Нейрофиброматоз 1 типа (NF1), также называемый болезнью фон Реклингхаузена, является аутосомно-доминантным наследственным факоматозом. Его основными признаками являются множественные нейрофибромы кожи и нервов, а также характерные пигментные пятна (пятна цвета кофе с молоком), и он проявляется разнообразными симптомами, включая костные и глазные поражения.
Ответственный ген NF1 расположен на 17q11.2 и кодирует белок-супрессор опухоли нейрофибромин. NF1 и нейрофиброматоз 2 типа (NF2) являются совершенно разными заболеваниями; NF2 характеризуется двусторонними вестибулярными шванномами из-за аномалии белка мерлина.
Частота встречаемости составляет 1 на 3000 человек, пенетрантность почти 100%, но фенотип разнообразен даже в пределах одной семьи. Около 50% случаев возникают из-за de novo мутаций, и важно не пропустить их даже при отсутствии семейного анамнеза.
Глазные осложнения, такие как узелки Лиша радужки, глиома зрительного нерва, глаукома и нейрофибромы век и глазницы, встречаются часто, и с возрастом находки увеличиваются, поэтому необходимы регулярные офтальмологические осмотры с детства.
НФ1 встречается с частотой 1 на 3000 человек. Наиболее частой глазной находкой являются узелки Лиша радужки, которые появляются у более чем 90% пациентов с НФ1. Глиома зрительного нерва осложняет около 15% случаев. У пациентов с пятнами цвета кофе с молоком на веке в 50% случаев развивается глаукома.
Узелки Лиша радужки
Гамартомы меланоцитов стромы радужки. Встречаются у более 90% пациентов с НФ1.
Определяются с помощью щелевой лампы как светло-коричневые, четко очерченные множественные мелкие узелки.
Наличие двух и более узелков имеет высокую диагностическую ценность.
Не влияет напрямую на зрение, но является обязательным признаком в рамках диагностических критериев NIH.
Глиома зрительного пути (optic pathway glioma)
Встречается примерно в 15% случаев. Чаще всего это астроцитома низкой степени злокачественности (I степень по ВОЗ).
Часто протекает бессимптомно, но в запущенных случаях атрофия зрительного нерва приводит к снижению остроты зрения и дефектам поля зрения.
Возможна также диффузная инфильтрация хиазмы.
Необходимы регулярная МРТ и оценка зрительных функций.
Глаукома
Пятна цвета кофе с молоком на веке сопутствуют примерно в 50% случаев. У детей может вызывать буфтальм (увеличение глазного яблока).
Чаще односторонняя.
Механизм (комплексный) :
Глаукома классифицируется как глаукома, связанная с NF1, в категории «глаукома, связанная с врожденными системными заболеваниями» 1).
Поражения век и глазницы
Плексиформная нейрофиброма: утолщение и птоз века. Может вызывать амблиопию.
Менингиома зрительного нерва, глиома зрительного нерва, орбитальная нейрофиброма: вызывают экзофтальм.
Деформация глазницы и лицевых костей: вследствие дисплазии клиновидной кости.
При диффузном типе происходит инфильтрация орбитальной жировой ткани и наружных глазных мышц.
Узелки Лиша представляют собой гамартомы меланоцитов стромы радужки и напрямую не влияют на зрение. Однако они являются важным признаком для диагностики НФ1, и наличие двух или более узелков имеет высокую диагностическую ценность. Они входят в семь диагностических критериев NIH, и их подтверждение с помощью щелевой лампы имеет важное значение.
Ответственный ген NF1 — это крупный ген (более 60 экзонов), расположенный в 17q11.2, кодирующий нейрофибромин. Нейрофибромин функционирует как белок, активирующий Ras-ГТФазу (RasGAP), и является продуктом гена-супрессора опухоли, подавляющего сигналы клеточной пролиферации.
Установленный патогенетический путь: мутация NF1 → потеря функции нейрофибромина → накопление Ras-ГТФ (активная форма) → конститутивная активация сигнального пути Ras-MAPK → пролиферация гамартом в нервной системе, коже и костях.
| Диагностический критерий | Критерий |
|---|---|
| 1. Пятна цвета кофе с молоком | До полового созревания: ≥5 мм × ≥6 / После полового созревания: ≥15 мм × ≥6 |
| 2. Нейрофибромы | ≥2 нейрофибром или ≥1 плексиформная нейрофиброма |
| 3. Веснушки в подмышечной или паховой области | Скопление веснушчатых пигментных пятен |
| 4. Глиома зрительного нерва | Глиома зрительного пути |
| 5. Узелки Лиша | 2 или более узелков радужки |
| 6. Характерные костные поражения | Дисплазия клиновидной кости, истончение длинных трубчатых костей и др. |
| 7. Родственник первой степени родства с НФ1 | Родители, братья/сестры или дети |
| Состояние | Частота наблюдения |
|---|---|
| Только узелки Лиша | Ежегодный офтальмологический осмотр |
| Глиома зрительного нерва | Регулярное офтальмологическое обследование каждые 3 месяца |
Диагноз ставится при наличии не менее 2 из 7 критериев NIH (пятна цвета кофе с молоком, нейрофибромы, аксиллярное/паховое веснушчатость, глиома зрительного нерва, узелки Лиша, костные поражения, семейный анамнез). Офтальмолог играет важную роль в оценке двух критериев: узелков Лиша (критерий 5) и глиомы зрительного нерва (критерий 4).
Глаукома, связанная с НФ1, классифицируется как «глаукома, ассоциированная с врожденным системным заболеванием» 1).
Глаукома, ассоциированная с НФ1, развивается по сложному механизму, включающему дисплазию угла передней камеры, инфильтрацию угла нейрофибромами и утолщение цилиарного тела и хориоидеи. Стандартная гониотомия и трабекулотомия часто недостаточно снижают внутриглазное давление, поэтому часто выбирают операцию по установке трубчатого шунта. Однако из-за орбитальных поражений хирургический доступ может быть затруднен, и прогноз для зрения в целом неблагоприятный.
Ген NF1 — это крупный ген, расположенный на 17q11.2, содержащий более 60 экзонов, а его продукт нейрофибромин функционирует как белок, активирующий Ras-ГТФазу (RasGAP). В норме он превращает Ras-ГТФ в Ras-ГДФ, подавляя сигналы клеточной пролиферации, но при потере функции нейрофибромина из-за мутации NF1 Ras-ГТФ постоянно накапливается, и путь MAPK (MEK-ERK) гиперактивируется. Это приводит к гамартоматозному росту в нервной системе, коже и костях.
Узелки Лиша: чрезмерная пролиферация меланоцитов стромы радужки из-за усиления сигнализации Ras вследствие мутации NF1, образующая гамартому.
Глиома зрительного нерва: NF1 участвует в контроле пролиферации глиальных клеток (особенно астроцитов). Потеря функции NF1 приводит к пролиферации глиальных клеток и образованию астроцитомы низкой степени злокачественности (пилоцитарная астроцитома; I степень по ВОЗ). Возможна диффузная инфильтрация от зрительного нерва до хиазмы.
Патологическая классификация нейрофибром:
Комплексные механизмы глаукомы:
Прогноз для жизни благоприятный. Однако это прогрессирующее заболевание с увеличением проявлений с возрастом, и ведение оптической глиомы и глаукомы определяет зрительный прогноз.
Таргетный препарат, нацеленный на MEK1/2 ниже по пути Ras-MAPK, одобренный FDA в 2020 году (для неоперабельных плексиформных нейрофибром у пациентов в возрасте 2 лет и старше). Также изучается его эффективность при глиомах зрительного нерва, связанных с NF1.
В 2021 году Международный комитет по диагностическим критериям NF пересмотрел критерии NIH, добавив генетическое тестирование (идентификация мутаций NF1) в диагностические критерии. Аномалии сосудистой оболочки (характерные гамартомы сосудистой оболочки, выявляемые при ближней инфракрасной визуализации) также были добавлены в качестве нового диагностического критерия, что еще больше повысило важность офтальмологического обследования.
Генетически подтверждена связь между мутациями NF1 и детской глаукомой, при этом сообщается, что 50% случаев детской глаукомы с мутацией NF1 являются односторонними2). Выяснение патогенеза глаукомы и разработка новых терапевтических подходов являются задачами на будущее.
