La neurofibromatose de type 1 (NF1), également appelée maladie de von Recklinghausen, est une phacomatose héréditaire autosomique dominante. Elle se caractérise principalement par de multiples neurofibromes cutanés et nerveux et des taches pigmentaires spécifiques (taches café-au-lait), et présente divers symptômes tels que des lésions osseuses et oculaires.
Le gène responsable NF1 est situé en 17q11.2 et code pour la neurofibromine, une protéine suppresseur de tumeur. La NF1 et la neurofibromatose de type 2 (NF2) sont des maladies totalement différentes ; la NF2 se caractérise par des schwannomes vestibulaires bilatéraux dus à une anomalie de la protéine Merlin.
La fréquence d’apparition est de 1 personne sur 3 000, la pénétrance est presque de 100 %, mais le phénotype est variable même au sein d’une famille. Environ 50 % des cas sont dus à des mutations de novo, il est important de ne pas les manquer même en l’absence d’antécédents familiaux.
Les complications oculaires telles que les nodules de Lisch de l’iris, le gliome du nerf optique, le glaucome et les neurofibromes palpébraux et orbitaires apparaissent fréquemment, et les signes augmentent avec l’âge, d’où la nécessité d’examens ophtalmologiques réguliers dès l’enfance.
La NF1 survient chez 1 personne sur 3 000. Le signe oculaire le plus fréquent est le nodule de Lisch de l’iris, présent chez plus de 90 % des patients atteints de NF1. Le gliome du nerf optique complique environ 15 % des cas. Chez les patients présentant des taches café-au-lait sur la paupière, 50 % développent un glaucome.
Nodules de Lisch de l'iris
Hamartomes des mélanocytes du stroma irien. Présents chez plus de 90% des patients atteints de NF1.
Observables à la lampe à fente sous forme de petits nodules brun clair, aux contours nets, multiples.
La présence d’au moins deux nodules a une grande valeur diagnostique.
N’affecte pas directement la vision, mais est une constatation indispensable comme élément des critères de diagnostic du NIH.
Gliome des voies optiques (optic pathway glioma)
Survient dans environ 15% des cas. Il s’agit le plus souvent d’un astrocytome de bas grade (WHO grade I).
Souvent asymptomatique, mais dans les cas évolués, une atrophie optique peut entraîner une baisse de l’acuité visuelle et des troubles du champ visuel.
Une infiltration diffuse du chiasma optique est également possible.
Une IRM régulière et une évaluation de la fonction visuelle sont nécessaires.
Glaucome
Des taches café-au-lait sont associées dans environ 50% des cas où elles se situent sur la paupière. Chez l’enfant, elles peuvent provoquer un buphtalmos (distension du globe oculaire).
Souvent unilatéral.
Mécanisme (complexe) :
Le glaucome est classé comme glaucome associé à une maladie systémique congénitale, en tant que glaucome lié à la NF1 1).
Lésions palpébrales et orbitaires
Neurofibrome plexiforme : épaississement et ptose palpébrale. Peut provoquer une amblyopie.
Méningiome du nerf optique, gliome du nerf optique, neurofibrome orbitaire : provoquent une exophtalmie.
Déformation orbitaire et faciale : due à la dysplasie sphénoïdale.
Dans le type diffus, une infiltration du tissu adipeux orbitaire et des muscles extra-oculaires se produit.
Les nodules de Lisch sont des hamartomes de mélanocytes du stroma irien et n’affectent pas directement la vision. Cependant, ils sont un signe important pour le diagnostic de NF1, et la présence d’au moins deux nodules a une valeur diagnostique élevée. Ils font partie des sept critères diagnostiques du NIH, et leur confirmation par examen à la lampe à fente est essentielle.
Le gène responsable NF1 est un grand gène (plus de 60 exons) situé en 17q11.2, codant pour la neurofibromine. La neurofibromine fonctionne comme une protéine activatrice de la GTPase de Ras (RasGAP) et est un produit du gène suppresseur de tumeur qui inhibe les signaux de prolifération cellulaire.
La voie pathogénique établie est la suivante : mutation de NF1 → perte de fonction de la neurofibromine → accumulation de Ras-GTP (forme active) → activation constitutive de la voie de signalisation Ras-MAPK → prolifération d’hamartomes dans les systèmes nerveux, cutané et osseux.
| Item diagnostique | Critère |
|---|---|
| 1. Taches café-au-lait | Avant puberté : ≥5 mm × ≥6 / Après puberté : ≥15 mm × ≥6 |
| 2. Neurofibromes | ≥2 neurofibromes ou ≥1 neurofibrome plexiforme |
| 3. Taches de rousseur axillaires ou inguinales | Agglomération de taches pigmentaires de type éphélides |
| 4. Gliome du nerf optique | Gliome des voies optiques |
| 5. Nodules de Lisch | Au moins 2 nodules iriens |
| 6. Lésions osseuses caractéristiques | Dysplasie sphénoïdale, amincissement des os longs, etc. |
| 7. Parent au premier degré atteint de NF1 | Parents, frères et sœurs ou enfants |
| Pathologie | Fréquence de suivi |
|---|---|
| Nodules de Lisch uniquement | Examen ophtalmologique annuel |
| Gliome du nerf optique associé | Examen ophtalmologique régulier tous les 3 mois |
Le diagnostic est posé si au moins 2 des 7 critères de diagnostic du NIH (taches café-au-lait, neurofibromes, lentigines axillaires ou inguinales, gliome du nerf optique, nodules de Lisch, lésions osseuses, antécédents familiaux) sont présents. L’ophtalmologiste joue un rôle important dans l’évaluation de deux critères : les nodules de Lisch (critère 5) et le gliome du nerf optique (critère 4).
Le glaucome lié à la NF1 est classé comme « glaucome associé à une maladie systémique congénitale » 1).
Le glaucome associé à la NF1 se développe par un mécanisme complexe impliquant une dysgénésie de l’angle, une infiltration de l’angle par des neurofibromes et un épaississement du corps ciliaire et de la choroïde. La goniotomie et la trabéculotomie standard sont souvent insuffisantes pour abaisser la pression intraoculaire, et une chirurgie de shunt tubulaire est souvent choisie. Cependant, certaines interventions chirurgicales sont difficiles en raison de lésions orbitaires, et le pronostic visuel est généralement mauvais.
Le gène NF1 est un grand gène de plus de 60 exons situé en 17q11.2, et son produit, la neurofibromine, fonctionne comme une protéine activatrice de Ras-GTPase (RasGAP). Normalement, elle convertit Ras-GTP en Ras-GDP pour inhiber les signaux de prolifération cellulaire, mais une perte de fonction de la neurofibromine due à une mutation de NF1 entraîne une accumulation constitutive de Ras-GTP et une hyperactivation de la voie MAPK (MEK-ERK). Cela provoque une croissance hamartomateuse dans les systèmes nerveux, cutané et osseux.
Nodules de Lisch : prolifération excessive des mélanocytes du stroma irien due à une signalisation Ras accrue par mutation NF1, formant un hamartome.
Gliome optique : NF1 est impliqué dans le contrôle de la prolifération des cellules gliales (en particulier les astrocytes). La perte de fonction de NF1 entraîne la prolifération des cellules gliales et la formation d’un astrocytome de bas grade (astrocytome pilocytique ; grade I de l’OMS). Une infiltration diffuse du nerf optique au chiasma est possible.
Classification pathologique des neurofibromes :
Mécanismes complexes du glaucome :
Le pronostic vital est bon. Cependant, il s’agit d’une maladie progressive dont les signes augmentent avec l’âge, et la prise en charge du gliome optique et du glaucome détermine le pronostic visuel.
Médicament ciblant MEK1/2 en aval de la voie Ras-MAPK, approuvé par la FDA en 2020 (pour les neurofibromes plexiformes inopérables chez les patients âgés de 2 ans et plus). Son efficacité contre les gliomes des voies optiques associés à la NF1 est également à l’étude.
En 2021, le Comité international des critères diagnostiques de la NF a révisé les critères du NIH, ajoutant les tests génétiques (identification de mutations NF1) aux critères diagnostiques. Les anomalies choroïdiennes (hamartomes choroïdiens caractéristiques détectés par imagerie infrarouge) ont également été ajoutées comme nouveau critère, renforçant l’importance de l’examen ophtalmologique.
L’association entre les mutations NF1 et le glaucome infantile a été confirmée génétiquement, et il a été rapporté que 50 % des glaucomes infantiles avec mutation NF1 sont unilatéraux2). L’élucidation du mécanisme pathogénique du glaucome et le développement de nouvelles approches thérapeutiques sont des défis futurs.
