A neurofibromatose tipo 1 (NF1), também chamada de doença de von Recklinghausen, é uma facomatose hereditária autossômica dominante. Caracteriza-se por neurofibromas múltiplos na pele e nervos e manchas pigmentares típicas (manchas café com leite), apresentando sintomas variados, incluindo lesões ósseas e oculares.
O gene responsável NF1 está localizado em 17q11.2 e codifica a neurofibromina, uma proteína supressora de tumor. NF1 é completamente diferente da neurofibromatose tipo 2 (NF2), que é caracterizada por schwannomas vestibulares bilaterais devido à anormalidade da proteína Merlin.
A incidência é de 1 em 3.000 pessoas, com penetrância quase 100%, mas o fenótipo é variável mesmo dentro de famílias. Cerca de 50% dos casos são devidos a mutações de novo, sendo importante não negligenciar mesmo sem história familiar.
As complicações oculares incluem nódulos de Lisch na íris, glioma óptico, glaucoma e neurofibromas palpebrais e orbitários, que aumentam com a idade, exigindo exames oftalmológicos regulares desde a infância.
A NF1 ocorre em 1 a cada 3.000 pessoas. O achado ocular mais comum são os nódulos de Lisch na íris, presentes em mais de 90% dos pacientes. O glioma óptico ocorre em cerca de 15% dos casos. Em casos com manchas café com leite na pálpebra, 50% desenvolvem glaucoma.
Nódulos de Lisch na íris
Hamartoma de melanócitos no estroma da íris. Aparece em mais de 90% dos pacientes com NF1.
Podem ser vistos à lâmpada de fenda como pequenos nódulos múltiplos, acastanhados e de bordas nítidas.
Dois ou mais nódulos têm alto valor diagnóstico.
Não afeta diretamente a visão, mas é um achado essencial como um dos critérios diagnósticos do NIH.
Glioma da via óptica (optic pathway glioma)
Ocorre em cerca de 15% dos casos. A maioria é astrocitoma de baixo grau (WHO grau I).
Frequentemente assintomático, mas em casos avançados pode causar atrofia do nervo óptico → deficiência visual e alterações no campo visual.
Também pode haver infiltração difusa no quiasma óptico.
São necessárias ressonância magnética periódica e avaliação da função visual.
Glaucoma
Ocorre em cerca de 50% dos casos com manchas café com leite na pálpebra. Em crianças, causa buftalmia (aumento do globo ocular).
Frequentemente unilateral.
Mecanismo (multifatorial):
O glaucoma relacionado à NF1 é classificado como “glaucoma associado a doença sistêmica congênita” 1).
Lesões palpebrais e orbitárias
Neurofibroma plexiforme: Espessamento e ptose palpebral. Causa ambliopia.
Meningioma do nervo óptico, glioma do nervo óptico, neurofibroma intraorbitário: Causam proptose.
Deformidades orbitárias e faciais: Associadas à displasia esfenoidal.
No tipo difuso, ocorre infiltração do tecido adiposo orbitário e dos músculos extraoculares.
Os nódulos de Lisch são hamartomas de melanócitos no estroma da íris e não afetam diretamente a visão. No entanto, são achados importantes para o diagnóstico de NF1, e a presença de dois ou mais nódulos tem alto valor diagnóstico. É um dos sete critérios diagnósticos do NIH, e a confirmação por exame de lâmpada de fenda é essencial.
O gene responsável NF1 está localizado em 17q11.2, é um gene grande (mais de 60 éxons) que codifica a neurofibromina. A neurofibromina funciona como uma proteína ativadora de Ras-GTPase (RasGAP), suprimindo sinais de proliferação celular e é um produto de gene supressor de tumor.
Mutação NF1 → perda de função da neurofibromina → acúmulo de Ras-GTP (ativo) → ativação constante da via de sinalização Ras-MAPK → proliferação de hamartomas nos sistemas nervoso, pele e ossos.
| Item do critério diagnóstico | Critério |
|---|---|
| 1. Manchas café com leite | Antes da puberdade: ≥5 mm × 6 ou mais / Após a puberdade: ≥15 mm × 6 ou mais |
| 2. Neurofibroma | 2 ou mais neurofibromas, ou 1 ou mais neurofibromas plexiformes |
| 3. Sardas axilares e inguinais | Agrupamento de manchas pigmentares semelhantes a sardas |
| 4. Glioma do nervo óptico | Glioma da via óptica |
| 5. Nódulos de Lisch | Dois ou mais nódulos na íris |
| 6. Lesões ósseas características | Displasia do esfenoide, afinamento dos ossos longos, etc. |
| 7. Parente de primeiro grau com NF1 | Qualquer um dos pais, irmãos ou filhos |
| Condição | Frequência de acompanhamento |
|---|---|
| Apenas nódulos de Lisch | Exame oftalmológico anual |
| Glioma óptico associado | Exame oftalmológico regular a cada 3 meses |
O diagnóstico é feito quando 2 ou mais dos 7 critérios do NIH (manchas café com leite, neurofibromas, efélides axilares/inguinais, glioma óptico, nódulos de Lisch, lesões ósseas, história familiar) estão presentes. O oftalmologista tem um papel importante na avaliação de dois critérios: nódulos de Lisch (critério 5) e glioma óptico (critério 4).
O glaucoma relacionado à NF1 é classificado como “glaucoma associado a doenças congênitas sistêmicas”1).
O glaucoma associado à NF1 surge por um mecanismo complexo envolvendo disgenesia angular, infiltração angular por neurofibroma e espessamento do corpo ciliar e coroide. A goniotomia e a trabeculotomia convencionais muitas vezes não proporcionam redução adequada da pressão intraocular, sendo frequentemente escolhida a cirurgia de derivação tubular. No entanto, alguns casos são de difícil abordagem cirúrgica devido a lesões intraorbitárias, e o prognóstico visual é geralmente ruim.
O gene NF1 é um gene grande localizado em 17q11.2 com mais de 60 éxons, e seu produto, a neurofibromina, funciona como uma proteína ativadora de Ras-GTPase (RasGAP). Normalmente, converte Ras-GTP em Ras-GDP para suprimir a sinalização de proliferação celular, mas quando a neurofibromina perde função devido a uma mutação no NF1, o Ras-GTP se acumula constantemente e causa hiperativação da via MAPK (MEK-ERK). Isso resulta no crescimento de hamartomas nos sistemas nervoso, pele e ossos.
Nódulos de Lisch: Proliferação excessiva de melanócitos no estroma da íris devido ao aumento da sinalização de Ras pela mutação do NF1, formando um hamartoma.
Glioma óptico: O NF1 está envolvido no controle da proliferação de células gliais (especialmente astrócitos). A perda de função do NF1 leva à proliferação de células gliais e à formação de astrocitoma de baixo grau (astrocitoma pilocítico; grau I da OMS). Pode ocorrer infiltração difusa do nervo óptico ao quiasma óptico.
Classificação patológica dos neurofibromas:
Mecanismo complexo do glaucoma:
O prognóstico de vida é bom. No entanto, é uma doença progressiva com achados que aumentam com a idade, e o manejo do glioma óptico e do glaucoma determina o prognóstico visual.
Medicamento de alvo molecular que visa MEK1/2 na via Ras-MAPK, aprovado pelo FDA em 2020 (para neurofibromas plexiformes inoperáveis em crianças ≥2 anos). Sua eficácia contra gliomas ópticos relacionados à NF1 também está sendo investigada.
Em 2021, o Comitê Internacional de Critérios Diagnósticos de NF revisou os critérios do NIH e adicionou o teste genético (identificação de mutação NF1) aos critérios diagnósticos. Além disso, anormalidades coroidais (hamartomas coroidais característicos detectados por fotografia de infravermelho próximo) foram adicionadas como novo item de critério diagnóstico, aumentando ainda mais a importância do exame oftalmológico.
A associação entre a mutação NF1 e o glaucoma infantil foi confirmada geneticamente, e há relatos de que 50% dos glaucomas infantis com mutação NF1 são unilaterais 2). A elucidação do mecanismo de desenvolvimento do glaucoma e o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas são desafios futuros.
