U xơ thần kinh loại 1 (NF1), còn gọi là bệnh von Recklinghausen, là một bệnh u mẹ di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường. Đặc trưng bởi u sợi thần kinh đa ổ ở da và thần kinh cùng các đốm sắc tố đặc trưng (đốm café-au-lait), và biểu hiện nhiều triệu chứng khác nhau bao gồm tổn thương xương và mắt.
Gen gây bệnh NF1 nằm ở 17q11.2 và mã hóa neurofibromin, một protein ức chế khối u. NF1 hoàn toàn khác với u xơ thần kinh loại 2 (NF2), đặc trưng bởi u dây thần kinh tiền đình hai bên do bất thường protein Merlin.
Tần suất mắc bệnh là 1/3.000 người, tỷ lệ thâm nhập gần 100% nhưng kiểu hình đa dạng ngay trong cùng gia đình. Khoảng 50% là do đột biến mới, cần không bỏ sót dù không có tiền sử gia đình.
Các biến chứng mắt bao gồm hạt Lisch ở mống mắt, u thần kinh đệm thị giác, glôcôm, u sợi thần kinh ở mi mắt và hốc mắt, các dấu hiệu này tăng theo tuổi, do đó cần khám mắt định kỳ từ nhỏ.
NF1 xảy ra với tần suất 1/3.000 người. Dấu hiệu mắt thường gặp nhất là hạt Lisch ở mống mắt, xuất hiện ở hơn 90% bệnh nhân NF1. U thần kinh đệm thị giác gặp ở khoảng 15% trường hợp. Ở những trường hợp có đốm café-au-lait ở mi mắt, 50% bị glôcôm.
Nốt Lisch ở mống mắt
U mô thừa tế bào hắc tố ở nhu mô mống mắt. Xuất hiện ở hơn 90% bệnh nhân NF1.
Có thể thấy bằng đèn khe dưới dạng các nốt nhỏ nhiều cái, màu nâu nhạt, ranh giới rõ.
Hai nốt trở lên có giá trị chẩn đoán cao.
Không ảnh hưởng trực tiếp đến thị lực, nhưng là dấu hiệu cần thiết trong tiêu chuẩn chẩn đoán của NIH.
U thần kinh đệm thị giác (optic pathway glioma)
Xảy ra ở khoảng 15% trường hợp. Phần lớn là u tế bào hình sao độ ác thấp (WHO grade I).
Thường không có triệu chứng, nhưng ở giai đoạn tiến triển có thể gây teo thần kinh thị giác → suy giảm thị lực và thị trường.
Cũng có thể xâm lấn lan tỏa vào giao thoa thị giác.
Cần chụp MRI định kỳ và đánh giá chức năng thị giác.
Glôcôm
Xảy ra ở khoảng 50% trường hợp có đốm café-au-lait trên mi mắt. Ở trẻ em, gây mắt bò (giãn nhãn cầu).
Thường một bên.
Cơ chế (đa yếu tố):
Glôcôm liên quan đến NF1 được phân loại là “glôcôm liên quan đến bệnh toàn thân bẩm sinh” 1).
Tổn thương mi mắt và hốc mắt
U sợi thần kinh đám rối: Dày và sụp mi mắt. Gây nhược thị.
U màng não thị giác, u thần kinh đệm thị giác, u sợi thần kinh trong hốc mắt: Gây lồi mắt.
Biến dạng hốc mắt và xương mặt: Liên quan đến loạn sản xương bướm.
Ở thể lan tỏa, có sự xâm nhập vào mô mỡ hốc mắt và cơ ngoài nhãn cầu.
Nốt Lisch là u dạng hamartoma của tế bào melanin ở mô đệm mống mắt và không ảnh hưởng trực tiếp đến thị lực. Tuy nhiên, đây là dấu hiệu quan trọng để chẩn đoán NF1, và sự hiện diện của hai nốt trở lên có giá trị chẩn đoán cao. Đây là một trong bảy tiêu chuẩn chẩn đoán của NIH, và việc xác nhận bằng khám đèn khe là rất quan trọng.
Gen gây bệnh NF1 nằm trên nhiễm sắc thể 17q11.2, là gen lớn (hơn 60 exon) mã hóa neurofibromin. Neurofibromin hoạt động như protein hoạt hóa Ras-GTPase (RasGAP), ức chế tín hiệu tăng sinh tế bào và là sản phẩm của gen ức chế khối u.
Đột biến NF1 → mất chức năng neurofibromin → tích tụ Ras-GTP (hoạt động) → kích hoạt liên tục con đường tín hiệu Ras-MAPK → tăng sinh hamartoma ở hệ thần kinh, da và xương.
| Hạng mục tiêu chuẩn chẩn đoán | Tiêu chuẩn |
|---|---|
| 1. Đốm café-au-lait | Trước tuổi dậy thì: ≥5 mm × 6 đốm trở lên / Sau tuổi dậy thì: ≥15 mm × 6 đốm trở lên |
| 2. U sợi thần kinh | 2 u sợi thần kinh trở lên, hoặc 1 u sợi thần kinh dạng đám rối trở lên |
| 3. Tàn nhang ở nách và bẹn | Tập hợp các đốm sắc tố giống tàn nhang |
| 4. U thần kinh đệm thị giác | U thần kinh đệm đường thị giác |
| 5. Nốt Lisch | Hai nốt mống mắt trở lên |
| 6. Tổn thương xương đặc trưng | Loạn sản xương bướm, mỏng xương dài, v.v. |
| 7. Có người thân cấp một mắc NF1 | Bất kỳ ai trong số cha mẹ, anh chị em ruột hoặc con cái |
| Tình trạng | Tần suất theo dõi |
|---|---|
| Chỉ có nốt Lisch | Khám mắt định kỳ mỗi năm một lần |
| U thần kinh thị giác kèm theo | Khám mắt định kỳ 3 tháng một lần |
Chẩn đoán được xác định khi có 2 hoặc nhiều hơn trong 7 tiêu chuẩn NIH (đốm café-au-lait, u sợi thần kinh, tàn nhang ở nách/bẹn, u thần kinh thị giác, hạt Lisch, tổn thương xương, tiền sử gia đình). Bác sĩ nhãn khoa đóng vai trò quan trọng trong việc đánh giá hai tiêu chuẩn: hạt Lisch (tiêu chuẩn 5) và u thần kinh thị giác (tiêu chuẩn 4).
Bệnh tăng nhãn áp liên quan đến NF1 được phân loại là “tăng nhãn áp liên quan đến bệnh bẩm sinh toàn thân”1).
Bệnh tăng nhãn áp liên quan đến NF1 phát sinh do cơ chế phức tạp bao gồm loạn sản góc, thâm nhiễm góc bởi u sợi thần kinh, và dày thể mi và hắc mạc. Phẫu thuật mở góc và cắt bè củng mạc thông thường thường không đạt được hạ nhãn áp đầy đủ, và phẫu thuật dẫn lưu ống thường được lựa chọn. Tuy nhiên, một số trường hợp khó tiếp cận phẫu thuật do tổn thương trong hốc mắt, và tiên lượng thị lực nhìn chung kém.
Gen NF1 là một gen lớn nằm trên 17q11.2 với hơn 60 exon, và sản phẩm của nó, neurofibromin, hoạt động như một protein hoạt hóa Ras-GTPase (RasGAP). Bình thường, nó chuyển đổi Ras-GTP thành Ras-GDP để ức chế tín hiệu tăng sinh tế bào, nhưng khi neurofibromin mất chức năng do đột biến NF1, Ras-GTP tích tụ liên tục và gây hoạt hóa quá mức con đường MAPK (MEK-ERK). Kết quả là sự phát triển của các u hamartoma ở hệ thần kinh, da và xương.
Nốt Lisch: Tăng sinh quá mức các tế bào hắc tố ở mô đệm mống mắt do tín hiệu Ras tăng lên từ đột biến NF1, hình thành u hamartoma.
U thần kinh đệm thị giác: NF1 tham gia kiểm soát sự tăng sinh của tế bào thần kinh đệm (đặc biệt là tế bào hình sao). Mất chức năng NF1 dẫn đến tăng sinh tế bào thần kinh đệm và hình thành u tế bào hình sao mức độ thấp (u tế bào hình sao lông; WHO độ I). Có thể xảy ra thâm nhiễm lan tỏa từ dây thần kinh thị giác đến giao thoa thị giác.
Phân loại bệnh lý u sợi thần kinh:
Cơ chế phức hợp của bệnh tăng nhãn áp:
Tiên lượng sống tốt. Tuy nhiên, đây là bệnh tiến triển với các dấu hiệu gia tăng theo tuổi, và việc quản lý u thần kinh đệm thị giác và glôcôm quyết định tiên lượng thị lực.
Thuốc nhắm mục tiêu phân tử nhắm vào MEK1/2 trong con đường Ras-MAPK, được FDA phê duyệt năm 2020 (cho u sợi thần kinh đám rối không thể phẫu thuật ở trẻ em ≥2 tuổi). Hiệu quả của nó đối với u thần kinh đệm thị giác liên quan đến NF1 cũng đang được nghiên cứu.
Năm 2021, Ủy ban Tiêu chuẩn Chẩn đoán NF Quốc tế đã sửa đổi tiêu chuẩn NIH và bổ sung xét nghiệm di truyền (xác định đột biến NF1) vào tiêu chuẩn chẩn đoán. Ngoài ra, bất thường màng mạch (u mạch màng mạch đặc trưng được phát hiện bằng chụp ảnh hồng ngoại gần) cũng được thêm vào như một mục tiêu chuẩn chẩn đoán mới, càng làm tăng tầm quan trọng của khám mắt.
Mối liên quan giữa đột biến NF1 và bệnh tăng nhãn áp ở trẻ em đã được xác nhận về mặt di truyền, và có báo cáo rằng 50% bệnh tăng nhãn áp ở trẻ em có đột biến NF1 là một bên mắt 2). Việc làm sáng tỏ cơ chế bệnh sinh của bệnh tăng nhãn áp và phát triển các phương pháp điều trị mới là những thách thức trong tương lai.
