U xơ thần kinh loại 1 (NF1) còn được gọi là bệnh von Recklinghausen. Đặc trưng bởi nhiều u xơ thần kinh ở da và thần kinh cùng các đốm sắc tố điển hình (đốm café-au-lait), và biểu hiện các triệu chứng đa dạng bao gồm tổn thương xương và mắt; là bệnh di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường (bệnh u mạch thần kinh). Gen gây bệnh NF1 nằm trên 17q11.2 và mã hóa neurofibromin, một protein ức chế khối u.
U xơ thần kinh loại 1 (NF1) là một trong những bệnh được phân loại là u mô thần kinh ngoại bì (phakomatosis), ảnh hưởng đồng thời đến da, hệ thần kinh và mắt. NF1 và NF2 đã được chứng minh là hai bệnh hoàn toàn khác nhau và không được nhầm lẫn.
Các biến chứng ở mắt bao gồm hạt Lisch ở mống mắt, u thần kinh đệm thị giác, glôcôm, và u xơ thần kinh ở mi mắt và hốc mắt, xuất hiện với tần suất cao. Đặc biệt, hạt Lisch có ở hơn 90% bệnh nhân NF1 và là một trong các tiêu chuẩn chẩn đoán của NIH, do đó bác sĩ nhãn khoa đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán xác định NF1. Đây là bệnh tiến triển với các dấu hiệu gia tăng theo tuổi, vì vậy việc quản lý nhãn khoa liên tục từ thời thơ ấu là rất cần thiết.
NF1 xảy ra với tần suất 1 trên 3.000 người. Dấu hiệu ở mắt phổ biến nhất là hạt Lisch ở mống mắt, xuất hiện ở hơn 90% bệnh nhân NF1. U thần kinh đệm thị giác đi kèm khoảng 15% trường hợp, và ở bệnh nhân có đốm café-au-lait trên mi mắt, khoảng 50% bị glôcôm.
Các triệu chứng chủ quan liên quan đến biến chứng mắt của NF1 khác nhau tùy theo loại tổn thương đi kèm.
Hạt Lisch ở mống mắt
Định nghĩa: U mô thừa (hamartoma) tế bào hắc tố ở nhu mô mống mắt.
Đặc điểm: Các hạt nhỏ, nhiều, màu nâu nhạt, ranh giới rõ. Quan sát bằng đèn khe.
Tần suất và ý nghĩa: Xuất hiện ở hơn 90% bệnh nhân NF1. Nếu có từ hai đốm trở lên, đáp ứng một tiêu chuẩn chẩn đoán của NIH. Không ảnh hưởng trực tiếp đến thị lực.
U thần kinh đệm thị giác
Tần suất: Gặp ở khoảng 15% bệnh nhân NF1 (u thần kinh đệm đường thị giác).
Diễn tiến: Phần lớn không có triệu chứng. Trường hợp tiến triển gây teo thị thần kinh → giảm thị lực và khiếm khuyết thị trường. Có thể xâm lấn giao thoa thị giác.
Giải phẫu bệnh: U sao bào độ thấp (u sao bào lông; WHO độ I).
Glôcôm
Tần suất: Gặp ở 50% bệnh nhân có đốm café-au-lait trên mi mắt. Ở trẻ em, gây mắt bò (buphthalmos). Thường một bên.
Cơ chế bệnh sinh: Bất sản góc tiền phòng, tắc góc do dày thể mi và hắc mạc, xâm lấn u sợi thần kinh vào góc, bất thường cấu trúc góc liên quan đến lộn màng bồ đào.
Phân loại: Trong Hướng dẫn điều trị glôcôm (phiên bản thứ 5) được xếp vào “glôcôm liên quan đến bệnh hệ thống bẩm sinh”1).
Tổn thương mi mắt và hốc mắt
U sợi thần kinh đám rối mi mắt: Gây sụp mi cơ học. Có thể biến dạng mi mắt thành hình “túi”.
U hốc mắt: U màng não thị thần kinh, u thần kinh đệm thị giác, u sợi thần kinh trong hốc mắt → lồi mắt. Thể lan tỏa xâm lấn mỡ hốc mắt và cơ ngoại nhãn.
Biến dạng mặt: Có thể kèm biến dạng xương hốc mắt và mặt (ví dụ loạn sản xương bướm).
Nốt Lisch là u tế bào hắc tố lành tính (hamartoma) ở mô đệm mống mắt và không ảnh hưởng trực tiếp đến thị lực. Tuy nhiên, đây là dấu hiệu quan trọng để chẩn đoán NF1; sự hiện diện của hai nốt trở lên đáp ứng một trong các tiêu chuẩn chẩn đoán của NIH (mục thứ 5).
NF1 là bệnh di truyền theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể thường (AD). Gen gây bệnh là gen NF1 (17q11.2), một gen lớn gồm hơn 60 exon. Gen NF1 mã hóa neurofibromin, một protein hoạt hóa GTPase của Ras (RasGAP), sản phẩm của gen ức chế khối u có chức năng ức chế tín hiệu tăng sinh tế bào.
Khi chức năng neurofibromin bị mất do đột biến NF1, con đường Ras-MAPK được kích hoạt liên tục. Kết quả là sự phát triển các u lành tính (hamartoma) ở hệ thần kinh, da và xương.
Đặc điểm di truyền:
Yếu tố nguy cơ biến chứng mắt:
Chẩn đoán NF1 dựa trên tiêu chuẩn chẩn đoán NIH (≥2 trong 7 tiêu chuẩn). Bác sĩ nhãn khoa đóng vai trò quan trọng trong việc đánh giá hai tiêu chuẩn: hạt Lisch (tiêu chuẩn 5) và u thần kinh đệm thị giác (tiêu chuẩn 4).
Dưới đây là bảy tiêu chuẩn chẩn đoán NIH:
| Tiêu chuẩn | Định nghĩa |
|---|---|
| 1. Đốm café-au-lait | Trước tuổi dậy thì: ≥6 đốm có đường kính tối đa ≥5 mm / Sau tuổi dậy thì: ≥6 đốm có đường kính tối đa ≥15 mm |
| 2. U sợi thần kinh | ≥2 u sợi thần kinh, hoặc ≥1 u sợi thần kinh dạng đám rối |
| 3. Tàn nhang ở nách/bẹn | Đốm sắc tố giống tàn nhang ở nách hoặc bẹn (dày da dạng voi) |
| 4. U thần kinh đệm thị giác | U thần kinh đệm đường thị giác |
| 5. Hạt Lisch | ≥2 hạt ở mống mắt |
| 6. Bất thường xương | Loạn sản xương bướm, mỏng xương dài, v.v. |
| 7. Tiền sử gia đình | NF1 ở người thân bậc một (cha mẹ, anh chị em ruột, con cái) |
| Tình trạng tổn thương | Tần suất theo dõi |
|---|---|
| Chỉ có nốt Lisch (không có u thần kinh đệm thị giác) | Khám mắt định kỳ mỗi năm một lần |
| Trường hợp có u thần kinh thị giác | Khám định kỳ 3 tháng một lần |
Chẩn đoán được xác định khi có từ hai tiêu chuẩn trở lên trong số bảy tiêu chuẩn của NIH (đốm café-au-lait, u xơ thần kinh, tàn nhang ở nách/bẹn, u thần kinh thị giác, nốt Lisch, tổn thương xương, tiền sử gia đình). Bác sĩ nhãn khoa chịu trách nhiệm đánh giá nốt Lisch (mục 5) và u thần kinh thị giác (mục 4).
Glôcôm liên quan đến NF1 xảy ra do cơ chế phức tạp bao gồm loạn sản góc, thâm nhiễm góc bởi u xơ thần kinh và dày thể mi và hắc mạc, khiến việc điều trị khó khăn. Trong Hướng dẫn Thực hành Lâm sàng về Glôcôm (ấn bản thứ 5), nó được phân loại là “glôcôm liên quan đến bệnh bẩm sinh toàn thân” 1).
Phác đồ điều trị u thần kinh đệm thị giác được quyết định dựa trên sự tiến triển và triệu chứng.
Bệnh tăng nhãn áp trong NF1 xảy ra do cơ chế phức tạp bao gồm loạn sản góc tiền phòng, xâm lấn u sợi thần kinh vào góc, và dày màng bồ đào và thể mi. Do đó, hiệu quả của các phẫu thuật glôcôm trẻ em thông thường (mở góc, cắt bè) kém, và đường tiếp cận phẫu thuật có thể khó khăn do tổn thương trong hốc mắt.
Gen NF1 nằm trên 17q11.2, là gen lớn gồm hơn 60 exon. Neurofibromin được mã hóa có chức năng như protein hoạt hóa Ras-GTPase (RasGAP).
Nốt Lisch (u mô thừa mống mắt): Xảy ra sự hoạt hóa quá mức Ras do đột biến NF1 trong tế bào hắc tố của mô đệm mống mắt, dẫn đến tăng sinh quá mức tế bào hắc tố. Chúng tích tụ như u mô thừa trong mô đệm mống mắt, nhưng không ảnh hưởng đến chức năng thị giác.
U thần kinh đệm thị giác: NF1 tham gia điều hòa tăng sinh tế bào thần kinh đệm (đặc biệt là tế bào hình sao) ở dây thần kinh thị giác và đường thị giác. Mất chức năng NF1 → hoạt hóa Ras quá mức → u tế bào hình sao cấp thấp (u tế bào hình sao lông; WHO độ I). Tiến triển thường chậm, thể hiện hành vi sinh học đặc trưng của khối u liên quan đến NF1.
Phân loại bệnh lý u sợi thần kinh: Trong NF1, xảy ra mất dị hợp tử (LOH) ở tế bào Schwann của dây thần kinh ngoại biên, dẫn đến hình thành khối u. Về mặt hình thái được phân loại thành ba loại.
Cơ chế phức tạp của bệnh tăng nhãn áp: Nhiều cơ chế tham gia vào bệnh tăng nhãn áp trong NF1.
Đốm café-au-lait là tổn thương sắc tố xuất hiện sớm sau sinh, chủ yếu ở thân mình, phản ánh sự hoạt động quá mức của tế bào hắc tố do đột biến gen NF1. Tiêu chuẩn chẩn đoán là có từ 6 đốm trở lên với đường kính ≥5 mm trước tuổi dậy thì, và từ 6 đốm trở lên với đường kính ≥15 mm sau tuổi dậy thì. Các đốm tàn nhang ở nách và bẹn (freckling), u xơ thần kinh đa ổ, bất thường xương như loạn sản xương bướm, và các dấu hiệu thần kinh như động kinh, chậm phát triển tâm thần cũng xuất hiện như các biểu hiện kiểu hình đa dạng do sự hoạt hóa liên tục của con đường Ras-MAPK.
Selumetinib là thuốc nhắm đích phân tử ức chế MEK1/2 ở hạ nguồn của con đường Ras-MAPK. FDA đã phê duyệt thuốc này vào năm 2020 cho u xơ thần kinh dạng đám rối không thể phẫu thuật ở trẻ em từ 2 tuổi trở lên. Các nghiên cứu về hiệu quả của nó đối với u thần kinh đệm thị giác liên quan đến NF1 cũng đang được tiến hành. Về tình trạng phê duyệt và bảo hiểm tại Nhật Bản, cần theo dõi các cập nhật mới nhất.
Năm 2021, Ủy ban Tiêu chuẩn Chẩn đoán NF1 Quốc tế đã sửa đổi tiêu chuẩn NIH. Những thay đổi chính bao gồm việc bổ sung xét nghiệm di truyền (xác định đột biến NF1) vào tiêu chuẩn chẩn đoán và bổ sung bất thường hắc mạc (choroidal abnormalities) được phát hiện bằng chụp ảnh hồng ngoại gần như một mục chẩn đoán mới.
Các nghiên cứu di truyền đã xác nhận mối liên quan giữa đột biến NF1 và glôcôm ở trẻ em. Có báo cáo rằng khoảng 50% glôcôm ở trẻ em có đột biến NF1 là một bên mắt 2). NF1 đã được xác định là một phần của hồ sơ di truyền của “glôcôm liên quan đến bệnh bẩm sinh toàn thân” và là mục tiêu quan trọng trong chẩn đoán phân tử glôcôm ở trẻ em và khởi phát sớm 2).
