Das McCune-Albright-Syndrom (MAS) ist eine seltene genetische Erkrankung, die durch die klassische Trias aus polyostotischer fibröser Dysplasie (PFD), Pubertas praecox und Café-au-lait-Flecken definiert ist. Die Prävalenz in der Allgemeinbevölkerung wird auf 1 pro 100.000 bis 1.000.000 Personen geschätzt. Es tritt im Alter von 3 bis 15 Jahren auf, und etwa 75 % werden vor dem 30. Lebensjahr entdeckt. Es betrifft häufiger Frauen, mit einem Geschlechterverhältnis von 3:1.
Diese Erkrankung wird durch eine postzygotische Mutation des GNAS-Gens verursacht, die zu einem somatischen Mosaik führt. Die fibröse Dysplasie im kraniofazialen Bereich ist eine der klinischen Manifestationen des MAS; Läsionen des Schädels machen etwa 25 % aller Läsionen aus und sind nach den Rippen die zweithäufigsten. Die fibröse Dysplasie des Keilbeins kann den Sehnervenkanal komprimieren und zu einer kompressiven Optikusneuropathie führen.
Es können verschiedene endokrine Störungen wie Hyperthyreose, Cushing-Syndrom und Akromegalie auftreten.
QWie selten ist das McCune-Albright-Syndrom?
A
Die Inzidenz ist extrem selten, etwa 1 pro 100.000 bis 1.000.000 Personen. Die Erkrankung tritt meist im Alter von 3 bis 15 Jahren auf, und etwa 75 % werden vor dem 30. Lebensjahr diagnostiziert. Frauen sind häufiger betroffen, das Verhältnis Männer zu Frauen beträgt 3:1.
Das klinische Bild der Optikusneuropathie bei MAS reicht von asymptomatisch bis zu schwerer Sehbehinderung.
Gesichtsschwellung und Asymmetrie : Die Gesichtsknochenverformung durch fibröse Dysplasie ist oft das erste Symptom. Im fortgeschrittenen Stadium kann ein Löwengesicht auftreten.
Sehverschlechterung : Der Beginn kann akut oder langsam fortschreitend sein. Eine einseitige, langsam fortschreitende Sehbehinderung ist häufig.
Knochenschmerzen und -deformitäten : Schmerzen im betroffenen Knochen.
Gesichtsschmerzen und Kopfschmerzen : Hauptbeschwerde bei 81% der Fälle mit Beteiligung der Nasennebenhöhlen.
Klinische Befunde (vom Arzt bei der Untersuchung festgestellte Befunde)
Exophthalmus und Augenabweichung : verursacht durch Läsionen im Bereich des Stirnbeins, Keilbeins und Siebbeins.
Hypertelorismus : Vergrößerung des Augenabstands durch Knochenexpansion der inneren Orbitawand.
Optikusneuropathie: Sehstörungen und Gesichtsfeldeinschränkung durch Verengung des Sehnervenkanals. Anfangs zeigt sich eine Papillenschwellung; bei verzögerter Behandlung kommt es zur Optikusatrophie.
Augenbewegungseinschränkung: Kompression der äußeren Augenmuskeln oder Knochendeformation führt zu Strabismus.
Lidschlussstörung: Aufgrund von Deformationen der Orbita ist der Lidschluss unvollständig.
Allgemeinsymptome
Café-au-lait-Flecken: Pigmentflecken mit unregelmäßigen Grenzen (als „Küste von Maine“ bezeichnet).
Pubertas praecox: Bei Mädchen als frühe Menstruation, bei Jungen als Hodenschwellung.
Polyostotische Knochenläsionen: Läsionen werden in mehreren Knochen wie Schädel, Rippen und Femur festgestellt.
Darüber hinaus können Tränenfluss aufgrund einer Störung des Tränen-Nasen-Gangs, Trigeminusneuralgie und Hirnnervenlähmungen aufgrund von Schädelläsionen sowie Hörverlust aufgrund einer Verengung des äußeren und inneren Gehörgangs auftreten.
Die Ursache des MAS ist eine Post-Befruchtungs-Missense-Mutation im GNAS-Gen. Da sie in Form eines somatischen Mosaiks auftritt, ist das betroffene Gewebe umso umfangreicher und die Symptome umso schwerwiegender, je früher die Mutation auftritt.
Fibröse Dysplasie des Keilbeins : Der Sehnervenkanal verläuft durch das Keilbein, und abnormales Knochenwachstum kann zu einer Verengung des Sehnervenkanals führen.
Überschüssiges Wachstumshormon: Bei Fällen mit Akromegalie wird die Ausdehnung der Schädel- und Gesichtsknochen beschleunigt, was das Risiko einer Optikusneuropathie erhöht.
Fortschreiten der Läsion : Knochenläsionen sind in der Regel direkt nach der Geburt nicht sichtbar, sondern werden erst nach einigen Jahren deutlich.
QWarum wird der Sehnerv geschädigt?
A
Der Sehnervenkanal verläuft durch das Keilbein. Beim MAS kommt es zu einer fibrösen Dysplasie des Keilbeins, und das abnormal gewachsene Knochengewebe verengt den Sehnervenkanal, wodurch der Sehnerv komprimiert wird. Bei gleichzeitigem Wachstumshormonüberschuss steigt das Risiko weiter.
Die Diagnose des MAS basiert auf den klinischen Symptomen. Die klassische Trias aus polyostotischer fibröser Dysplasie, Pubertas praecox und Café-au-lait-Flecken dient als Hinweis.
GNAS-Gentest : Nützlich für die definitive Diagnose, aber aufgrund von Mosaikmutationen sind falsch-negative Ergebnisse möglich.
OCT (Optische Kohärenztomographie) : Die Messung der Dicke der retinalen Nervenfaserschicht ermöglicht die Vorhersage von Gesichtsfeldveränderungen. Es wird auch als nützlich für die postoperative Verlaufskontrolle bei Kindern angesehen.
Histopathologie : Gekennzeichnet durch überschüssiges Osteoid, verminderte Zellen und Blutgefäße in den Knochentrabekeln und fibrösen Ersatz. Bei diagnostisch schwierigen Fällen wird eine Knochenbiopsie in Betracht gezogen, aber wenn die Biopsiestelle nicht zugänglich ist, wird die Diagnose umfassend anhand von Anamnese, Untersuchungen und Bildgebung gestellt.
Endokrinologisches Screening : Ein aktives Screening auf endokrine Störungen wie Schilddrüsenfunktion, Wachstumshormon und Cortisol wird empfohlen.
Bei Sehverschlechterung ist eine Dekompression des Sehnervenkanals indiziert.
Operationszeitpunkt: Bei stabiler Läsion wird in der Regel bis zur Skelettreife zugewartet. Etwa ein Viertel der Fälle erleidet innerhalb von 3 Jahren nach der Operation ein Rezidiv.
Endoskopische Dekompression: Als minimalinvasiver Zugang nützlich.
Chirurgische Behandlung
Dekompression des Sehnervenkanals : indiziert bei Sehstörungen. Eine Metaanalyse berichtet über eine Sehverbesserung bei 67,4 % der Fälle.
Operationsindikation : durchgeführt, wenn eine fortschreitende Sehverschlechterung bestätigt wird.
Postoperatives Rezidiv : etwa 25 % rezidivieren innerhalb von 3 Jahren, daher ist eine langfristige Nachsorge erforderlich.
Konservative Behandlung
Beobachtung : bei asymptomatischer Stenose des Sehnervenkanals ist die Beobachtung eine vernünftige Option.
Behandlung des Wachstumshormonüberschusses: Eine frühzeitige Behandlung des Wachstumshormonüberschusses kann zur Vorbeugung einer Optikusneuropathie beitragen.
Bisphosphonate: Werden zur Linderung von Knochenschmerzen eingesetzt, haben jedoch nur eine begrenzte Wirkung auf die Verkleinerung der Knochenläsionen selbst.
QIst eine Operation auch dann nicht erforderlich, wenn der Sehnervenkanal verengt ist?
A
Auch bei einer Verengung des Sehnervenkanals wird eine Beobachtung empfohlen, wenn keine Sehstörung vorliegt. Eine prophylaktische Dekompression wird nicht empfohlen, da die häufigste Ursache für Erblindung iatrogen ist. Eine Operation wird in Betracht gezogen, wenn eine Verschlechterung des Sehvermögens bestätigt wird.
QKann eine Wachstumshormontherapie eine Optikusneuropathie verhindern?
A
Bei Fällen mit Wachstumshormonüberschuss kann eine frühzeitige Behandlung des Überschusses die Ausdehnung der kraniofazialen Knochen hemmen und zur Prävention einer Optikusneuropathie beitragen, wie berichtet wurde. Allerdings ist die Evidenz noch nicht ausreichend.
Der molekulare Mechanismus des MAS beruht auf einer Mutation des GNAS-Gens. Das von GNAS kodierte Gsα-Protein ist konstitutiv aktiviert, was über die Adenylatcyclase zu einer Überproduktion von cAMP führt. Diese Fehlregulation der intrazellulären Signalübertragung wirkt sich auf mehrere Organe aus.
Der Mechanismus der Entstehung von Knochenläsionen ist wie folgt.
Differenzierungsstörung der Knochenmark-Stromazellen: Aufgrund von überschüssigem cAMP können sich Stromazellen nicht zu normalen Osteoblasten differenzieren und werden durch fibroblastisches Gewebe ersetzt.
Abnahme der Knochentrabekel und Fibrose: Die normale Knochenstruktur geht verloren, es bilden sich matte, faserige Knochenläsionen.
Zystenbildung: Es können zystenartige Veränderungen im Knochen auftreten.
Der Sehnervenkanal verläuft durch das Keilbein. Wenn die fibröse Dysplasie des Keilbeins fortschreitet, verengt sich das Lumen des Kanals und der Sehnerv wird komprimiert. Dies ist das Wesen der kompressiven Optikusneuropathie.
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Forschungsphasenberichte)
DeKlotz et al. (2017) berichteten über eine Serie von 4 Patienten (5 Sehnerven), die sich einer endoskopischen transnasalen Optikuskanaldekompression bei kompressiver Optikusneuropathie aufgrund fibröser Dysplasie unterzogen. Die postoperative bestkorrigierte Sehschärfe verbesserte sich in allen Fällen, ohne schwerwiegende Komplikationen.
Die Metaanalyse von 27 Studien durch Amit et al. (2011) (241 Fälle, 368 Sehnerven) berichtete über eine Verbesserung des Sehvermögens bei 67,4 % der Fälle nach Dekompression bei symptomatischerOptikusneuropathie im Zusammenhang mit fibröser Knochendysplasie. Andererseits zeigte die prophylaktische Dekompression asymptomatischer Sehnerven ein etwa 4,89-fach erhöhtes Risiko einer Sehverschlechterung.
In der NIH-Kohortenstudie von Boyce et al. (2013) wurden 22 Fälle von MAS-assoziiertem Wachstumshormonüberschuss mit 21 Kontrollen ohne MAS verglichen. In der frühen Interventionsgruppe (Behandlungsbeginn vor dem 18. Lebensjahr) trat keine Optikusneuropathie auf, während in der Gruppe mit Behandlungsbeginn im Erwachsenenalter etwa 57 % eine Optikusneuropathie entwickelten. Da Wachstumshormonüberschuss die Ausdehnung der Schädel- und Gesichtsknochen fördert, wird angenommen, dass seine frühe Kontrolle das Fortschreiten der Sehnervenkanalstenose hemmt.
Bisphosphonate werden derzeit zur Schmerzlinderung eingesetzt, aber ihre Wirkung auf die Verkleinerung der Knochenläsionen selbst ist Gegenstand zukünftiger Forschung.
Boyce AM, Collins MT. Fibrous Dysplasia/McCune-Albright Syndrome: A Rare, Mosaic Disease of Gαs Activation.Endocr Rev. 2020;41(2):345-370. doi:10.1210/endrev/bnz011. PMID: 31673695
Cutler CM, Lee JS, Butman JA, et al. Long-term outcome of optic nerve encasement and optic nerve decompression in patients with fibrous dysplasia: risk factors for blindness and safety of observation.Neurosurgery. 2006;59(5):1011-1018. PMID: 17143235
Amit M, Collins MT, FitzGibbon EJ, Butman JA, Fliss DM, Gil Z. Surgery versus Watchful Waiting in Patients with Craniofacial Fibrous Dysplasia – a Meta-Analysis.PLOS ONE. 2011;6(9):e25179. doi:10.1371/journal.pone.0025179. PMID: 21966446
Boyce AM, Glover M, Kelly MH, et al. Optic neuropathy in McCune-Albright syndrome: effects of early diagnosis and treatment of growth hormone excess.J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(1):E126-E134. doi:10.1210/jc.2012-2111. PMID: 23093488
DeKlotz TR, Stefko ST, Fernandez-Miranda JC, Gardner PA, Snyderman CH, Wang EW. Endoscopic Endonasal Optic Nerve Decompression for Fibrous Dysplasia.J Neurol Surg B Skull Base. 2017;78(1):24-29. doi:10.1055/s-0036-1584894. PMID: 28180039
Szymczuk V, Florenzano P, de Castro LF, Collins MT, Boyce AM. Fibrous Dysplasia / McCune-Albright Syndrome. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington; Last Update: February 8, 2024. NBK274564
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