Die Neurofibromatose Typ 1 (NF1), auch Morbus von Recklinghausen genannt, ist eine autosomal-dominant vererbte Phakomatose. Sie ist gekennzeichnet durch multiple Neurofibrome der Haut und Nerven sowie charakteristische Pigmentflecken (Café-au-lait-Flecken) und zeigt vielfältige Symptome wie Knochen- und Augenläsionen.
Das verantwortliche Gen NF1 liegt auf 17q11.2 und kodiert für das Tumorsuppressorprotein Neurofibromin. NF1 und die Neurofibromatose Typ 2 (NF2) sind völlig unterschiedliche Erkrankungen; NF2 ist durch bilaterale Vestibularisschwannome aufgrund einer Anomalie des Merlin-Proteins gekennzeichnet.
Die Inzidenz beträgt 1 von 3.000 Personen, die Penetranz liegt bei nahezu 100 %, aber der Phänotyp ist selbst innerhalb von Familien variabel. Etwa 50 % der Fälle treten durch De-novo-Mutationen auf, und es ist wichtig, sie auch ohne Familienanamnese nicht zu übersehen.
Augenkomplikationen wie Iris-Lisch-Knötchen, Optikusgliom, Glaukom und Neurofibrome der Augenlider und der Orbita treten häufig auf, und die Befunde nehmen mit dem Alter zu, sodass regelmäßige augenärztliche Untersuchungen ab der Kindheit erforderlich sind.
NF1 tritt mit einer Häufigkeit von 1 von 3.000 Personen auf. Der häufigste Augenfundus ist das Iris-Lisch-Knötchen, das bei über 90 % der NF1-Patienten auftritt. Ein Optikusgliom tritt bei etwa 15 % der Fälle auf. Bei Patienten mit Café-au-lait-Flecken am Augenlid liegt in 50 % der Fälle ein Glaukom vor.
Lisch-Knötchen der Iris
Melanozyten-Hamartome des Irisstromas. Treten bei über 90% der NF1-Patienten auf.
Mit der Spaltlampe als hellbraune, scharf begrenzte, multiple kleine Knötchen sichtbar.
Zwei oder mehr Knötchen haben einen hohen diagnostischen Wert.
Beeinträchtigt die Sehkraft nicht direkt, ist aber als ein Punkt der NIH-Diagnosekriterien unverzichtbar.
Optikusgliom (optic pathway glioma)
Tritt bei etwa 15% auf. Meist handelt es sich um ein niedriggradiges Astrozytom (WHO-Grad I).
Häufig asymptomatisch, aber in fortgeschrittenen Fällen führt eine Optikusatrophie zu Sehstörungen und Gesichtsfeldausfällen.
Eine diffuse Infiltration des Chiasma opticum ist ebenfalls möglich.
Regelmäßige MRT und Beurteilung der Sehfunktion sind erforderlich.
Glaukom
Café-au-lait-Flecken treten bei etwa 50% der Fälle mit Beteiligung des Augenlids auf. Bei Kindern kann es zu einem Buphthalmus (Vergrößerung des Augapfels) führen.
Häufig einseitig.
Mechanismus (komplex) :
Das Glaukom wird als NF1-assoziiertes Glaukom in die Kategorie „Glaukom im Zusammenhang mit angeborenen systemischen Erkrankungen“ eingeordnet 1).
Lid- und Orbitalläsionen
Plexiformes Neurofibrom: Verdickung und Ptosis des Augenlids. Kann Ursache für Amblyopie sein.
Optikusmeningeom, Optikusgliom, orbitales Neurofibrom: verursachen Exophthalmus.
Orbita- und Gesichtsschädeldeformität: aufgrund der Keilbeindysplasie.
Beim diffusen Typ kommt es zu einer Infiltration des orbitalen Fettgewebes und der äußeren Augenmuskeln.
Lisch-Knötchen sind Melanozyten-Hamartome des Irisstromas und beeinträchtigen die Sehkraft nicht direkt. Sie sind jedoch ein wichtiger Befund für die Diagnose von NF1, und das Vorhandensein von zwei oder mehr Knötchen hat einen hohen diagnostischen Wert. Sie sind eines der sieben NIH-Diagnosekriterien, und die Bestätigung mittels Spaltlampenmikroskopie ist wichtig.
Das verantwortliche Gen NF1 ist ein großes Gen (über 60 Exons) auf 17q11.2, das für Neurofibromin kodiert. Neurofibromin fungiert als Ras-GTPase-aktivierendes Protein (RasGAP) und ist ein Tumorsuppressorgenprodukt, das Zellproliferationssignale unterdrückt.
Der etablierte Pathomechanismus ist: NF1-Mutation → Funktionsverlust von Neurofibromin → Akkumulation von Ras-GTP (aktive Form) → konstitutive Aktivierung des Ras-MAPK-Signalwegs → Hamartomproliferation im Nervensystem, der Haut und den Knochen.
| Diagnosekriterium | Kriterium |
|---|---|
| 1. Café-au-lait-Flecken | Vor der Pubertät: ≥5 mm × ≥6 / Nach der Pubertät: ≥15 mm × ≥6 |
| 2. Neurofibrome | ≥2 Neurofibrome oder ≥1 plexiformes Neurofibrom |
| 3. Achsel- oder Leistenfreckling | Ansammlung von sommersprossenartigen Pigmentflecken |
| 4. Optikusgliom | Gliom der Sehbahn |
| 5. Lisch-Knötchen | 2 oder mehr Irisknötchen |
| 6. Charakteristische Knochenläsionen | Keilbeindysplasie, Verdünnung der Röhrenknochen usw. |
| 7. Verwandter ersten Grades mit NF1 | Eltern, Geschwister oder Kinder |
| Krankheitszustand | Nachsorgehäufigkeit |
|---|---|
| Nur Lisch-Knötchen | Jährliche augenärztliche Untersuchung |
| Optikusgliom assoziiert | Regelmäßige augenärztliche Untersuchung alle 3 Monate |
Die Diagnose wird gestellt, wenn mindestens 2 der 7 NIH-Diagnosekriterien (Café-au-lait-Flecken, Neurofibrome, axilläre/inguinale Freckling, Optikusgliom, Lisch-Knötchen, Knochenläsionen, Familienanamnese) erfüllt sind. Der Augenarzt spielt eine wichtige Rolle bei der Beurteilung von zwei Kriterien: Lisch-Knötchen (Kriterium 5) und Optikusgliom (Kriterium 4).
Das NF1-assoziierte Glaukom wird als „Glaukom im Zusammenhang mit einer angeborenen Systemerkrankung“ klassifiziert 1).
Das mit NF1 assoziierte Glaukom entsteht durch einen komplexen Mechanismus aus Kammerwinkeldysgenesie, Infiltration des Kammerwinkels durch Neurofibrome und Verdickung des Ziliarkörpers und der Aderhaut. Standard-Goniotomie und Trabekulotomie senken den Augeninnendruck oft nicht ausreichend, sodass häufig eine Tubus-Shunt-Operation gewählt wird. Aufgrund orbitaler Läsionen kann der chirurgische Zugang jedoch erschwert sein, und die Sehprognose ist insgesamt schlecht.
Das NF1-Gen ist ein großes Gen mit über 60 Exons auf 17q11.2, und sein Produkt Neurofibromin fungiert als Ras-GTPase-aktivierendes Protein (RasGAP). Normalerweise wandelt es Ras-GTP in Ras-GDP um und unterdrückt so Zellproliferationssignale. Bei Funktionsverlust von Neurofibromin durch NF1-Mutation akkumuliert Ras-GTP konstitutiv, und der MAPK (MEK-ERK)-Signalweg wird überaktiviert. Dies führt zu hamartomatösem Wachstum im Nervensystem, der Haut und den Knochen.
Lisch-Knötchen: Übermäßige Proliferation von Melanozyten im Irisstroma durch erhöhte Ras-Signalgebung infolge der NF1-Mutation, die ein Hamartom bilden.
Optikusgliom: NF1 ist an der Kontrolle der Proliferation von Gliazellen (insbesondere Astrozyten) beteiligt. Der Funktionsverlust von NF1 führt zur Proliferation von Gliazellen und zur Bildung eines niedriggradigen Astrozytoms (pilozytisches Astrozytom; WHO-Grad I). Eine diffuse Infiltration vom Sehnerv bis zum Chiasma ist möglich.
Pathologische Klassifikation von Neurofibromen:
Komplexe Mechanismen des Glaukoms:
Die Lebensprognose ist gut. Es handelt sich jedoch um eine fortschreitende Erkrankung, bei der die Befunde mit dem Alter zunehmen. Die Behandlung des Optikusglioms und des Glaukoms bestimmt die Sehprognose.
Ein zielgerichtetes Medikament, das MEK1/2 downstream des Ras-MAPK-Signalwegs hemmt und 2020 von der FDA zugelassen wurde (für inoperable plexiforme Neurofibrome bei Patienten ab 2 Jahren). Seine Wirksamkeit bei NF1-assoziierten Optikusgliomen wird ebenfalls untersucht.
Im Jahr 2021 überarbeitete das Internationale NF-Diagnosekriterien-Komitee die NIH-Kriterien und fügte Gentests (Identifizierung von NF1-Mutationen) als Diagnosekriterium hinzu. Auch Aderhautanomalien (charakteristische Aderhauthamartome, die mittels Nahinfrarot-Bildgebung nachgewiesen werden) wurden als neues Diagnosekriterium aufgenommen, was die Bedeutung der augenärztlichen Untersuchung weiter erhöht.
Der Zusammenhang zwischen NF1-Mutationen und kindlichem Glaukom wurde genetisch bestätigt, und es wird berichtet, dass 50 % der kindlichen Glaukome mit NF1-Mutation einseitig sind2). Die Aufklärung des Pathomechanismus des Glaukoms und die Entwicklung neuer Therapieansätze sind zukünftige Herausforderungen.
