Нейрофиброматоз 1-го типа (NF1), также известный как болезнь фон Реклингхаузена, представляет собой аутосомно-доминантное наследственное заболевание (факоматоз), характеризующееся множественными нейрофибромами кожи и нервов, характерными пигментными пятнами (пятна цвета кофе с молоком), а также разнообразными костными и глазными проявлениями. Ответственный ген NF1 расположен в локусе 17q11.2 и кодирует нейрофибромин — белок-супрессор опухолей.
НФ1 является одним из заболеваний, относящихся к факоматозам, поражающим одновременно кожу, нервную систему и глаза. Было доказано, что НФ1 и НФ2 являются совершенно разными заболеваниями, и их не следует путать.
К глазным осложнениям относятся узелки Лиша радужки, глиома зрительного нерва, глаукома, а также нейрофибромы век и орбиты, которые встречаются часто. В частности, узелки Лиша наблюдаются более чем у 90% пациентов с НФ1 и являются одним из диагностических критериев NIH, поэтому офтальмолог играет важную роль в окончательной диагностике НФ1. Это прогрессирующее заболевание, проявления которого увеличиваются с возрастом, и необходимо непрерывное офтальмологическое наблюдение с детства.
НФ1 встречается с частотой 1 на 3000 человек. Наиболее частой глазной находкой являются узелки Лиша радужки, которые встречаются более чем у 90% пациентов с НФ1. Глиома зрительного нерва осложняет около 15% случаев, а у пациентов с пятнами цвета кофе с молоком на веках глаукома осложняет около 50% случаев.
Субъективные симптомы, связанные с глазными осложнениями НФ1, различаются в зависимости от типа сопутствующего поражения.
Узелки Лиша радужки
Определение : гамартома меланоцитов стромы радужки.
Характеристики : светло-коричневые, с четкими границами, множественные мелкие узелки. Видны при осмотре с помощью щелевой лампы.
Частота и значение : Встречается более чем у 90% пациентов с НФ1. Наличие двух или более пятен соответствует одному из диагностических критериев NIH. На зрение напрямую не влияет.
Глиома зрительного нерва
Частота : Встречается примерно у 15% пациентов с НФ1 (глиома зрительного пути).
Течение : Чаще всего бессимптомное. В прогрессирующих случаях атрофия зрительного нерва приводит к снижению зрения и дефектам поля зрения. Возможна инфильтрация хиазмы.
Патология : Пилоцитарная астроцитома низкой степени злокачественности (I степень по ВОЗ).
Глаукома
Частота : Сочетается с 50% случаев наличия пятен цвета кофе с молоком на веке. У детей является причиной буфтальма. Чаще односторонняя.
Механизм развития : Дисплазия угла передней камеры, закрытие угла вследствие утолщения цилиарного тела и хориоидеи, инфильтрация угла нейрофибромами, аномалии угла, связанные с увеальным эктропионом.
Классификация : В клинических рекомендациях по глаукоме (5-е издание) классифицируется как «глаукома, связанная с врожденными системными заболеваниями»1).
Поражения век и орбиты
Плексиформная нейрофиброма века : Вызывает механический птоз. Может деформировать веко в виде «мешка».
Орбитальная опухоль : Менингиома зрительного нерва, глиома зрительного нерва, внутриорбитальная нейрофиброма → экзофтальм. Диффузный тип инфильтрирует орбитальную жировую клетчатку и наружные глазные мышцы.
Деформация лица : Может сопровождаться деформацией костей орбиты и лица (например, дисплазия крыла клиновидной кости).
Узелки Лиша представляют собой гамартомы меланоцитов стромы радужки и напрямую не влияют на зрение. Однако они являются важным признаком для диагностики НФ1: наличие двух или более узелков соответствует одному пункту (пункт 5) диагностических критериев NIH.
НФ1 — это наследственное заболевание с аутосомно-доминантным (АД) типом наследования. Ответственный ген — ген NF1 (17q11.2), крупный ген, состоящий из более чем 60 экзонов. Ген NF1 кодирует нейрофибромин. Нейрофибромин функционирует как Ras-ГТФаза-активирующий белок (RasGAP) и является продуктом гена-супрессора опухоли, подавляющим сигналы клеточной пролиферации.
Когда функция нейрофибромина утрачивается из-за мутации NF1, путь Ras-MAPK постоянно активируется. В результате возникает гамартомный рост в нервной системе, коже и костях.
Генетические особенности:
Факторы риска глазных осложнений:
Диагноз НФ1 устанавливается на основании диагностических критериев NIH (не менее 2 из 7 критериев). Офтальмолог играет важную роль в оценке двух из этих критериев: узелков Лиша (критерий 5) и глиомы зрительного нерва (критерий 4).
Ниже приведены 7 критериев диагностики NIH:
| Критерий | Определение |
|---|---|
| 1. Пятна цвета кофе с молоком | До полового созревания: ≥ 6 пятен максимальным диаметром ≥ 5 мм / После полового созревания: ≥ 6 пятен максимальным диаметром ≥ 15 мм |
| 2. Нейрофибромы | ≥ 2 нейрофибром или ≥ 1 плексиформная нейрофиброма |
| 3. Веснушки в подмышечных или паховых областях | Веснушчатые пигментные пятна в подмышечных впадинах или паху (слоновоподобное утолщение кожи) |
| 4. Глиома зрительного нерва | Глиома зрительного пути |
| 5. Узелки Лиша | ≥ 2 узелков радужки |
| 6. Костные поражения | Дисплазия крыла клиновидной кости, истончение длинных трубчатых костей и др. |
| 7. Семейный анамнез | НФ1 у родственников первой степени родства (родители, братья/сестры, дети) |
| Состояние поражения | Частота наблюдения |
|---|---|
| Только узелки Лиша (без глиомы зрительного нерва) | Регулярное офтальмологическое обследование 1 раз в год |
| Случаи с глиомой зрительного нерва | Регулярное обследование каждые 3 месяца |
Диагноз ставится при наличии не менее 2 из 7 критериев NIH (пятна цвета кофе с молоком, нейрофибромы, подмышечное/паховое веснушчатость, глиома зрительного нерва, узелки Лиша, костные поражения, семейный анамнез). Офтальмолог оценивает два критерия: узелки Лиша (критерий 5) и глиому зрительного нерва (критерий 4).
Глаукома, ассоциированная с НФ1, возникает вследствие комбинированного механизма: дисплазии угла передней камеры, инфильтрации угла нейрофибромами и утолщения цилиарного тела и хориоидеи, что затрудняет лечение. В руководстве по глаукоме (5-е издание) она классифицируется как «глаукома, связанная с врожденными системными заболеваниями» 1).
Стратегия лечения глиомы зрительного нерва определяется наличием прогрессирования и симптомами.
Глаукома при НФ1 возникает из-за сложных механизмов: дисплазия угла передней камеры, инфильтрация угла нейрофибромами и утолщение цилиарного тела и сосудистой оболочки. Поэтому обычные операции при детской глаукоме (гониотомия, трабекулотомия) малоэффективны, а хирургический доступ может быть затруднен из-за орбитальных поражений.
Ген NF1 расположен на 17q11.2 и является крупным геном, состоящим из более чем 60 экзонов. Кодируемый нейрофибромин функционирует как белок, активирующий Ras-ГТФазу (RasGAP).
Узелки Лиша (гамартомы радужки): В меланоцитах стромы радужки мутация NF1 вызывает гиперактивацию Ras, что приводит к избыточной пролиферации меланоцитов. Они накапливаются в виде гамартом в строме радужки, но не влияют на зрительную функцию.
Глиома зрительного нерва: NF1 участвует в контроле пролиферации глиальных клеток (особенно астроцитов) зрительного нерва и зрительных путей. Потеря функции NF1 → гиперактивация Ras → низкозлокачественная астроцитома (пилоцитарная астроцитома; I степень ВОЗ). Прогрессирование часто медленное и демонстрирует характерное биологическое поведение опухолей, ассоциированных с NF1.
Патологическая классификация нейрофибром: При NF1 в шванновских клетках периферических нервов происходит потеря гетерозиготности (LOH) NF1, что приводит к образованию опухоли. Морфологически выделяют три типа.
Множественные механизмы глаукомы: Глаукома при NF1 включает несколько механизмов.
Пятна цвета кофе с молоком — это пигментные поражения, появляющиеся в раннем детстве, в основном на туловище, и отражающие гиперактивность меланоцитов вследствие мутации гена NF1. Диагностическими критериями являются наличие не менее 6 пятен максимальным диаметром ≥5 мм до полового созревания или ≥15 мм после полового созревания. Веснушчатые пигментные пятна в подмышечных и паховых областях (freckling), множественные нейрофибромы, костные аномалии, такие как дисплазия клиновидной кости, и неврологические проявления, включая эпилепсию и задержку психического развития, также являются разнообразными фенотипическими проявлениями, возникающими вследствие конститутивной активации пути Ras-MAPK.
Селуметиниб (selumetinib), молекулярно-таргетный препарат, нацеленный на MEK1/2 ниже по пути Ras-MAPK, был одобрен FDA в 2020 году для неоперабельных плексиформных нейрофибром у пациентов в возрасте 2 лет и старше. Также проводятся исследования его эффективности при глиомах зрительного нерва, ассоциированных с NF1. В Японии необходимо проверять последние данные об одобрении и страховом покрытии.
В 2021 году Международный комитет по диагностическим критериям NF пересмотрел критерии NIH. Основные изменения включают добавление генетического тестирования (идентификация мутации NF1) в качестве диагностического критерия, а также добавление хориоидальных аномалий, выявляемых с помощью ближней инфракрасной визуализации, в качестве нового диагностического пункта.
Генетические исследования подтвердили связь между мутациями NF1 и детской глаукомой. Согласно сообщениям, около 50% случаев детской глаукомы с мутацией NF1 являются односторонними2). NF1 был идентифицирован как часть генетического профиля «глаукомы, связанной с врожденными системными заболеваниями», и является важной мишенью в молекулярной диагностике детской и ранней глаукомы2).
