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儿童眼科与斜视

McCune-Albright综合征中的视神经病变

一目了然的要点

Section titled “一目了然的要点”

1. 麦库恩-奥尔布赖特综合征中的视神经病变

Section titled “1. 麦库恩-奥尔布赖特综合征中的视神经病变”

麦库恩-奥尔布赖特综合征（McCune-Albright syndrome; MAS）是一种罕见的遗传性疾病，以多骨性纤维结构不良（polyostotic fibrous dysplasia: PFD）、性早熟和咖啡牛奶斑经典三联征为特征。一般人群中的患病率估计为十万分之一到百万分之一。发病年龄在3至15岁之间，约75%在30岁前被发现。女性多见，男女比例为3:1。

该病由GNAS基因的受精后突变引起，表现为体细胞嵌合现象。颅面区域的纤维结构不良是MAS的临床表现之一，头部病变约占所有病变的25%，仅次于肋骨。蝶骨的纤维结构不良压迫视神经管，可能导致压迫性视神经病变。

可能伴有多种内分泌障碍，如甲状腺功能亢进症、库欣综合征和肢端肥大症。

Q 麦库恩-奥尔布赖特综合征有多罕见？
A

发病率极为罕见，约为十万分之一到百万分之一。多在3至15岁发病，约75%在30岁前确诊。女性多见，男女比例为3:1。

2. 主要症状与临床所见

Section titled “2. 主要症状与临床所见”

自觉症状

Section titled “自觉症状”

MAS中视神经病变的临床表现范围广泛，从无症状到重度视功能障碍。

  • 面部肿胀和不对称：纤维性骨发育不良导致的面部骨骼变形常为首发症状。进展时可出现狮面样面容。
  • 视力下降：可为急性发作或缓慢进展。单眼缓慢进展的视功能障碍较为常见。
  • 骨痛和畸形：受累骨骼出现疼痛。
  • 面部疼痛和头痛：81%的鼻窦受累病例以此为主诉。

临床体征（医生检查时发现的体征）

Section titled “临床体征（医生检查时发现的体征）”

眼部症状

眼球突出和眼球偏斜：由额骨、蝶骨和筛骨区域的病变引起。

两眼分离症：因眶内壁骨膨胀导致眼距增大。

视神经病变：视神经管狭窄导致视力障碍和视野缺损。初期表现为视盘水肿，治疗延迟可进展为视神经萎缩。

眼球运动受限：外眼肌受压或骨骼变形导致斜视。

闭睑障碍：眼眶骨变形导致眼睑闭合不全。

全身表现

咖啡牛奶斑：边界不规则的色素斑（被称为“缅因州海岸线”）。

性早熟：女孩表现为月经初潮提前，男孩表现为睾丸增大。

多骨性骨病变：在颅骨、肋骨、股骨等多块骨骼中发现病变。

内分泌障碍：甲状腺功能亢进症、库欣综合征、生长激素过多等。

其他表现可能包括鼻泪管阻塞引起的溢泪、颅底病变引起的三叉神经痛或脑神经麻痹、以及外耳道和内耳道狭窄引起的听力损失。

3. 原因与风险因素

Section titled “3. 原因与风险因素”

MAS 的病因是 GNAS 基因的受精后错义突变。由于以体细胞嵌合形式存在，突变发生越早，受累组织越广泛，症状越严重。

视神经病变的发生机制如下：

  • 蝶骨纤维性骨发育不良：视神经管穿过蝶骨，骨的异常增生会导致视神经管狭窄。
  • 生长激素过多：合并肢端肥大症的病例中，颅面骨增大加速，视神经病变风险增加。
  • 病变进展：骨病变通常在出生后不久不明显，数年后变得显著。
Q 为什么视神经会受损？
A

视神经管穿过蝶骨。在MAS中，蝶骨发生纤维性骨发育不良，异常增生的骨组织使视神经管变窄，压迫视神经。如果合并生长激素过多，风险会进一步增加。

4. 诊断与检查方法

Section titled “4. 诊断与检查方法”

MAS的诊断基于临床症状。多骨性纤维性骨发育不良、性早熟和咖啡牛奶斑这经典三联征是诊断线索。

影像学检查

Section titled “影像学检查”

各项影像学检查的发现如下所示。

检查方法主要发现
X线/CT磨玻璃样病变、颅骨不对称增厚、囊样改变
MRIT1等至低中等信号，T2纤维性=高信号/钙化=低信号，造影明显增强
骨闪烁显像有助于检测多骨性病变

CT骨窗可评估视神经管狭窄程度。MRI在评估视神经状态方面更优。

其他检查

Section titled “其他检查”
  • GNAS基因检测：有助于确诊，但由于嵌合突变，可能出现假阴性。
  • OCT（光学相干断层扫描）：通过测量视网膜神经纤维层厚度可预测视野变化。在儿童术后评估中也具有价值。
  • 组织病理学：特征为类骨质过多、骨小梁细胞和血管减少、纤维性替代。诊断困难时考虑骨活检，但若无法活检，则结合病史、检查和影像学结果综合诊断。
  • 内分泌筛查：建议积极筛查甲状腺功能、生长激素、皮质醇等内分泌异常。

5. 标准治疗方法

Section titled “5. 标准治疗方法”

MAS视神经病变的管理建议由多学科团队（眼科、神经外科、耳鼻喉科、内分泌科）协作进行。

手术治疗

Section titled “手术治疗”

对于伴有视力下降的病例，视神经管减压术是适应症。

  • 手术时机：如果病变稳定，原则上应推迟至骨骼成熟后。术后约四分之一的病例在3年内复发。
  • 内镜下减压术：作为一种微创方法很有用。

外科治疗

视神经管减压术：适用于伴有视力障碍的情况。荟萃分析报告67.4%的患者视力得到改善。

手术适应症的判断：在确认视力下降进展时实施。

术后复发：约25%在3年内复发，因此需要长期随访。

保守治疗

观察：对于无症状的视神经管狭窄，观察是合理的选择。

生长激素过量的治疗：早期治疗生长激素过量可能有助于预防视神经病变。

双膦酸盐：用于缓解骨痛，但对骨病变本身的缩小效果有限。

Q 即使视神经管变窄，也不需要手术吗？
A

即使存在视神经管狭窄，如果没有视力障碍，建议观察。不推荐预防性减压术，失明的主要原因是医源性。当确认视力下降进展时考虑手术。

Q 生长激素治疗能预防视神经病变吗？
A

在伴有生长激素过多的病例中，早期治疗生长激素过多可能抑制颅面骨扩张，有助于预防视神经病变。然而，确凿的证据仍不充分。

6. 病理生理学与详细发病机制

Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”

MAS的分子机制源于GNAS基因突变。GNAS编码的Gsα蛋白持续激活，通过腺苷酸环化酶导致cAMP过度产生。这种细胞内信号失调影响多个器官。

骨病变的发生机制如下。

  • 骨髓间质细胞分化障碍：cAMP过多导致间质细胞无法正常分化为成骨细胞，被成纤维细胞组织取代。
  • 骨小梁减少和纤维化：正常骨结构丧失，形成磨玻璃样纤维性骨病变。
  • 囊肿形成：骨内可能出现囊性改变。

由于视神经管穿过蝶骨，蝶骨纤维性骨发育不良进展时会缩小管腔，压迫视神经。这是压迫性视神经病变的本质。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

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内镜下减压术的疗效

Section titled “内镜下减压术的疗效”

DeKlotz等人（2017年）报告了4例（5条视神经）因纤维结构不良导致压迫性视神经病变，经内镜下经鼻视神经管减压术治疗的病例。所有病例术后最佳矫正视力均有改善，未出现严重并发症。

减压术有效性的荟萃分析

Section titled “减压术有效性的荟萃分析”

Amit等人（2011年）对27项研究（241例患者，368条视神经）进行的荟萃分析显示，对于纤维性骨结构不良相关的症状性视神经病变，减压手术可使67.4%的病例视力改善。另一方面，无症状视神经的预防性减压术会使视力恶化风险增加约4.89倍。

生长激素过量的早期治疗

Section titled “生长激素过量的早期治疗”

Boyce等人（2013年）的NIH队列研究比较了22例MAS相关生长激素过量病例与21例非MAS对照组，结果显示18岁前开始治疗的早期干预组未出现视神经病变，而成年后开始治疗组约57%出现视神经病变。由于生长激素过量促进颅面骨扩张，早期控制被认为可抑制视神经管狭窄的进展。

双膦酸盐对骨病变的作用

Section titled “双膦酸盐对骨病变的作用”

双膦酸盐目前用于缓解疼痛，但其对骨病变本身的缩小效果有待进一步研究。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”

  1. Boyce AM, Collins MT. Fibrous Dysplasia/McCune-Albright Syndrome: A Rare, Mosaic Disease of Gαs Activation. Endocr Rev. 2020;41(2):345-370. doi:10.1210/endrev/bnz011. PMID: 31673695

  2. Cutler CM, Lee JS, Butman JA, et al. Long-term outcome of optic nerve encasement and optic nerve decompression in patients with fibrous dysplasia: risk factors for blindness and safety of observation. Neurosurgery. 2006;59(5):1011-1018. PMID: 17143235

  3. Amit M, Collins MT, FitzGibbon EJ, Butman JA, Fliss DM, Gil Z. Surgery versus Watchful Waiting in Patients with Craniofacial Fibrous Dysplasia – a Meta-Analysis. PLOS ONE. 2011;6(9):e25179. doi:10.1371/journal.pone.0025179. PMID: 21966446

  4. Boyce AM, Glover M, Kelly MH, et al. Optic neuropathy in McCune-Albright syndrome: effects of early diagnosis and treatment of growth hormone excess. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(1):E126-E134. doi:10.1210/jc.2012-2111. PMID: 23093488

  5. DeKlotz TR, Stefko ST, Fernandez-Miranda JC, Gardner PA, Snyderman CH, Wang EW. Endoscopic Endonasal Optic Nerve Decompression for Fibrous Dysplasia. J Neurol Surg B Skull Base. 2017;78(1):24-29. doi:10.1055/s-0036-1584894. PMID: 28180039

  6. Szymczuk V, Florenzano P, de Castro LF, Collins MT, Boyce AM. Fibrous Dysplasia / McCune-Albright Syndrome. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington; Last Update: February 8, 2024. NBK274564

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