U xơ thần kinh

Điểm chính cần nhớ

U sợi thần kinh (NF) là bệnh di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, thuộc nhóm hội chứng da-thần kinh.
NF1 (bệnh von Recklinghausen) là thể phổ biến nhất, với tỷ lệ mắc 1/3.000–5.000 người.
Trong NF1, nốt Lisch (u mống mắt) là dấu hiệu mắt thường gặp nhất, xuất hiện ở hơn 90% trường hợp.
U thần kinh đệm thị giác xảy ra ở khoảng 15–20% bệnh nhân NF1 và có thể gây suy giảm thị lực ở trẻ em.
NF2 đặc trưng bởi u dây thần kinh tiền đình hai bên, có thể kèm đục thủy tinh thể ở người trẻ hoặc u võng mạc.
Khoảng 50% bệnh nhân không có tiền sử gia đình và mắc bệnh do đột biến mới (de novo).
Thuốc ức chế MEK (selumetinib và mirdametinib) đã được phê duyệt cho u sợi thần kinh dạng đám rối không thể phẫu thuật.

1. U sợi thần kinh là gì?

U sợi thần kinh (NF) là một trong các hội chứng da-thần kinh (bệnh u mô thần kinh) ảnh hưởng đến các cơ quan có nguồn gốc từ ngoại bì (hệ thần kinh trung ương, da và mắt). NF được chia thành hai loại chính: NF1 và NF2.

NF1 (bệnh von Recklinghausen)

NF1 là thể thường gặp nhất. Tỷ lệ mắc khoảng 1/3.000–5.000 người, di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường. Gen gây bệnh NF1 nằm trên nhiễm sắc thể 17q11.2, mã hóa protein ức chế khối u neurofibromin. Neurofibromin điều hòa nhiều con đường tín hiệu như Ras/RAF/MEK/ERK và Akt/mTOR, và mất chức năng của nó dẫn đến hình thành khối u¹⁾.

Khoảng 50% bệnh nhân phát bệnh do đột biến mới (de novo mutation) và không có tiền sử gia đình ¹⁾. NF1 có độ thâm nhập gần như hoàn toàn, nhưng có sự khác biệt lớn về kiểu hình giữa các cá thể.

NF2

NF2 ít gặp hơn NF1. Tỷ lệ mắc khoảng 1 trên 25.000 người. Gen gây bệnh NF2 nằm trên nhiễm sắc thể 22q12 và mã hóa protein merlin. Merlin điều chỉnh các đường truyền tín hiệu xuôi dòng liên quan đến tăng sinh tế bào như PI3K và MAP kinase.

Q NF1 và NF2 khác nhau như thế nào?

NF1 đặc trưng bởi u xơ thần kinh da, đốm café-au-lait, nốt Lisch và thường kết hợp với u thần kinh đệm thị giác. NF2 đặc trưng bởi u schwann tiền đình hai bên (u dây thần kinh thính giác) và thường kết hợp với đục thủy tinh thể ở người trẻ. Gen gây bệnh cũng khác nhau (nhiễm sắc thể 17 và 22), do đó cần được coi là các bệnh độc lập.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan

Trong NF1, các triệu chứng về mắt thường ít rõ rệt. Bản thân nốt Lisch không có triệu chứng. Các triệu chứng sau có thể là lý do đến khám mắt:

Giảm thị lực: Suy giảm thị lực tiến triển do u thần kinh đệm thị giác. Ở trẻ em, thường được phát hiện qua lác.
Lồi mắt: Do khối u hốc mắt (u xơ thần kinh đám rối, u thần kinh đệm thị giác).
Sưng mí mắt: Biến dạng mí mắt hình chữ S đặc trưng do u xơ thần kinh đám rối.

Trong NF2, các triệu chứng liên quan đến u schwann tiền đình chiếm ưu thế như giảm thính lực, ù tai, mất thăng bằng và chóng mặt. Giảm thị lực do đục thủy tinh thể hoặc u màng não bao thần kinh thị giác.

Dấu hiệu lâm sàng (dấu hiệu bác sĩ xác nhận khi khám)

Dấu hiệu mắt trong NF1

Nốt Lisch: Nốt mống mắt nhiều màu nâu nhạt, ranh giới rõ (u mô thừa). Xuất hiện ở hơn 90% trường hợp NF1, hai nốt trở lên có giá trị chẩn đoán cao. Tăng dần theo tuổi và hầu như có ở tất cả các trường hợp vào khoảng 20 tuổi.

U thần kinh đệm thị giác: Xảy ra ở khoảng 15-20% trường hợp. Là u tế bào hình sao sợi nhỏ lành tính, thường xuất hiện trước 10 tuổi. Thường không có triệu chứng, nhưng có thể gây teo thần kinh thị giác và suy giảm thị lực.

Tổn thương mi mắt và hốc mắt: Sưng mi và sụp mi do u sợi thần kinh đám rối. Khuyết xương hốc mắt (loạn sản xương bướm).

Dấu hiệu võng mạc: Hiếm khi thấy u quái tế bào hình sao. Cũng có thể thấy tăng sợi thần kinh có myelin.

Glôcôm: Có thể bẩm sinh (một mắt) hoặc khởi phát muộn. Ở trẻ em có thể gây mắt bò (buphthalmos).

Dấu hiệu mắt của NF2

Đục thủy tinh thể: Đục thủy tinh thể hình nêm vỏ não ở người trẻ xuất hiện ngay sau sinh, sau đó tiến triển thành đục dưới bao sau.

Dấu hiệu võng mạc: Thấy u quái biểu mô sắc tố và màng trên võng mạc rải rác.

U màng não bao thần kinh thị giác: Có thể kết hợp với NF2. Gây suy giảm tiến triển thị lực và thị trường.

Nốt Lisch: Khác với NF1, ở NF2 hiếm gặp.

Các biểu hiện toàn thân của NF1 bao gồm: đốm café-au-lait, tàn nhang ở nách/bẹn, u sợi thần kinh da, u sợi thần kinh đám rối, tổn thương xương (khuyết xương bướm, vẹo cột sống, khớp giả).

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

Yếu tố Di truyền

Cả NF1 và NF2 đều di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường.

NF1: Đột biến mất chức năng gen NF1 trên 17q11.2. Khoảng 50% là đột biến mới ¹⁾. Thiếu hụt neurofibromin dẫn đến hoạt hóa liên tục con đường Ras, gây tăng sinh tế bào không kiểm soát.
NF2: Đột biến gen NF2 trên 22q12. Do mất chức năng merlin.

Nguy cơ khối u ác tính liên quan đến NF1

Bệnh nhân NF1 có nguy cơ gia tăng phát triển các khối u lành tính và ác tính.

U ác tính vỏ bọc thần kinh ngoại biên (MPNST): Xảy ra ở khoảng 2% bệnh nhân NF1⁴⁾. Chuyển dạng ác tính từ u sợi thần kinh đám rối là con đường chính. Tăng trưởng nhanh và xuất hiện đau là dấu hiệu nghi ngờ ác tính.
Bệnh bạch cầu tủy bào đơn nhân thiếu niên (JMML): Bệnh nhân NF1 có nguy cơ mắc JMML cao gấp 300–350 lần²⁾. Bất hoạt cả hai alen NF1 được xác nhận trong 86,1% tế bào JMML²⁾.
U thần kinh đệm thị giác: Xảy ra ở 15–20% trường hợp NF1.

Bất thường mạch máu

Trong NF1, có thể xảy ra tăng sinh tế bào hình thoi thành mạch và loạn sản cơ trơn do thiếu hụt neurofibromin⁵⁾. Đã có báo cáo về hẹp mạch, tắc mạch, phình mạch, phình mạch giả và rò động tĩnh mạch. Vỡ mạch máu là nguyên nhân tử vong phổ biến thứ hai sau khối u ác tính ở bệnh nhân NF1 trẻ tuổi⁵⁾.

Q NF1 có di truyền không? Ảnh hưởng đến trẻ em như thế nào?

NF1 là bệnh di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, với xác suất di truyền từ cha mẹ bị bệnh sang con là 50%. Tuy nhiên, khoảng một nửa số trường hợp xảy ra do đột biến mới (de novo) không có tiền sử gia đình¹⁾. Tỷ lệ thâm nhập gần như 100%, nhưng mức độ nghiêm trọng của triệu chứng rất khác nhau ngay cả trong cùng một gia đình.

4. Chẩn đoán và phương pháp xét nghiệm

Tiêu chuẩn chẩn đoán NF1

Theo tiêu chuẩn chẩn đoán của NIH (Viện Y tế Quốc gia Hoa Kỳ), cần có ít nhất hai trong bảy tiêu chí sau:

Tiêu chí	Nội dung
1	6 đốm café-au-lait trở lên
2	2 u sợi thần kinh trở lên hoặc 1 u sợi thần kinh đám rối
3	Tàn nhang ở nách hoặc bẹn
4	U thần kinh đệm thị giác
5	2 nốt Lisch trở lên
6	Tổn thương xương đặc trưng
7	Người thân cấp 1 mắc NF1

Đốm café-au-lait: trước tuổi dậy thì đường kính ≥5 mm, sau tuổi dậy thì đường kính ≥15 mm. Khoảng một nửa số bệnh nhân có đột biến NF1 lẻ tẻ không đáp ứng tiêu chuẩn chẩn đoán cho đến 1 tuổi, do đó khuyến cáo theo dõi hàng năm cho đến khoảng 8 tuổi ¹⁾.

Tiêu chuẩn chẩn đoán của Hội Da liễu Nhật Bản (2008) cũng áp dụng 7 tiêu chí tương tự.

Tiêu chuẩn chẩn đoán NF2

NF2 được chẩn đoán khi đáp ứng bất kỳ một trong các tiêu chuẩn sau:

U schwannoma tiền đình hai bên trước 70 tuổi
U schwannoma tiền đình một bên + người thân cấp 1 mắc NF2
Hai hoặc nhiều hơn: u màng não, u schwannoma, u thần kinh đệm, đục thủy tinh thể + người thân cấp 1 hoặc u schwannoma tiền đình một bên

Chẩn đoán hình ảnh

CT: Đánh giá khối u trong hốc mắt. Hữu ích để xác nhận phì đại hình trụ của dây thần kinh thị giác và khuyết xương hốc mắt.
MRI: Tối ưu để đánh giá u thần kinh đệm thị giác. Trên T1W có tín hiệu thấp, ngấm thuốc đối quang từ Gd-DTPA. MRI não cho thấy các vùng tín hiệu khu trú (FASI) ở hơn 90% bệnh nhân NF1 ⁸⁾.
Điện thế gợi thị giác (VEP): Được sử dụng để phát hiện tổn thương dây thần kinh thị giác.

Chẩn đoán phân biệt

Hội chứng Legius: Biểu hiện đốm café-au-lait và tàn nhang, nhưng không có u sợi thần kinh.
Hội chứng Noonan: kèm lùn và bệnh tim bẩm sinh.
Xơ cứng củ: kèm u tế bào hình sao võng mạc, nhưng không có nốt Lisch.

Q Nếu có đốm café-au-lait thì có được chẩn đoán ngay là NF1 không?

Chỉ có đốm café-au-lait không thể xác định NF1. Người bình thường cũng có thể có 1-3 đốm café-au-lait ¹⁾. Cần đáp ứng ít nhất hai trong bảy tiêu chuẩn chẩn đoán của NIH, và ở trẻ em cần đánh giá qua theo dõi nhiều lần.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Không có phương pháp điều trị triệt căn cho u xơ thần kinh. Điều trị cơ bản là điều trị triệu chứng theo từng cơ quan và theo dõi định kỳ.

Quản lý nhãn khoa

U thần kinh đệm thị giác

Nếu u khu trú trong thần kinh thị giác nội nhãn và không triệu chứng, nguyên tắc là theo dõi định kỳ bằng MRI.
Nếu có suy giảm thị lực tiến triển hoặc xâm lấn giao thoa thị giác, cân nhắc hóa trị (phối hợp platinum và vincristine).
Phẫu thuật cắt bỏ có nguy cơ cao mất chức năng thị giác, chỉ định được cân nhắc thận trọng. Nhạy cảm với xạ trị thấp.
Gần đây, hiệu quả của xạ trị định vị như IMRT và Gamma Knife đã được báo cáo.

Tổn thương hốc mắt và mi mắt

U xơ thần kinh đám rối ở hốc mắt khó cắt bỏ hoàn toàn và dễ tái phát. Kế hoạch điều trị được quyết định bằng cách so sánh mức độ suy giảm thị lực với tổn thất do phẫu thuật.
Trong trường hợp tiến triển, có thể cần phẫu thuật nạo hốc mắt.

Bệnh tăng nhãn áp (glaucoma)

Trong bệnh tăng nhãn áp bẩm sinh liên quan đến NF1, đã có báo cáo về việc đặt van Ahmed điều trị glaucoma ¹⁾.
Tiến hành điều trị bằng thuốc và phẫu thuật theo phác đồ điều trị glaucoma thông thường.

Quản lý toàn thân

Điều trị bằng thuốc đối với u sợi thần kinh đám rối

Selumetinib: Thuốc ức chế MEK. Được FDA Hoa Kỳ phê duyệt năm 2020 cho trẻ em NF1 (từ 2 tuổi trở lên) có u sợi thần kinh đám rối không thể phẫu thuật và có triệu chứng.
Mirdametinib: Thuốc ức chế MEK thứ hai được FDA phê duyệt vào tháng 3 năm 2025. Dành cho bệnh nhân NF1 là trẻ em và người lớn.

Phẫu thuật cắt bỏ u sợi thần kinh

Được xem xét khi gây ảnh hưởng đáng kể đến ngoại hình hoặc chất lượng cuộc sống. Phương pháp cơ bản là phẫu thuật cắt bỏ và chẩn đoán giải phẫu bệnh.

6. Sinh lý bệnh và cơ chế bệnh sinh chi tiết

Cơ chế phân tử của NF1

Neurofibromin, sản phẩm của gen NF1, ức chế hoạt động của Ras như một protein hoạt hóa GTPase (GAP). Các đột biến mất chức năng của gen NF1 gây ra sự hoạt hóa liên tục của dòng thác Ras/RAF/MEK/ERK ¹⁾. Điều này giải thích xu hướng hình thành các khối u vỏ thần kinh ngoại biên và u thần kinh đệm.

Neurofibromin cũng tham gia vào các con đường Akt/mTOR và AC/cAMP, điều hòa sự tăng sinh và biệt hóa tế bào một cách đa diện ¹⁾.

Cơ chế phát sinh tổn thương mắt

Nốt Lisch: U mô thừa tế bào hắc tố ở mống mắt. Sự tăng sản tế bào hắc tố hình thành các nốt.
U thần kinh đệm thị giác: Khối u lành tính (u sao bào lông) phát triển từ tế bào thần kinh đệm của dây thần kinh thị giác. Xảy ra ở 15-20% bệnh nhân NF1, và 25-60% u thần kinh đệm thị giác xảy ra ở bệnh nhân NF1.
Glôcôm: Tắc nghẽn đường lưu thông thủy dịch do u xơ thần kinh đám rối được cho là một nguyên nhân. Có loại bẩm sinh (một bên) và loại khởi phát muộn.

Cơ chế tổn thương mạch máu trong NF1

Sự thiếu hụt neurofibromin gây tăng sinh tế bào hình thoi trong tế bào cơ trơn thành mạch và loạn sản lớp áo giữa và lớp nội mạc ⁵⁾. Điều này tạo cơ sở cho sự phát triển của phình mạch, phình mạch giả và rò động tĩnh mạch. Thành mạch yếu gây khó cầm máu sau chấn thương, có thể dẫn đến chảy máu tử vong ⁵⁾.

Cơ chế chuyển dạng ác tính

Sự chuyển dạng ác tính từ u xơ thần kinh đám rối thành MPNST được cho là do bất hoạt cả hai alen của gen NF1 (cú đánh thứ hai) ⁴⁾⁸⁾. Về mặt mô học, sự mất hoàn toàn H3K27me3 (trimethyl hóa lysine 27 của histone H3) hữu ích cho chẩn đoán MPNST ⁴⁾.

Trong tổng quan hệ thống của Meyer và cộng sự (2023), phân tích 177 bệnh nhân NF1 cho thấy JMML là phân nhóm bệnh bạch cầu phổ biến nhất và bệnh nhân NF1 có u hạt vàng ở trẻ em có tỷ lệ mắc JMML cao hơn (86,7% so với 55,1%, P=0,024) ²⁾. Sự bất hoạt cả hai alen của NF1 trong tế bào JMML được xác nhận ở 86,1%.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (báo cáo giai đoạn nghiên cứu)

Tiến bộ của thuốc ức chế MEK

Sau selumetinib (được FDA phê duyệt năm 2020), mirdametinib đã được FDA phê duyệt vào tháng 3 năm 2025 cho bệnh nhân NF1 có u sợi thần kinh đám rối không thể phẫu thuật. Thuốc ức chế MEK đã được xác nhận có hiệu quả làm giảm kích thước khối u, mở rộng các lựa chọn điều trị NF1.

Kháng thể kháng NGF (tanezumab)

Trong một thử nghiệm thí điểm vào nửa cuối năm 2024, kháng thể đơn dòng kháng NGF tanezumab đã được nghiên cứu cho chứng đau mãn tính do bệnh u bao sợi thần kinh. Ở 20 bệnh nhân, dùng thuốc trong 12 tuần làm giảm 30% điểm đau (thang VAS) với tác dụng phụ tối thiểu. Bệnh u bao sợi thần kinh liên quan đến đột biến SMARCB1 hoặc LZTR1 hiện chưa có liệu pháp nào được phê duyệt, do đó các phát triển trong tương lai rất đáng chú ý.

Điều trị u hạt tế bào khổng lồ trung tâm (CGCG)

Barut và cộng sự (2024) đã báo cáo việc quản lý trong 3 năm đối với CGCG và u sợi thần kinh ở hàm dưới của một bệnh nhân NF1⁸⁾. Đã thực hiện điều trị theo từng giai đoạn cho CGCG: cắt bỏ bảo tồn → tiêm corticosteroid trong xương → cắt bỏ mỏm ổ răng, và cuối cùng theo dõi không tái phát. Hai đột biến bất hoạt gen NF1 đã được phát hiện từ tổn thương CGCG, xác nhận bản chất tân sinh của CGCG liên quan đến NF1.

8. Tài liệu tham khảo

Zheng Q, Xia B, Zhao X, et al. Diagnosis of neonatal neurofibromatosis type 1: a case report and review of the literature. BMC Pediatrics. 2023;23:259.
Meyer SN, Vaughn A, Li Y, et al. The association between juvenile xanthogranulomas in neurofibromatosis type 1 patients and the development of leukemia: a systematic review. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2023;37(12):e1380-e1383.
Chen N, Li W, Min L, et al. Neurofibromatosis type 1 with huge intrathoracic meningoceles misdiagnosed as pleural effusion: a case report and literature review. J Cardiothorac Surg. 2024;19:303.
Furuzono N, Togami S, Kitazono I, et al. Malignant peripheral nerve sheath tumor of the cervix in an adolescent with neurofibromatosis type 1: a case report and review of literature. J Obstet Gynaecol Res. 2024;50:2372-2376.
Lee J, Kim Y. Life-threatening brachial artery hemorrhage and a lethal outcome in patients with neurofibromatosis type 1: two case reports and a review of the literature. J Int Med Res. 2021;49(6):1-8.
Odongo L, Goebeler M, Kneitz H, et al. Fatal maternal complication due to neurofibromatosis type 1-associated giant pigmented plexiform neurofibromas in pregnancy: a case report and literature review. Afri Health Sci. 2022;22(1):160-163.
Lin HY, Lin CC, Tsai SJ. Neurofibromatosis type 1, severe cervical spinal kyphotic deformity, and vertebral arteriovenous fistula presenting with tetraplegia: case report and literature review. Spinal Cord Ser Cases. 2022;8:78.
Barut O, Mukdad M, Danielsson K, et al. Giant cell granuloma and neurofibroma in the mandible of a patient with neurofibromatosis type 1: a long-term follow-up case report with radiological and surgical aspects and a review of the literature. BMC Oral Health. 2024;24:792.