虹膜Lisch結節
神經纖維瘤症1型（NF1）的眼部併發症
一目了然的要點
Section titled “一目了然的要點”1. 什麼是神經纖維瘤病1型（NF1）的眼部併發症？
Section titled “1. 什麼是神經纖維瘤病1型（NF1）的眼部併發症？”神經纖維瘤病1型（NF1），又稱von Recklinghausen病，是一種體染色體顯性遺傳的母斑症。以皮膚及神經的多發性神經纖維瘤和特徵性色素斑（咖啡牛奶斑）為主要特徵，並呈現骨骼病變、眼部病變等多種症狀。
致病基因NF1位於17q11.2，編碼腫瘤抑制蛋白neurofibromin。NF1與神經纖維瘤病2型（NF2）是完全不同的疾病；NF2以Merlin蛋白異常導致的雙側聽神經瘤為特徵。
發生率為每3000人中有1人，外顯率幾乎為100%，但表現型即使在家族內也多樣。約50%由新生突變引起，即使沒有家族史，也不應漏診。
眼部併發症如虹膜Lisch結節、視神經膠質瘤、青光眼、眼瞼及眼眶神經纖維瘤頻繁出現，且隨年齡增長而增多，因此需要從兒童期開始定期進行眼科檢查。
Q
NF1及其眼部併發症的發生頻率如何？
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”全身所見（概述）
Section titled “全身所見（概述）”- 咖啡牛奶斑（café au lait spot）：從嬰兒早期開始，主要出現在軀幹及任何部位
- 青春期前：最大直徑≥5mm的斑點≥6個
- 青春期後：最大直徑≥15mm的斑點≥6個
- 腋窩或腹股溝雀斑樣痣：小色素斑聚集
- 多發性神經纖維瘤：沿皮膚和神經發生
- 骨病變：蝶骨發育不良、長骨變薄等
- 神經症狀: 癲癇、半身麻痺、精神發育遲緩（不常見）
視神經膠質瘤（optic pathway glioma）
約**15%**的患者合併。多數為低級別星形細胞瘤（WHO I級）。
多無症狀，但進展病例可出現視神經萎縮，導致視力障礙和視野缺損。
也可能發生視交叉的瀰漫性浸潤。
需要定期進行MRI和視功能評估。
青光眼
眼瞼上的咖啡牛奶斑約**50%**的病例合併青光眼。在兒童中，可導致牛眼（眼球擴張）。
多為單眼發病。
機制（複合性）：
- 隅角發育不全（神經嵴細胞來源組織）
- 睫狀體及脈絡膜增厚導致隅角閉鎖
- 神經纖維瘤浸潤隅角
- 葡萄膜外翻導致的隅角閉塞
青光眼作為NF1相關青光眼被歸類為「與先天全身疾病相關的青光眼」1)。
眼瞼及眼眶病變
其他眼部表現
Section titled “其他眼部表現”- 眼底：色素斑、脈絡膜過誤瘤（通過近紅外光攝影檢測）、視網膜變性（少見）
- 角膜病變和晶狀體病變：罕見合併
Q
Lisch結節是否影響視力？
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”NF1基因與神經纖維蛋白
Section titled “NF1基因與神經纖維蛋白”責任基因NF1位於17q11.2，是一個大型基因（60個外顯子以上），編碼神經纖維蛋白。神經纖維蛋白作為Ras-GTP酶激活蛋白（RasGAP）發揮作用，是抑制細胞增殖訊號的腫瘤抑制基因產物。
已確立的病理途徑為：NF1突變→神經纖維蛋白功能喪失→Ras-GTP（活性形式）積累→Ras-MAPK訊號路徑持續激活→神經系統、皮膚和骨骼中錯構瘤增殖。
遺傳方式與發病風險
Section titled “遺傳方式與發病風險”- 體染色體顯性遺傳（AD）：患者子女有50%的遺傳風險
- 新生突變：約50%。即使無家族史也可能發病
- 外顯率：幾乎100%（表現型多樣性大）
- 青光眼風險：眼瞼有咖啡牛奶斑的病例中為50%
- 視神經膠質瘤風險：伴有葡萄膜外翻的病例中風險升高
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”NIH診斷標準（7項中符合2項或以上）
Section titled “NIH診斷標準（7項中符合2項或以上）”| 診斷標準項目 | 標準 |
|---|---|
| 1. 咖啡牛奶斑 | 青春期前：≥5mm × 6個以上 / 青春期後：≥15mm × 6個以上 |
| 2. 神經纖維瘤 | 2個或以上神經纖維瘤，或1個或以上叢狀神經纖維瘤 |
| 3. 腋窩或腹股溝雀斑 | 雀斑樣色素斑的聚集 |
| 4. 視神經膠質瘤 | 視路膠質瘤 |
| 5. Lisch結節 | 兩個或以上虹膜結節 |
| 6. 特徵性骨骼病變 | 蝶骨發育不良、長骨變薄等 |
| 7. 一等親患有NF1 | 父母、兄弟姊妹或子女之一 |
- 裂隙燈顯微鏡檢查：確認Lisch結節（記錄數量和分佈）
- 眼底檢查：評估視神經盤（有無神經膠質瘤或萎縮）、尋找視網膜病變、確認脈絡膜過誤瘤
- 眼壓測量：青光眼篩檢（兒童考慮全身麻醉下檢查）
- 隅角鏡檢查：確認隅角發育不全或神經纖維瘤浸潤
- MRI（顯影）：評估視神經膠質瘤和顱內病變
- 視野檢查：評估視神經膠質瘤合併病例的視野缺損（根據年齡選擇方法）
| 病況 | 追蹤頻率 |
|---|---|
| 僅Lisch結節 | 每年一次定期眼科檢查 |
| 合併視神經膠質瘤 | 每3個月定期眼科檢查 |
Q
NF1的診斷標準是什麼？
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”青光眼的治療
Section titled “青光眼的治療”NF1相關青光眼被歸類為「與先天性全身疾病相關的青光眼」1)。
- 藥物治療：輔助使用β阻斷劑（噻嗎洛爾0.25-0.5%）和碳酸酐酶抑制劑（多佐胺1%）。
- 隅角切開術/小樑切開術：可施行，但效果有限。
- 引流閥植入術（Baerveldt、Ahmed）：預期有效，但常因眼眶內病變導致手術困難。
- 視力預後：常伴有視路和眼眶內病變，整體視力預後不佳。
眼瞼和眼窩的神經纖維瘤
Section titled “眼瞼和眼窩的神經纖維瘤”視神經膠質瘤的管理
Section titled “視神經膠質瘤的管理”- 無症狀、無進展：以觀察為主
- 進行性視力障礙：可考慮手術切除，但視功能常已喪失，且術後併發症較多
- 視交叉浸潤：適用化療（標準方案為卡鉑+長春新鹼聯合）
Q
為什麼NF1的青光眼治療困難？
A
與NF1相關的青光眼透過隅角發育不全、神經纖維瘤浸潤隅角以及睫狀體脈絡膜增厚的複合機制發生。常規的隅角切開術或小樑切開術難以獲得足夠的眼壓降低效果，常選擇管分流手術。然而，由於眼眶內病變，部分病例手術途徑困難，視力預後總體較差。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”NF1基因與神經纖維蛋白
Section titled “NF1基因與神經纖維蛋白”NF1基因位於17q11.2，是一個包含60多個外顯子的大型基因，其產物神經纖維蛋白作為Ras-GTP酶激活蛋白（RasGAP）發揮作用。正常情況下，它將Ras-GTP轉化為Ras-GDP，抑制細胞增殖信號，但NF1突變導致神經纖維蛋白功能喪失，使Ras-GTP持續積累，MAPK（MEK-ERK）通路過度激活。這導致神經系統、皮膚和骨骼中的錯構瘤增生。
眼部併發症的發病機制
Section titled “眼部併發症的發病機制”-
Lisch結節：虹膜基質中的黑色素細胞因NF1突導致的Ras信號增強而過度增殖，形成錯構瘤。
-
視神經膠質瘤：NF1參與神經膠質細胞（尤其是星狀細胞）增殖的調控。NF1功能喪失導致神經膠質細胞增殖，形成低惡性度星狀細胞瘤（毛細胞星狀細胞瘤；WHO I級）。可能從視神經向視交叉瀰漫性浸潤。
-
神經纖維瘤的病理分類：
- 叢狀型：沿周邊神經蔓延。為von Recklinghausen病的特徵。
- 瀰漫型：浸潤眼眶脂肪組織及眼外肌。
- 孤立型：形成腫塊。
-
青光眼的多重機制：
- 隅角發育異常（神經嵴細胞來源組織發育不全）
- 睫狀體及脈絡膜過誤瘤性增厚→隅角物理性阻塞
- 神經纖維瘤隅角浸潤→房水流出通道阻塞
- 葡萄膜外翻→隅角結構異常
生命預後良好。但此病為進行性疾病，隨年齡增長徵象增加，視神經膠質瘤的管理與青光眼管理決定視力預後。
7. 最新研究與未來展望
Section titled “7. 最新研究與未來展望”MEK抑制劑（司美替尼）
Section titled “MEK抑制劑（司美替尼）”一種針對Ras-MAPK路徑下游MEK1/2的分子標靶藥物，於2020年獲得FDA核准用於2歲以上無法手術的叢狀神經纖維瘤患者。其對NF1相關視神經膠質瘤的療效也在研究中。
2021年修訂NF1診斷標準
Section titled “2021年修訂NF1診斷標準”2021年，國際NF診斷標準委員會修訂了NIH標準，將基因檢測（鑑定NF1突變）納入診斷標準。脈絡膜異常（近紅外光攝影檢測到的特徵性脈絡膜過誤瘤）也被新增為診斷標準項目，進一步提高了眼科檢查的重要性。
NF1相關青光眼的遺傳學研究
Section titled “NF1相關青光眼的遺傳學研究”NF1突變與兒童青光眼的關聯已在遺傳學上得到證實，據報導，伴有NF1突變的兒童青光眼中單眼發病佔50%2)。闡明青光眼的發病機制和開發新的治療方法仍是未來的課題。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- 日本緑内障学会. 緑内障診療ガイドライン（第5版）. 日眼会誌. 2022;126(2):85-177.
- Prasov L, et al. Classification and genetic profile of early-onset and juvenile open-angle glaucoma. Ophthalmology. 2024.