Crouzon综合征
颅缝早闭综合征
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是颅缝早闭综合征？
Section titled “1. 什么是颅缝早闭综合征？”颅缝早闭（craniosynostosis）是指在胎儿期或出生后发育过程中，一个或多个颅缝过早融合的疾病。患病率估计为每1,400～2,100名新生儿中1例4)。孤立性、散发性非综合征性颅缝早闭约占85%，其余约15%作为综合征的一部分伴有其他异常1)。
已知的颅缝早闭综合征约有200种，根据受累缝线部位和基因突变进行分类。代表性综合征如下：
- Crouzon综合征：最常见，约每25,000名新生儿中1例2)。特征为冠状缝过早融合继发的眼球突出和中面部发育不全。
- Apert综合征：颅缝早闭伴有手足并指（趾）症。常比Crouzon综合征表现出更严重的发育障碍8)。
- Pfeiffer综合征：最罕见，每100,000名新生儿中1例。特征为宽大的拇指和拇趾，根据严重程度分为3型5)。
- Muenke综合征：由FGFR3基因特定突变（c.749C>G, p.P250A）引起。表现为单侧或双侧冠状缝融合、大头畸形和听力损失3)。
如果不进行治疗，不仅会导致颅骨形状异常，还可能引起神经、视觉和呼吸系统的并发症。
Q
颅缝早闭综合征有哪些类型？
A
已知的综合征约有200种。代表性包括克鲁宗综合征、阿佩尔综合征、菲弗综合征和明克综合征。根据受累的缝线部位和致病基因进行分类。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”颅缝早闭综合征的症状因受累的缝线部位和诊断时期而异。在婴儿期，监护人常注意到颅骨形状异常。
- 颅骨形状异常：后枕部扁平、左右不对称、头部异常高或宽等。
- 眼部症状：眼球突出、斜视导致的眼位异常、视力下降。
- 呼吸障碍：鼻腔狭窄或后鼻孔闭锁导致的鼻塞、打鼾、睡眠呼吸暂停2)。
- 发育迟缓：重症病例可能伴有智力障碍和运动发育延迟。
临床所见（医生检查确认的所见）
Section titled “临床所见（医生检查确认的所见）”颅骨变形的类型
Section titled “颅骨变形的类型”根据受累的缝线呈现特征性的颅骨变形。
- 短头畸形（brachycephaly）：双侧冠状缝融合。头部前后方向短。与阿佩尔综合征、克鲁宗综合征相关。
- 舟状头畸形（scaphocephaly）：矢状缝融合。头部前后长、左右窄。
- 三角头畸形：额缝早闭。前额呈三角形。
- 前斜头畸形：单侧冠状缝早闭。前额左右不对称。
- 三叶草头畸形：多条骨缝早闭。Pfeiffer综合征2型的特征5)。
眼科并发症是该疾病群管理中最重要的因素之一。
- 眼球突出：由于眼眶浅。几乎见于所有Crouzon综合征患者。伴有眼距过宽，与面中部发育不全相关。
- 斜视：典型表现为V型外斜视，向上注视时外斜加重。眶尖异常骨发育导致眼外肌移位，涉及内直肌外旋增加和斜肌矢状化。
- 暴露性角膜病变：因眼眶浅或兔眼导致眼球暴露，引起角膜上皮损伤。进展为溃疡可导致角膜混浊和形觉剥夺性弱视造成的永久性视力丧失。使用滴眼液和眼膏保护角膜，严重病例可考虑眼睑缝合。
- 视神经病变：继发于颅内压增高的视乳头水肿可进展为视神经萎缩。需要监测有无视乳头水肿和视神经萎缩。
- 弱视：综合征性颅缝早闭症中视力障碍的主要原因。报道的发生率为6.3%～86%。
- 屈光不正：远视和散光常见。Crouzon综合征中，浅眼眶导致的眼轴缩短是远视的易感因素。
三大综合征的比较
Section titled “三大综合征的比较”阿佩尔综合征
并指（趾）症：手指和脚趾的骨性融合。外观呈蹼状8)。
尖头畸形：异常高而宽的颅骨。
发育障碍：比克鲁宗综合征更容易出现严重的智力障碍。
原因：FGFR2基因突变。
菲弗综合征
宽拇指和拇趾：特征性的手足表现。
3型分类：1型预后良好，2型伴有三叶草形颅骨5)，3型伴有内脏畸形。
重度眼球突出：在2型和3型中显著。
预后：2型和3型常导致宫内死亡或婴儿早期死亡5)。
3. 原因和风险因素
Section titled “3. 原因和风险因素”颅缝早闭综合征主要由基因突变引起。大多数为常染色体显性遗传，只需一个突变基因拷贝即可发病。少数为常染色体隐性遗传。30%–60%为无家族史的散发病例（新生突变）2)。
主要致病基因及相关综合征如下所示。
| 基因 | 相关综合征 | 备注 |
|---|---|---|
| FGFR2 | Crouzon、Apert、Pfeiffer | 最常见的致病基因 |
| FGFR3 | Muenke、伴黑棘皮病的Crouzon | c.749C>G突变具有特征性3) |
| FGFR1 | Pfeiffer 1型 | |
| TWIST1 | Saethre-Chotzen | |
| EFNB1 | 颅额鼻发育不良 |
FGFR（成纤维细胞生长因子受体）通常具有抑制组织过度生长的功能。颅缝早闭综合征中的FGFR突变是功能亢进型（hypermorphic），即基因产物的功能过度增强。尽管突变种类繁多，但表型表现相对相似，这是等位基因异质性（allelic heterogeneity）的一个例子。
在非综合征型颅缝早闭中，SMAD6作为BMP信号通路的抑制因子是最常发生突变的基因，见于6-7%的中线（矢状缝或额缝）融合病例1)。SMAD6突变表现出不完全外显率（约24%），并且该疾病被认为是通过与BMP2基因附近的风险等位基因的双基因遗传而发病的1)。
近年来，BCL11B作为颅缝早闭的新致病基因受到关注。一项对51例病例的系统评价将神经发育障碍（98%）、特征性面容（98%）和免疫调节障碍（93%）确定为三个核心特征，其中12例出现颅缝早闭4)。
Q
父母双方都没有患病，孩子也会发病吗？
A
散发病例（新生突变）占30-60%，因此即使父母双方都没有患病，孩子也可能发病2)。但如果遗传方式为常染色体显性遗传，患病父母有50%的概率将突变遗传给孩子。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”有时可通过超声检查早期发现。脑室扩大、双顶径增大、三叶草形颅骨等发现可作为线索。据报道，在Pfeiffer综合征2型中，孕早期颈项透明层（NT）增加可能是最早的超声表现5)。分子遗传学检查方面，可以进行植入前遗传学诊断（PGD），但需要事先确定突变。
出生后影像学诊断
Section titled “出生后影像学诊断”- CT（三维计算机断层扫描）：确认缝线融合最有用的影像学检查。三维重建可以清晰识别融合的缝线部位。
- MRI：用于评估脑实质和检查是否存在脑积水。
分子遗传学检测
Section titled “分子遗传学检测”- 标准基因面板：检测FGFR1、FGFR2、FGFR3、TWIST1等7个主要基因，可发现约84%的单基因异常4)。
- 序列分析：用于婴儿的确诊。初次诊断时应先行缺失/重复分析（定量PCR、MLPA法、微阵列）。
- 外显子和基因组测序：当标准面板未检出时进行。BCL11B等罕见基因的突变可能首次通过基因组测序发现4)。
Muenke综合征在临床上与其他颅缝早闭综合征相似，因此通过FGFR3基因检测进行鉴别很重要3)。变形性斜头畸形（deformational plagiocephaly）不伴有缝愈合，见于5-45%的健康婴儿，是一种非手术可治疗的畸形，需与真正的颅缝早闭鉴别。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”颅缝早闭综合征的治疗是多方面的，根据年龄、受累缝、严重程度和并发症进行个体化。需要由面部整形外科医生、神经外科医生、儿科医生、耳鼻喉科医生、正畸医生和眼科医生（小儿眼科医生和眼整形外科医生）组成的多学科团队进行管理。
治疗的主要目的是为发育中的大脑确保颅内容积，并最小化颅内压。尽早开始治疗是可取的。
内镜手术
适应症：3个月以下的婴儿。
术式：通过头皮小切口在内镜引导下释放融合的缝（内镜下颅骨切除术）7)。
优点：小切口、出血量减少、输血需求降低、住院时间缩短7)。
术后：配合定制头盔治疗7)。
开颅手术
适应证：6个月及以上的婴儿。
术式：颅骨重塑术（calvarial vault remodeling）。额眶前移术（FOAR）中，重塑额部和眶上骨骼。
特点：移动受累部位以重塑颅骨。必要时可联合头盔疗法。
对于中面部发育不全，在骨骼成熟后（13-21岁）进行中面部前移术。
- Le Fort III截骨术：将整个中面部向前移动的标准术式。牵张成骨术也是一种选择。
- 改良Le Fort III + Le Fort I截骨术：在一例成人Crouzon综合征病例中，该术式与颏成形术和鼻背增高术同时进行，面部美观和咬合得到显著改善6)。
中面部发育不全导致的上气道阻塞可引起阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）。Crouzon综合征患儿的鼻腔阻力显著高于正常值2)。
- 腺样体切除术和扁桃体切除术：可有效减轻OSA症状2)。然而，约20%的病例因骨骼畸形未解除而需要气管切开2)。
- 术后管理：颅面畸形患儿术后拔管困难和低氧血症风险高。建议延长呼吸机辅助通气并进行密集的围术期气道管理2)。
需要小儿眼科医生持续监测。
- 暴露性角膜病变：使用局部润滑剂（滴眼液或眼膏）保护角膜。严重病例行外侧睑缝合术。对于严重眼睑闭合不全，夜间使用胶带闭合眼睑，对于持续性角膜上皮缺损，考虑临时性眼睑缝合。
- 斜视：V型外斜视的手术。有报告称早期手术有望获得双眼视功能。
- 屈光不正：用矫正镜片处理。由于眼眶较浅，镜片容易接触眼球或睫毛，使用硅胶鼻托加高的眼镜很有用。
- 弱视：遮盖疗法是基础。但中面部发育不全的儿童出汗增多，需注意粘性眼贴容易脱落。
- 视神经病变：定期监测视乳头水肿和视神经萎缩。如确认颅内压增高，应立即与神经外科协作。
Q
手术在多大年龄进行合适？
A
内镜手术适用于3个月以下婴儿，开颅手术（颅骨成形术）适用于6个月以上。中面部前移术通常在恒牙列完成后的13至21岁进行。时机根据个体严重程度和并发症决定。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”FGFR信号通路异常
Section titled “FGFR信号通路异常”FGFR（成纤维细胞生长因子受体）属于参与细胞增殖、分化和迁移的酪氨酸激酶受体家族。颅缝早闭综合征中的突变过度激活FGFR功能，增强下游信号，促进成骨细胞分化，导致颅缝过早融合2)。FGF/FGFR信号不仅在颅缝中起重要作用，还在气管分支、肺系统、肢体发育和血管生成中发挥关键作用5)。
BMP信号通路与非综合征性颅缝早闭
Section titled “BMP信号通路与非综合征性颅缝早闭”在非综合征性中线颅缝早闭中，BMP信号通路异常是主要致病机制。Wnt、BMP和FGF/ERK三条信号通路汇聚于成骨细胞分化的核内调控因子，对颅神经嵴细胞分化为软骨和骨至关重要1)。
SMAD6是BMP信号的主调控因子（抑制性SMAD家族）。SMAD6的功能丧失突变表现出不完全外显率（约24%），BMP2基因下游的风险等位基因（rs1884302）通过增强BMP2在颅骨中的表达来修饰外显率1)。也就是说，BMP2表达的增强和SMAD6对BMP信号抑制的丧失共同导致颅缝早闭1)。
Timberlake（2023）提出了一个双基因座模型，即SMAD6突变见于6-7%的中线非综合征性颅缝早闭病例，BMP2风险等位基因修饰SMAD6突变的外显率。携带SMAD6突变的患儿出现语言发育迟缓1)。
颅内压升高的机制
Section titled “颅内压升高的机制”Crouzon、Apert和Pfeiffer综合征患者颅内压（ICP）升高的风险很高。以前认为颅脑比例失调是主要原因，但颅内体积与颅内压之间的相关性较差。目前认为以下三个因素是主要原因。
- 脑积水：脑脊液循环障碍。
- 静脉高压：颈静脉孔狭窄导致静脉回流障碍。
- 呼吸系统疾病：上气道阻塞导致的慢性低氧血症和高碳酸血症。
ICP升高导致神经元死亡、视神经萎缩和视力丧失。此外，眼眶和视神经管异常导致的视神经慢性压迫也可能引起视神经萎缩。
V型斜视的发病机制
Section titled “V型斜视的发病机制”与颅缝早闭综合征相关的V型斜视源于眶尖的异常骨发育。上直肌向外侧移位，外直肌向下方移位，导致内转肌的外旋增加。眶上缘和滑车的后退导致内转时上转过度（假性下斜肌亢进）和上斜肌功能不足。眼外肌的缺损和异常附着也是促成因素。
7. 最新研究与未来展望
Section titled “7. 最新研究与未来展望”BCL11B：颅缝早闭的新基因
Section titled “BCL11B：颅缝早闭的新基因”Vedovato-dos-Santos等人（2025）系统回顾了51例携带BCL11B基因致病性变异的患者，报告其中12例存在颅缝早闭。冠状缝融合相对常见（67%），矢状缝、人字缝和鳞状缝的融合也有报道。BCL11B相关疾病的核心特征为神经发育障碍（98%）、特征性面容（98%）和免疫调节障碍（93%）。由于标准7基因检测无法检出，基因组测序对诊断至关重要4)。
非综合征性颅缝早闭遗传学理解的进展
Section titled “非综合征性颅缝早闭遗传学理解的进展”Timberlake（2023）利用SMAD6突变和BMP2风险等位基因的双基因座模型解释了非综合征性中线颅缝早闭的散发性发病模式。携带SMAD6突变的患儿可能存在神经发育不良影响，建议对中线非综合征性病例进行基因检测并转诊至早期干预项目1)。
内镜手术的新应用
Section titled “内镜手术的新应用”Ravi等人（2023）对孤立性额蝶缝颅缝早闭（文献仅报道49例）实施了首例内镜手术。通过2.5厘米颞部切口切除融合的额蝶缝，并结合术后头盔治疗。9个月随访时，颅骨不对称指数从3.74改善至0.55，获得了良好结局7)。
产前诊断的进展
Section titled “产前诊断的进展”Hu等人（2021）报告了一例Pfeiffer综合征2型病例，孕早期（12周）NT增厚（3.1毫米）是最早的超声异常。确认存在FGFR2 Trp290Cys突变，NT增厚可能与FGFR突变导致的异常血管生成有关5)。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Timberlake AT. SMAD6 variants in nonsyndromic craniosynostosis. Eur J Hum Genet. 2023;31(6):611-612.
- Yu L, Zhao Y. Adenoidectomy in a child with Crouzon syndrome complicated with severe obstructive sleep apnea: Case report and review of literature. Medicine. 2024;103(23):e38534.
- Sun J, Wang Y, Shi B, Jia Z. A case report of Muenke syndrome with soft cleft palate and literature review. West China J Stomatol. 2025;43(2):275-279.
- Vedovato-dos-Santos JH, Tooze RS, Sithambaram S, et al. BCL11B-related disease: a single phenotypic entity? Eur J Hum Genet. 2025;33(4):451-460.
- Hu ZY, Lin SM, Zhu MJ, Cheung CKY, Liu T, Zhu J. Prenatal diagnosis of Pfeiffer syndrome type 2 with increased nuchal translucency. Clin Case Rep. 2021;9(11):e05001.
- Etemadi Sh M, Tajmiri G. Midface advancement in an adult patient with Crouzon syndrome: Modified LeFort III + LeFort I osteotomy accompanied by genioplasty and nasal dorsum augmentation. Dent Res J. 2022;19:38.
- Ravi S, AlSaadawi G, Al Olama M, Stenger C, Mendonca DA. Endoscopic-assisted surgery in the treatment of isolated frontosphenoidal craniosynostosis. Plast Reconstr Surg Glob Open. 2023;11(1):e4788.
- Khan QA, Farkouh C, Uzair M, Ghosh B. Clinical manifestations of Apert syndrome. Clin Case Rep. 2023;11(2):e6941.