La sindrome di McCune-Albright (MAS) è una rara malattia genetica definita dalla triade classica di displasia fibrosa poliostotica (PFD), pubertà precoce e macchie caffè-latte. La prevalenza nella popolazione generale è stimata in 1 su 100.000-1.000.000 di persone. Si manifesta tra i 3 e i 15 anni e circa il 75% dei casi viene scoperto prima dei 30 anni. Colpisce più frequentemente le donne, con un rapporto maschi-femmine di 3:1.
Questa malattia è causata da una mutazione post-zigotica del gene GNAS, che porta a mosaicismo somatico. La displasia fibrosa della regione cranio-facciale è una delle manifestazioni cliniche della MAS; le lesioni craniche rappresentano circa il 25% di tutte le lesioni, seconde solo alle costole. La displasia fibrosa dell’osso sfenoide può comprimere il canale ottico, causando una neuropatia ottica compressiva.
Possono essere presenti vari disturbi endocrini come ipertiroidismo, sindrome di Cushing e acromegalia.
QQuanto è rara la sindrome di McCune-Albright?
A
L’incidenza è estremamente rara, da 1 su 100.000 a 1 su 1.000.000 di persone. Si manifesta più spesso tra i 3 e i 15 anni e circa il 75% viene diagnosticato entro i 30 anni. È più frequente nelle donne, con un rapporto maschi:femmine di 3:1.
Il quadro clinico della neuropatia ottica nella MAS varia dall’asintomatico al grave deficit visivo.
Gonfiore e asimmetria facciale : La deformazione delle ossa facciali dovuta a displasia fibrosa è spesso il primo sintomo. Con il progredire, può portare a un aspetto leonino.
Riduzione dell’acuità visiva : L’esordio può essere acuto o lentamente progressivo. È comune una perdita visiva unilaterale lentamente progressiva.
Dolori e deformazioni ossee : dolore nell’osso colpito.
Dolore facciale e cefalea : sintomo principale nell’81% dei casi con coinvolgimento dei seni paranasali.
Reperti clinici (segni rilevati dal medico durante l’esame)
Es oftalmo e deviazione oculare : causati da lesioni dell’osso frontale, sfenoide ed etmoide.
Ipertelorismo : aumento della distanza interoculare dovuto all’espansione ossea della parete interna dell’orbita.
Neuropatia ottica: disturbi visivi e restringimento del campo visivo dovuti al restringimento del canale ottico. Inizialmente si osserva edema della papilla ottica; se il trattamento è ritardato, progredisce verso l’atrofia ottica.
Limitazione dei movimenti oculari: la compressione dei muscoli extraoculari o la deformazione ossea causano strabismo.
Disturbo della chiusura palpebrale: la deformazione delle ossa orbitali rende la chiusura delle palpebre incompleta.
Segni sistemici
Macchie caffè-latte: macchie pigmentate con bordi irregolari (descritte come «costa del Maine»).
Pubertà precoce: si manifesta con mestruazioni anticipate nelle bambine e ingrossamento testicolare nei bambini.
Lesioni ossee poliostotiche: si osservano lesioni in più ossa, tra cui cranio, costole e femore.
Disturbi endocrini : ipertiroidismo, sindrome di Cushing, eccesso di ormone della crescita, ecc.
Inoltre, si possono osservare lacrimazione dovuta a ostruzione del dotto nasolacrimale, nevralgia del trigemino e paralisi dei nervi cranici dovute a lesioni della base cranica, e perdita dell’udito dovuta a restringimento del condotto uditivo esterno e interno.
La causa del MAS è una mutazione missenso post-fertilizzazione del gene GNAS. Poiché si presenta sotto forma di mosaico somatico, quanto più precoce è la mutazione, tanto più estesi sono i tessuti colpiti e gravi i sintomi.
Displasia fibrosa dell’osso sfenoide : Il canale ottico attraversa l’osso sfenoide e una crescita ossea anomala può restringere il canale ottico.
Eccesso di ormone della crescita: Nei casi complicati da acromegalia, l’espansione delle ossa cranio-facciali è accelerata, aumentando il rischio di neuropatia ottica.
Progressione della lesione : le lesioni ossee di solito non sono visibili subito dopo la nascita, ma diventano evidenti dopo alcuni anni.
QPerché il nervo ottico viene danneggiato?
A
Il canale ottico attraversa l’osso sfenoide. Nella MAS, si verifica una displasia fibrosa dell’osso sfenoide e il tessuto osseo anormalmente proliferato restringe il canale ottico, comprimendo il nervo ottico. La presenza di un eccesso di ormone della crescita aumenta ulteriormente il rischio.
La diagnosi di MAS si basa sui sintomi clinici. I tre segni classici sono la displasia fibrosa poliostotica, la pubertà precoce e le macchie caffellatte.
Test genetico GNAS : utile per la diagnosi definitiva, ma possibile falso negativo a causa di mutazioni a mosaico.
OCT (tomografia a coerenza ottica) : la misurazione dello spessore dello strato di fibre nervose retiniche consente di prevedere i cambiamenti del campo visivo. È considerato utile anche per la valutazione del decorso postoperatorio nei bambini.
Istopatologia : caratterizzata da eccesso di osteoide, diminuzione di cellule e vasi nei trabecolati ossei e sostituzione fibrosa. Nei casi di difficile diagnosi si considera la biopsia ossea, ma se il sito non è accessibile, la diagnosi viene posta in modo complessivo sulla base di anamnesi, esami e imaging.
Screening endocrino : si raccomanda uno screening attivo dei disturbi endocrini come funzione tiroidea, ormone della crescita e cortisolo.
Nei casi con calo visivo è indicata la decompressione del canale ottico.
Tempistica chirurgica: Se la lesione è stabile, si raccomanda di posticipare l’intervento dopo la maturazione scheletrica. Circa un quarto dei casi recidiva entro 3 anni dall’intervento.
Decompressione endoscopica: Utile come approccio mini-invasivo.
Trattamento chirurgico
Decompressione del canale ottico : indicata in caso di disturbi visivi. Una meta-analisi riporta un miglioramento visivo nel 67,4% dei casi.
Indicazione chirurgica : eseguita in caso di progressione confermata del calo visivo.
Recidiva postoperatoria : circa il 25% recidiva entro 3 anni, pertanto è necessario un follow-up a lungo termine.
Trattamento conservativo
Osservazione : in caso di stenosi asintomatica del canale ottico, l’osservazione è un’opzione ragionevole.
Trattamento dell’eccesso di ormone della crescita: Il trattamento precoce dell’eccesso di ormone della crescita può contribuire alla prevenzione della neuropatia ottica.
Bisfosfonati: Utilizzati per alleviare il dolore osseo, ma il loro effetto sulla riduzione delle lesioni ossee stesse è limitato.
QSe il canale ottico è ristretto, è comunque necessario un intervento chirurgico?
A
Anche in presenza di stenosi del canale ottico, se non vi è deficit visivo, si raccomanda l’osservazione. La decompressione profilattica non è raccomandata e la principale causa di cecità è considerata iatrogena. L’intervento chirurgico viene preso in considerazione quando viene confermato un peggioramento della vista.
QLa terapia con ormone della crescita può prevenire la neuropatia ottica?
A
Nei casi con eccesso di ormone della crescita, il trattamento precoce di tale eccesso potrebbe inibire l’espansione delle ossa craniofacciali e contribuire alla prevenzione della neuropatia ottica, secondo quanto riportato. Tuttavia, le evidenze consolidate non sono ancora sufficienti.
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di patogenesi
Il meccanismo molecolare della MAS deriva da una mutazione del gene GNAS. La proteina Gsα codificata da GNAS è costitutivamente attivata, portando a un’eccessiva produzione di cAMP attraverso l’adenilato ciclasi. Questa disregolazione della segnalazione intracellulare colpisce più organi.
Il meccanismo di sviluppo delle lesioni ossee è il seguente.
Disturbo della differenziazione delle cellule stromali del midollo osseo: A causa dell’eccesso di cAMP, le cellule stromali non riescono a differenziarsi in osteoblasti normali e vengono sostituite da tessuto fibroblastico.
Riduzione delle trabecole ossee e fibrosi: La normale struttura ossea viene persa, formando lesioni ossee fibrose a vetro smerigliato.
Formazione di cisti: Possono verificarsi alterazioni cistiche all’interno dell’osso.
Il canale ottico attraversa l’osso sfenoide. Pertanto, quando la displasia fibrosa dell’osso sfenoide progredisce, il lume del canale si restringe e il nervo ottico viene compresso. Questa è l’essenza della neuropatia ottica compressiva.
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti di fase di ricerca)
DeKlotz et al. (2017) hanno riportato una serie di 4 pazienti (5 nervi ottici) sottoposti a decompressione del canale ottico mediante approccio endoscopico transnasale per neuropatia ottica compressiva dovuta a displasia fibrosa. La migliore acuità visiva corretta postoperatoria è migliorata in tutti i casi, senza complicanze maggiori.
Efficacia della decompressione tramite meta-analisi
La meta-analisi di 27 studi di Amit et al. (2011) (241 casi, 368 nervi ottici) ha riportato un miglioramento visivo nel 67,4% dei casi dopo decompressione per neuropatia otticasintomatica associata a displasia fibrosa ossea. D’altra parte, la decompressione profilattica dei nervi ottici asintomatici ha mostrato un aumento del rischio di deterioramento visivo di circa 4,89 volte.
Trattamento precoce dell’eccesso di ormone della crescita
Nello studio di coorte NIH di Boyce et al. (2013), confrontando 22 casi di eccesso di ormone della crescita correlato a MAS e 21 controlli senza MAS, nessun caso di neuropatia ottica si è verificato nel gruppo di intervento precoce (trattamento iniziato prima dei 18 anni), mentre circa il 57% del gruppo che ha iniziato il trattamento in età adulta ha sviluppato neuropatia ottica. Si ritiene che l’eccesso di ormone della crescita promuova l’espansione delle ossa craniofacciali, e il suo controllo precoce potrebbe inibire la progressione della stenosi del canale ottico.
I bifosfonati sono attualmente utilizzati per alleviare il dolore, ma il loro effetto di riduzione delle lesioni ossee stesse è oggetto di future ricerche.
Boyce AM, Collins MT. Fibrous Dysplasia/McCune-Albright Syndrome: A Rare, Mosaic Disease of Gαs Activation.Endocr Rev. 2020;41(2):345-370. doi:10.1210/endrev/bnz011. PMID: 31673695
Cutler CM, Lee JS, Butman JA, et al. Long-term outcome of optic nerve encasement and optic nerve decompression in patients with fibrous dysplasia: risk factors for blindness and safety of observation.Neurosurgery. 2006;59(5):1011-1018. PMID: 17143235
Amit M, Collins MT, FitzGibbon EJ, Butman JA, Fliss DM, Gil Z. Surgery versus Watchful Waiting in Patients with Craniofacial Fibrous Dysplasia – a Meta-Analysis.PLOS ONE. 2011;6(9):e25179. doi:10.1371/journal.pone.0025179. PMID: 21966446
Boyce AM, Glover M, Kelly MH, et al. Optic neuropathy in McCune-Albright syndrome: effects of early diagnosis and treatment of growth hormone excess.J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(1):E126-E134. doi:10.1210/jc.2012-2111. PMID: 23093488
DeKlotz TR, Stefko ST, Fernandez-Miranda JC, Gardner PA, Snyderman CH, Wang EW. Endoscopic Endonasal Optic Nerve Decompression for Fibrous Dysplasia.J Neurol Surg B Skull Base. 2017;78(1):24-29. doi:10.1055/s-0036-1584894. PMID: 28180039
Szymczuk V, Florenzano P, de Castro LF, Collins MT, Boyce AM. Fibrous Dysplasia / McCune-Albright Syndrome. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington; Last Update: February 8, 2024. NBK274564
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