola onset sporadis kraniosinostosis garis tengah non-sindromik menggunakan model dua lokus gen: mutasi SMAD6 dan alel risiko BMP2. Anak dengan mutasi SMAD6 menunjukkan dampak negatif pada perkembangan saraf, sehingga direkomendasikan pengujian genetik dan rujukan ke program intervensi dini untuk kasus garis tengah non-sindromik1).
Ravi dkk. (2023) melakukan operasi endoskopi pertama untuk kraniosinostosis frontosphenoid soliter (hanya 49 kasus dilaporkan dalam literatur). Suture frontosphenoid yang menyatu direseksi melalui sayatan temporal 2,5 cm, dikombinasikan dengan terapi helm pascaoperasi. Pada follow-up 9 bulan, indeks asimetri kranial membaik dari 3,74 menjadi 0,55, dengan hasil yang baik7).
Hu dkk. (2021) melaporkan peningkatan NT (3,1 mm) pada usia kehamilan 12 minggu sebagai temuan ultrasonografi paling awal pada kasus sindrom Pfeiffer tipe 2. Mutasi Trp290Cys pada FGFR2 dikonfirmasi, menunjukkan bahwa peningkatan NT mungkin terkait dengan angiogenesis abnormal akibat mutasi FGFR5).
