न्यूरोफाइब्रोमैटोसिस टाइप 1 (NF1) की आंखों की जटिलताएं

एक नज़र में मुख्य बिंदु

इस रोग के मुख्य बिंदु

• न्यूरोफाइब्रोमैटोसिस टाइप 1 (NF1) NF1 जीन (17q11.2) उत्परिवर्तन के कारण होने वाला एक ऑटोसोमल प्रभावी वंशानुगत फेकोमैटोसिस है, जो 3,000 में से 1 व्यक्ति में होता है।
• सबसे आम नेत्र संबंधी निष्कर्ष आइरिस लिश नोड्यूल (90% से अधिक) है, जो NIH निदान मानदंडों में से एक के रूप में महत्वपूर्ण नैदानिक मूल्य रखता है।
• ऑप्टिक ग्लियोमा लगभग 15% मामलों में होता है, और प्रगतिशील मामलों में अपरिवर्तनीय दृष्टि हानि और दृश्य क्षेत्र दोष हो सकता है।
• पलकों पर कैफ़े-औ-लेट धब्बे वाले लगभग 50% मामलों में ग्लूकोमा होता है, जो बच्चों में बुफ़थाल्मोस का कारण बन सकता है।
• ग्लूकोमा के लिए कोण शल्यक्रिया का प्रभाव सीमित है, और ट्यूब शंट शल्यक्रिया को अक्सर चुना जाता है।
• पलक और कक्षा के न्यूरोफाइब्रोमा को पूरी तरह से हटाना मुश्किल है और ये बार-बार होते हैं; दृष्टि का पूर्वानुमान कक्षीय घाव और ग्लूकोमा प्रबंधन पर निर्भर करता है।
• केवल लिश नोड्यूल वाले मामलों में भी वर्ष में एक बार, और ऑप्टिक ग्लियोमा वाले मामलों में हर 3 महीने में नियमित नेत्र परीक्षण आवश्यक है।

1. न्यूरोफाइब्रोमैटोसिस टाइप 1 (NF1) की नेत्र संबंधी जटिलताएँ क्या हैं?

न्यूरोफाइब्रोमैटोसिस टाइप 1 (NF1), जिसे वॉन रेकलिंगहाउज़ेन रोग भी कहा जाता है, एक ऑटोसोमल प्रमुख वंशानुगत फेकोमैटोसिस है। इसकी मुख्य विशेषताएँ त्वचा और तंत्रिकाओं के कई न्यूरोफाइब्रोमा और विशिष्ट वर्णक धब्बे (कैफ़े-औ-लेट स्पॉट) हैं, और यह हड्डी और नेत्र संबंधी घावों जैसे विविध लक्षण प्रस्तुत करता है।

जिम्मेदार जीन NF1 17q11.2 पर स्थित है और ट्यूमर दमन प्रोटीन न्यूरोफाइब्रोमिन को कोड करता है। NF1 और न्यूरोफाइब्रोमैटोसिस टाइप 2 (NF2) पूरी तरह से अलग रोग हैं; NF2 मर्लिन प्रोटीन की असामान्यता के कारण द्विपक्षीय श्रवण न्यूरोमा द्वारा विशेषता है।

यह 3,000 में से 1 व्यक्ति में होता है, प्रवेशन लगभग 100% है, लेकिन फेनोटाइप परिवार के भीतर भी विविध है। लगभग 50% मामले डी नोवो उत्परिवर्तन के कारण होते हैं, और पारिवारिक इतिहास के अभाव में भी इसे अनदेखा न करना महत्वपूर्ण है।

नेत्र संबंधी जटिलताओं जैसे आइरिस लिश नोड्यूल, ऑप्टिक ग्लियोमा, ग्लूकोमा, और पलक/कक्षीय न्यूरोफाइब्रोमा अक्सर दिखाई देते हैं, और उम्र के साथ निष्कर्ष बढ़ते हैं, इसलिए बचपन से नियमित नेत्र परीक्षण आवश्यक है।

Q NF1 और नेत्र संबंधी जटिलताएं कितनी बार देखी जाती हैं?

A

NF1 3,000 में से 1 व्यक्ति में होता है। सबसे आम नेत्र निष्कर्ष आइरिस लिश नोड्यूल है, जो NF1 के 90% से अधिक रोगियों में दिखाई देता है। ऑप्टिक ग्लियोमा लगभग 15% मामलों में होता है। पलक पर कैफे-औ-लेट धब्बे वाले रोगियों में 50% में ग्लूकोमा होता है।

2. मुख्य लक्षण और नैदानिक निष्कर्ष

सामान्य निष्कर्ष (सारांश)

• कैफ़े-औ-ले धब्बे (Café au lait spots) : जन्म के तुरंत बाद धड़ पर और सभी क्षेत्रों में दिखाई देते हैं
  • यौवन से पहले : अधिकतम व्यास ≥ 5 मिमी के कम से कम 6 धब्बे
  • यौवन के बाद : अधिकतम व्यास ≥ 15 मिमी के कम से कम 6 धब्बे
• बगल और कमर में झाइयाँ (Freckling) : छोटे वर्णक धब्बों का समूह
• एकाधिक न्यूरोफ़ाइब्रोमा : त्वचा और तंत्रिकाओं के साथ विकसित होते हैं
• हड्डी के घाव : स्फेनॉइड हड्डी का डिसप्लेसिया, लंबी हड्डियों का पतला होना आदि
• तंत्रिका संबंधी लक्षण: मिर्गी, अर्धांगघात, मानसिक विकास मंदता (अक्सर नहीं)

नेत्र संबंधी निष्कर्ष

आइरिस लिश नोड्यूल

आइरिस स्ट्रोमा के मेलानोसाइट हैमार्टोमा। NF1 के 90% से अधिक रोगियों में पाए जाते हैं।

स्लिट लैंप माइक्रोस्कोप से हल्के भूरे, स्पष्ट सीमा वाले, अनेक छोटे नोड्यूल के रूप में देखे जा सकते हैं।

दो या अधिक नोड्यूल का होना नैदानिक रूप से अत्यधिक महत्वपूर्ण है।

दृष्टि को सीधे प्रभावित नहीं करता, लेकिन NIH निदान मानदंडों के एक आइटम के रूप में अपरिहार्य निष्कर्ष है।

ऑप्टिक पाथवे ग्लियोमा (optic pathway glioma)

लगभग 15% में सहवर्ती होता है। अधिकांश निम्न-श्रेणी के एस्ट्रोसाइटोमा (WHO ग्रेड I) होते हैं।

अधिकांश लक्षणहीन होते हैं, लेकिन उन्नत मामलों में ऑप्टिक तंत्रिका शोष → दृष्टि हानि और दृश्य क्षेत्र दोष उत्पन्न होते हैं।

ऑप्टिक काइआज़्म में फैलने वाली घुसपैठ भी संभव है।

नियमित MRI और दृश्य कार्य मूल्यांकन आवश्यक है।

ग्लूकोमा

पलक पर कैफे-औ-लेट धब्बे वाले लगभग 50% मामलों में यह जुड़ा होता है। बच्चों में यह बुलस नेत्र (नेत्रगोलक का फैलाव) का कारण बनता है।

अधिकतर एकतरफा होता है।

तंत्र (जटिल) :

• कोण अप्लासिया (तंत्रिका शिखा कोशिका व्युत्पन्न ऊतक)
• सिलियरी बॉडी और कोरॉइड के मोटे होने से कोण अवरोध
• कोण में न्यूरोफाइब्रोमा का घुसपैठ
• यूवियल एवर्शन के कारण कोण बंद होना

ग्लूकोमा को NF1 से संबंधित ग्लूकोमा के रूप में “जन्मजात प्रणालीगत रोग से संबंधित ग्लूकोमा” में वर्गीकृत किया गया है ¹⁾।

पलक और कक्षा के घाव

प्लेक्सीफॉर्म न्यूरोफाइब्रोमा: पलकों का मोटा होना और झुकना। एम्ब्लियोपिया का कारण बन सकता है।

ऑप्टिक नर्व मेनिंजियोमा, ऑप्टिक ग्लियोमा, ऑर्बिटल न्यूरोफाइब्रोमा: नेत्रगोलक का उभार (एक्सोफ्थैल्मोस) उत्पन्न करते हैं।

कक्षीय और चेहरे की हड्डियों की विकृति: स्फेनॉइड डिसप्लेसिया के कारण।

फैलाने वाले प्रकार में, कक्षीय वसा ऊतक और बाह्य नेत्र पेशियों में घुसपैठ होती है।

अन्य नेत्र संबंधी लक्षण

• फंडस: वर्णक धब्बे, कोरॉइडल हैमार्टोमा (निकट-अवरक्त प्रकाश इमेजिंग द्वारा पता लगाया गया), रेटिना अध:पतन (दुर्लभ)
• कॉर्निया और लेंस के घाव: शायद ही कभी सह-घटित होते हैं

Q क्या लिश नोड्यूल दृष्टि को प्रभावित करते हैं?

A

लिश नोड्यूल्स आइरिस स्ट्रोमा के मेलानोसाइट हैमार्टोमा हैं और सीधे दृष्टि को प्रभावित नहीं करते हैं। हालांकि, वे NF1 के निदान के लिए एक महत्वपूर्ण संकेत हैं, और दो या अधिक की उपस्थिति नैदानिक मूल्य में उच्च होती है। वे NIH नैदानिक मानदंडों के सात मदों में से एक हैं, और स्लिट लैंप माइक्रोस्कोपी द्वारा पुष्टि आवश्यक है।

3. कारण और जोखिम कारक

NF1 जीन और न्यूरोफाइब्रोमिन

जिम्मेदार जीन NF1 17q11.2 पर स्थित एक बड़ा जीन (60 से अधिक एक्सॉन) है, जो न्यूरोफाइब्रोमिन को एनकोड करता है। न्यूरोफाइब्रोमिन एक Ras-GTPase सक्रियण प्रोटीन (RasGAP) के रूप में कार्य करता है और कोशिका प्रसार संकेतों को दबाने वाला एक ट्यूमर दमनकारी जीन उत्पाद है।

स्थापित रोगजनन मार्ग है: NF1 उत्परिवर्तन → न्यूरोफाइब्रोमिन की कार्य हानि → Ras-GTP (सक्रिय रूप) का संचय → Ras-MAPK सिग्नलिंग मार्ग का स्थायी सक्रियण → तंत्रिका तंत्र, त्वचा और हड्डी में हैमार्टोमा प्रसार।

वंशानुक्रम पैटर्न और विकास जोखिम

• ऑटोसोमल प्रभावी वंशानुक्रम (AD) : प्रभावित व्यक्ति की संतान में 50% संभावना
• डी नोवो उत्परिवर्तन : लगभग 50%। पारिवारिक इतिहास के बिना भी हो सकता है
• प्रवेशन : लगभग 100% (फेनोटाइपिक विविधता अधिक होती है)
• ग्लूकोमा जोखिम : पलकों पर कैफे-औ-लेट धब्बे वाले रोगियों में 50%
• ऑप्टिक नर्व ग्लियोमा जोखिम : यूवियल एक्टोपिया वाले मामलों में बढ़ जाता है

4. निदान और जांच विधियाँ

NIH निदान मानदंड (7 में से ≥2)

निदान मानदंड आइटम	मानदंड
1. कैफ़े-औ-लेट धब्बे	यौवन से पहले: ≥5 मिमी × ≥6 / यौवन के बाद: ≥15 मिमी × ≥6
2. न्यूरोफ़ाइब्रोमा	≥2 न्यूरोफ़ाइब्रोमा या ≥1 प्लेक्सीफ़ॉर्म न्यूरोफ़ाइब्रोमा
3. बगल या कमर में झाइयां	झाई जैसे रंगदार धब्बों का समूह
4. ऑप्टिक तंत्रिका ग्लियोमा	ऑप्टिक पथ ग्लियोमा
5. लिश नोड्यूल	परितारिका पर 2 या अधिक नोड्यूल
6. विशिष्ट अस्थि घाव	स्फेनॉइड डिसप्लेसिया, लंबी हड्डियों का पतला होना आदि
7. प्रथम श्रेणी के रिश्तेदार में NF1	माता-पिता, भाई-बहन या बच्चों में से कोई

नेत्र रोग विशेषज्ञ की भूमिका

Lisch नोड्यूल और ऑप्टिक ग्लियोमा, NIH नैदानिक मानदंडों के सात में से दो आइटम हैं। नेत्र रोग विशेषज्ञ स्लिट लैंप परीक्षा द्वारा Lisch नोड्यूल की पुष्टि करके और फंडस परीक्षा और MRI द्वारा ऑप्टिक ग्लियोमा का मूल्यांकन करके NF1 के निश्चित निदान में केंद्रीय भूमिका निभाता है।

नेत्र संबंधी जांच

• स्लिट लैंप माइक्रोस्कोपी: लिश नोड्यूल की पुष्टि (संख्या और वितरण रिकॉर्ड करें)
• फंडस जांच: ऑप्टिक डिस्क का मूल्यांकन (ग्लियोमा/शोष की उपस्थिति), रेटिना घावों की खोज, कोरॉइडल हैमार्टोमा की पुष्टि
• अंतःनेत्र दबाव माप: ग्लूकोमा स्क्रीनिंग (बच्चों में सामान्य एनेस्थीसिया के तहत जांच पर विचार करें)
• गोनियोस्कोपी: कोण डिसजेनेसिस/न्यूरोफाइब्रोमा घुसपैठ की पुष्टि
• एमआरआई (कंट्रास्ट के साथ): ऑप्टिक ग्लियोमा/इंट्राक्रैनियल घावों का मूल्यांकन
• दृश्य क्षेत्र परीक्षण: ऑप्टिक ग्लियोमा के मामलों में दृश्य क्षेत्र की हानि का मूल्यांकन (आयु-उपयुक्त विधि चुनें)

अनुवर्ती आवृत्ति

रोग अवस्था	अनुवर्ती आवृत्ति
केवल लिश नोड्यूल	वार्षिक नियमित नेत्र परीक्षण
ऑप्टिक ग्लियोमा सहवर्ती	हर 3 महीने में नियमित नेत्र जांच

Q NF1 के निदान के लिए क्या मानदंड आवश्यक हैं?

A

NIH निदान मानदंडों के 7 आइटम (कैफ़े-औ-लेट धब्बे, न्यूरोफ़ाइब्रोमा, एक्सिलरी/वंक्षण फ़्रेकलिंग, ऑप्टिक ग्लियोमा, लिश नोड्यूल, हड्डी के घाव, पारिवारिक इतिहास) में से 2 या अधिक पूरे होने पर निदान किया जाता है। नेत्र रोग विशेषज्ञ की लिश नोड्यूल (आइटम 5) और ऑप्टिक ग्लियोमा (आइटम 4) दो आइटमों के मूल्यांकन में महत्वपूर्ण भूमिका होती है।

5. मानक उपचार

ग्लूकोमा का उपचार

सावधानी

NF1 से जुड़ा ग्लूकोमा कोण अप्लासिया के साथ-साथ कोण में न्यूरोफाइब्रोमा के घुसपैठ और सिलिअरी बॉडी तथा कोरॉइड के मोटे होने के कारण जटिल तंत्र से उत्पन्न होता है, जिससे सामान्य बाल चिकित्सा ग्लूकोमा सर्जरी का प्रभाव सीमित होता है। कक्षीय घावों के कारण सर्जिकल दृष्टिकोण भी कठिन हो सकता है।

NF1 से संबंधित ग्लूकोमा को “जन्मजात प्रणालीगत रोग से जुड़ा ग्लूकोमा” के रूप में वर्गीकृत किया गया है ¹⁾।

• दवा चिकित्सा: सहायक रूप से बीटा-ब्लॉकर्स (टिमोलोल 0.25-0.5%) और कार्बोनिक एनहाइड्रेज़ अवरोधक (डोरज़ोलामाइड 1%) का उपयोग।
• गोनियोटॉमी और ट्रैबेकुलोटॉमी: की जाती है लेकिन प्रभाव सीमित है।
• ट्यूब शंट सर्जरी (बेरवेल्ट, अहमद): प्रभावशीलता की उम्मीद है, लेकिन कक्षीय घावों के कारण सर्जरी कठिन हो सकती है।
• दृष्टि पूर्वानुमान: दृश्य मार्ग और कक्षा में भी घाव आम हैं, और समग्र दृष्टि पूर्वानुमान खराब है।

पलक और कक्षा का न्यूरोफाइब्रोमा

• यदि प्रणालीगत NF1 का निदान पुष्ट हो और ऑप्टिक तंत्रिका या नेत्रगति तंत्रिका के संपीड़न से दृष्टि हानि या द्विदृष्टि न हो तो निगरानी
• पूर्ण शल्य चिकित्सा निष्कासन कठिन है और पुनरावृत्ति की संभावना अधिक है
• शल्य चिकित्सा मुख्यतः ट्यूमर के आकार को कम करने (डीबल्किंग) पर केंद्रित है
• यदि पीटोसिस एम्ब्लियोपिया का कारण बन रहा है, तो बचपन में प्रारंभिक शल्य हस्तक्षेप पर विचार करें

ऑप्टिक ग्लियोमा का प्रबंधन

ऑप्टिक नर्व ग्लियोमा का अनुवर्ती अवलोकन

लगभग 15% NF1 रोगियों में ऑप्टिक नर्व ग्लियोमा होता है, लेकिन अधिकांश लक्षणहीन होते हैं, धीरे-धीरे बढ़ते हैं या स्वतः रुक जाते हैं। नियमित MRI और दृश्य कार्य मूल्यांकन (दृश्य तीक्ष्णता, दृश्य क्षेत्र, रंग दृष्टि, VEP) से प्रगति की निगरानी की जाती है। यदि दृश्य कार्य में कोई गिरावट नहीं है, तो सक्रिय उपचार हस्तक्षेप आवश्यक नहीं है।

• लक्षणहीन, कोई प्रगति नहीं: अनुवर्ती अवलोकन मूल आधार है
• प्रगतिशील दृश्य हानि: शल्य चिकित्सा द्वारा हटाने पर विचार किया जा सकता है, लेकिन दृश्य कार्य खो जाता है और पश्चात की जटिलताएँ अधिक होती हैं
• काइआज़्म में घुसपैठ: कीमोथेरेपी का संकेत (कार्बोप्लाटिन + विन्क्रिस्टाइन संयोजन मानक है)

Q NF1 में ग्लूकोमा का इलाज क्यों मुश्किल है?

A

NF1 से जुड़ा ग्लूकोमा कोण अप्लासिया, कोण में न्यूरोफाइब्रोमा का घुसपैठ, और सिलियरी बॉडी तथा कोरॉइड के मोटे होने के संयुक्त तंत्र द्वारा विकसित होता है। सामान्य गोनियोटॉमी या ट्रैबेकुलोटॉमी से पर्याप्त अंतःनेत्र दबाव कम नहीं होता, और अक्सर ट्यूब शंट सर्जरी चुनी जाती है। हालांकि, कक्षीय घावों के कारण सर्जिकल दृष्टिकोण कठिन हो सकता है, और दृष्टि का पूर्वानुमान आमतौर पर खराब होता है।

6. पैथोफिजियोलॉजी और विस्तृत रोगजनन तंत्र

NF1 जीन और न्यूरोफाइब्रोमिन

NF1 जीन 17q11.2 पर स्थित 60 से अधिक एक्सॉन वाला एक बड़ा जीन है, और इसका उत्पाद न्यूरोफाइब्रोमिन Ras-GTPase सक्रियण प्रोटीन (RasGAP) के रूप में कार्य करता है। सामान्यतः यह Ras-GTP को Ras-GDP में परिवर्तित कर कोशिका प्रसार संकेतों को दबाता है, लेकिन NF1 उत्परिवर्तन के कारण न्यूरोफाइब्रोमिन की कार्यक्षमता खत्म होने पर Ras-GTP स्थायी रूप से संचित हो जाता है और MAPK (MEK-ERK) मार्ग अति सक्रिय हो जाता है। इसके परिणामस्वरूप तंत्रिका तंत्र, त्वचा और हड्डियों में हैमार्टोमा वृद्धि होती है।

नेत्र संबंधी जटिलताओं का रोगजनन तंत्र

• लिश नोड्यूल्स: NF1 उत्परिवर्तन के कारण Ras संकेत में वृद्धि से आइरिस स्ट्रोमा के मेलानोसाइट्स का अत्यधिक प्रसार, हैमार्टोमा बनाता है।

• ऑप्टिक ग्लियोमा: NF1 ग्लियाल कोशिकाओं (विशेष रूप से एस्ट्रोसाइट्स) के प्रसार नियंत्रण में शामिल है। NF1 के कार्य के नुकसान से ग्लियाल कोशिकाएं बढ़ती हैं और निम्न-श्रेणी का एस्ट्रोसाइटोमा (पाइलोसाइटिक एस्ट्रोसाइटोमा; WHO ग्रेड I) बनता है। ऑप्टिक तंत्रिका से काइआज़्म तक फैलने वाली घुसपैठ संभव है।

• न्यूरोफाइब्रोमा का पैथोलॉजिकल वर्गीकरण:

  • प्लेक्सीफॉर्म प्रकार: परिधीय तंत्रिकाओं के साथ फैलता है। वॉन रेकलिंगहाउज़ेन रोग की विशेषता।
  • डिफ्यूज़ प्रकार: कक्षीय वसा ऊतक और बाह्य नेत्र पेशियों में घुसपैठ करता है।
  • पृथक प्रकार: एक गांठ बनाता है।

• ग्लूकोमा के जटिल तंत्र:

  1. कोण विकास असामान्यता (न्यूरल क्रेस्ट कोशिका-व्युत्पन्न ऊतकों का हाइपोप्लासिया)
  2. सिलियरी बॉडी और कोरॉइड का हैमार्टोमैटस मोटा होना → कोण का भौतिक अवरोध
  3. कोण में न्यूरोफाइब्रोमा का घुसपैठ → जलीय हास्य बहिर्वाह मार्ग अवरोध
  4. यूवियल एवर्जन → कोण संरचना असामान्यता

जीवन का पूर्वानुमान अच्छा है। हालांकि, यह एक प्रगतिशील बीमारी है जिसमें उम्र के साथ लक्षण बढ़ते हैं, और ऑप्टिक ग्लियोमा का प्रबंधन और ग्लूकोमा प्रबंधन दृश्य पूर्वानुमान को निर्धारित करते हैं।

7. नवीनतम शोध और भविष्य की संभावनाएं

ध्यान दें: शोध चरण की जानकारी

निम्नलिखित उपचार/जानकारी शोध चरण में हैं और इनमें वे उपचार शामिल हैं जो अभी तक दैनिक नैदानिक अभ्यास में मानक उपचार के रूप में स्थापित नहीं हुए हैं।

MEK अवरोधक (सेलुमेटिनिब)

Ras-MAPK मार्ग के डाउनस्ट्रीम MEK1/2 को लक्षित करने वाली आणविक लक्षित दवा, जिसे 2020 में FDA द्वारा अनुमोदित किया गया (2 वर्ष और उससे अधिक आयु के रोगियों में अकार्यक्षम प्लेक्सीफॉर्म न्यूरोफाइब्रोमा के लिए)। NF1 से संबंधित ऑप्टिक ग्लियोमा में इसकी प्रभावशीलता पर भी अध्ययन चल रहे हैं।

2021 में संशोधित NF1 निदान मानदंड

2021 में, अंतर्राष्ट्रीय NF निदान मानदंड समिति ने NIH मानदंडों को संशोधित किया, जिसमें आनुवंशिक परीक्षण (NF1 उत्परिवर्तन की पहचान) को निदान मानदंडों में जोड़ा गया। कोरॉइडल असामान्यताएं (निकट-अवरक्त इमेजिंग द्वारा पता लगाए जाने वाले विशिष्ट कोरॉइडल हैमार्टोमा) को भी एक नए निदान मानदंड के रूप में जोड़ा गया, जिससे नेत्र परीक्षण का महत्व और बढ़ गया है।

NF1-संबंधित ग्लूकोमा का आनुवंशिक अध्ययन

NF1 उत्परिवर्तन और बाल ग्लूकोमा के बीच संबंध आनुवंशिक रूप से पुष्टि किया गया है, और रिपोर्टों के अनुसार NF1 उत्परिवर्तन वाले बाल ग्लूकोमा के 50% मामले एकतरफा होते हैं²⁾। ग्लूकोमा के रोगजनन तंत्र को स्पष्ट करना और नए उपचार दृष्टिकोण विकसित करना भविष्य के कार्य हैं।

8. संदर्भ

1. 日本緑内障学会. 緑内障診療ガイドライン（第5版）. 日眼会誌. 2022;126(2):85-177.
2. Prasov L, et al. Classification and genetic profile of early-onset and juvenile open-angle glaucoma. Ophthalmology. 2024.