La neurofibromatosi di tipo 1 (NF1), nota anche come malattia di von Recklinghausen, è una facomatosi ereditaria autosomica dominante. È caratterizzata da multipli neurofibromi cutanei e nervosi e da macchie pigmentate tipiche (macchie caffellatte), e presenta vari sintomi come lesioni ossee e oculari.
Il gene responsabile NF1 si trova sul cromosoma 17q11.2 e codifica per la neurofibromina, una proteina oncosoppressore. NF1 e la neurofibromatosi di tipo 2 (NF2) sono malattie completamente diverse; la NF2 è caratterizzata da schwannomi vestibolari bilaterali dovuti a un’anomalia della proteina Merlin.
L’incidenza è di 1 persona su 3.000, la penetranza è quasi del 100%, ma il fenotipo è variabile anche all’interno della stessa famiglia. Circa il 50% dei casi è dovuto a mutazioni de novo, ed è importante non trascurarli anche in assenza di storia familiare.
Complicanze oculari come noduli di Lisch dell’iride, glioma del nervo ottico, glaucoma e neurofibromi palpebrali e orbitali si presentano frequentemente, e i reperti aumentano con l’età, pertanto sono necessari esami oculistici regolari fin dall’infanzia.
La NF1 si verifica con una frequenza di 1 persona su 3.000. Il reperto oculare più comune è il nodulo di Lisch dell’iride, presente in oltre il 90% dei pazienti con NF1. Il glioma del nervo ottico complica circa il 15% dei casi. Nei pazienti con macchie caffè-latte sulla palpebra, il 50% sviluppa glaucoma.
Noduli di Lisch dell'iride
Amartomi dei melanociti dello stroma irideo. Presenti in oltre il 90% dei pazienti con NF1.
Osservabili con lampada a fessura come piccoli noduli multipli, di colore marrone chiaro e a margini netti.
La presenza di due o più noduli ha un alto valore diagnostico.
Non influisce direttamente sulla vista, ma è un reperto indispensabile come elemento dei criteri diagnostici NIH.
Glioma delle vie ottiche (optic pathway glioma)
Si verifica in circa il 15% dei casi. Nella maggior parte dei casi si tratta di astrocitoma di basso grado (WHO grade I).
Spesso asintomatico, ma nei casi avanzati l’atrofia ottica porta a deficit visivi e alterazioni del campo visivo.
È possibile anche un’infiltrazione diffusa del chiasma ottico.
Sono necessari RM regolari e valutazione della funzione visiva.
Glaucoma
Le macchie caffè-latte sono associate in circa il 50% dei casi quando sono presenti sulla palpebra. Nei bambini può causare buftalmo (dilatazione del globo oculare).
Spesso unilaterale.
Meccanismo (complesso) :
Il glaucoma è classificato come glaucoma associato a NF1 nella categoria «glaucoma associato a malattie sistemiche congenite» 1).
Lesioni palpebrali e orbitali
Neurofibroma plessiforme: ispessimento e ptosi palpebrale. Può causare ambliopia.
Meningioma del nervo ottico, glioma del nervo ottico, neurofibroma orbitario: causano esoftalmo.
Deformità orbitaria e facciale: secondaria a displasia sfenoidale.
Nel tipo diffuso si verifica infiltrazione del tessuto adiposo orbitario e dei muscoli extraoculari.
I noduli di Lisch sono amartomi melanocitici dello stroma dell’iride e non influenzano direttamente la vista. Tuttavia, sono un reperto importante per la diagnosi di NF1 e la presenza di due o più noduli ha un alto valore diagnostico. Fanno parte dei sette criteri diagnostici NIH e la loro conferma tramite esame con lampada a fessura è essenziale.
Il gene responsabile NF1 è un gene di grandi dimensioni (oltre 60 esoni) situato in 17q11.2, che codifica per la neurofibromina. La neurofibromina funziona come proteina attivatrice della Ras-GTPasi (RasGAP) ed è un prodotto del gene oncosoppressore che sopprime i segnali di proliferazione cellulare.
Il percorso patogenetico stabilito è: mutazione di NF1 → perdita di funzione della neurofibromina → accumulo di Ras-GTP (forma attiva) → attivazione costitutiva della via di segnalazione Ras-MAPK → proliferazione di amartomi nel sistema nervoso, nella pelle e nelle ossa.
| Item diagnostico | Criterio |
|---|---|
| 1. Macchie caffè-latte | Prima della pubertà: ≥5 mm × ≥6 / Dopo la pubertà: ≥15 mm × ≥6 |
| 2. Neurofibromi | ≥2 neurofibromi o ≥1 neurofibroma plessiforme |
| 3. Lentiggini ascellari o inguinali | Aggregazione di macchie pigmentate simili a lentiggini |
| 4. Glioma del nervo ottico | Glioma delle vie ottiche |
| 5. Noduli di Lisch | Almeno 2 noduli dell’iride |
| 6. Lesioni ossee caratteristiche | Displasia sfenoidale, assottigliamento delle ossa lunghe, ecc. |
| 7. Parente di primo grado con NF1 | Genitori, fratelli o figli |
| Condizione patologica | Frequenza del follow-up |
|---|---|
| Solo noduli di Lisch | Visita oculistica annuale |
| Glioma del nervo ottico associato | Visita oculistica regolare ogni 3 mesi |
La diagnosi viene posta se sono soddisfatti almeno 2 dei 7 criteri diagnostici NIH (macchie caffellatte, neurofibromi, lentiggini ascellari/inguinali, glioma del nervo ottico, noduli di Lisch, lesioni ossee, anamnesi familiare). L’oculista ha un ruolo importante nella valutazione di due criteri: i noduli di Lisch (criterio 5) e il glioma del nervo ottico (criterio 4).
Il glaucoma correlato a NF1 è classificato come «glaucoma associato a malattia sistemica congenita» 1).
Il glaucoma associato a NF1 si sviluppa attraverso un meccanismo complesso che coinvolge displasia dell’angolo, infiltrazione dell’angolo da parte di neurofibromi e ispessimento del corpo ciliare e della coroide. La goniotomia e la trabeculotomia standard spesso non sono sufficienti per ridurre la pressione intraoculare, e spesso si sceglie un intervento di shunt tubulare. Tuttavia, a causa di lesioni orbitarie, l’approccio chirurgico può essere difficile e la prognosi visiva è generalmente sfavorevole.
Il gene NF1 è un gene grande con oltre 60 esoni situato in 17q11.2, e il suo prodotto, la neurofibromina, funziona come proteina attivante Ras-GTPasi (RasGAP). Normalmente converte Ras-GTP in Ras-GDP sopprimendo i segnali di proliferazione cellulare, ma la perdita di funzione della neurofibromina dovuta a mutazione di NF1 porta all’accumulo costitutivo di Ras-GTP e all’iperattivazione della via MAPK (MEK-ERK). Ciò provoca crescita amartomatosa nel sistema nervoso, nella pelle e nelle ossa.
Noduli di Lisch: proliferazione eccessiva dei melanociti dello stroma irideo dovuta all’aumento della segnalazione di Ras causato dalla mutazione NF1, che forma un amartoma.
Glioma ottico: NF1 è coinvolto nel controllo della proliferazione delle cellule gliali (in particolare gli astrociti). La perdita di funzione di NF1 porta alla proliferazione delle cellule gliali e alla formazione di un astrocitoma di basso grado (astrocitoma pilocitico; grado I OMS). È possibile un’infiltrazione diffusa dal nervo ottico al chiasma.
Classificazione patologica dei neurofibromi:
Meccanismi complessi del glaucoma:
La prognosi vitale è buona. Tuttavia, si tratta di una malattia progressiva con aumento dei reperti con l’età, e la gestione del glioma ottico e del glaucoma determina la prognosi visiva.
Farmaco a bersaglio molecolare che agisce su MEK1/2 a valle della via Ras-MAPK, approvato dalla FDA nel 2020 (per neurofibromi plessiformi inoperabili in pazienti di età pari o superiore a 2 anni). La sua efficacia nei gliomi del nervo ottico associati a NF1 è in fase di studio.
Nel 2021, il Comitato internazionale per i criteri diagnostici NF ha rivisto i criteri NIH, aggiungendo il test genetico (identificazione di mutazioni NF1) come criterio diagnostico. Anomalie coroidali (amartomi coroidali caratteristici rilevati tramite imaging nel vicino infrarosso) sono state aggiunte come nuovo criterio diagnostico, aumentando ulteriormente l’importanza dell’esame oftalmologico.
L’associazione tra mutazioni NF1 e glaucoma infantile è stata confermata geneticamente, e si riporta che il 50% dei glaucomi infantili con mutazione NF1 sono unilaterali2). Chiarire il meccanismo patogenetico del glaucoma e sviluppare nuovi approcci terapeutici sono sfide future.
