الورم الليفي العصبي (NF) هو أحد متلازمات الجلد العصبية (التهاب الجلد العصبي) التي تؤثر على الأعضاء المشتقة من الأديم الظاهر (الجهاز العصبي المركزي والجلد والعين). وينقسم إلى نوعين رئيسيين: NF1 وNF2.
NF1 هو النوع الأكثر شيوعًا. يبلغ معدل انتشاره حوالي 1 من كل 3000 إلى 5000 شخص، وهو وراثي جسمي سائد. يقع الجين المسؤول NF1 على الكروموسوم 17q11.2، ويشفر بروتين النيوروفيبرومين المثبط للورم. ينظم النيوروفيبرومين مسارات إشارات متعددة مثل مسار Ras/RAF/MEK/ERK ومسار Akt/mTOR، ويؤدي فقدان وظيفته إلى تكوين الأورام1).
حوالي 50% من المرضى يصابون بسبب طفرة جديدة (de novo mutation) وليس لديهم تاريخ عائلي 1). NF1 له نفاذية شبه كاملة، ولكن هناك تباين كبير في النمط الظاهري بين الأفراد.
NF2 أقل شيوعًا من NF1. معدل الانتشار حوالي 1 لكل 25000 شخص. الجين المسؤول NF2 يقع على الكروموسوم 22q12 ويشفر بروتين ميرلين (merlin). ينظم ميرلين مسارات الإشارات الخلوية مثل PI3K وMAP كيناز المرتبطة بتكاثر الخلايا.
Qما الفرق بين NF1 وNF2؟
A
يتميز NF1 بالأورام الليفية العصبية الجلدية، بقع القهوة بالحليب، وعقيدات ليش، وغالبًا ما يرتبط بالورم الدبقي البصري. يتميز NF2 بالورم الشفاني الدهليزي الثنائي (ورم العصب السمعي) ويرتبط بارتفاع معدل إعتام عدسة العين عند الشباب. الجينات المسؤولة مختلفة (الكروموسوم 17 و22 على التوالي)، ويجب اعتبارهما مرضين مستقلين.
تورم الجفن: تشوه الجفن المميز على شكل حرف S بسبب الورم الليفي العصبي الضفيري.
في NF2، تسود الأعراض المرتبطة بالورم الشفاني الدهليزي مثل فقدان السمع، طنين الأذن، عدم الثبات، والدوار. يحدث انخفاض الرؤية بسبب إعتام عدسة العين أو الورم السحائي للغمد البصري.
عقيدات ليش: عقيدات قزحية متعددة بنية فاتحة محددة الحواف (أورام عابية). تظهر في أكثر من 90% من حالات NF1، ويكون وجود اثنتين أو أكثر ذا قيمة تشخيصية عالية. تزداد مع العمر، وتوجد في جميع الحالات تقريبًا بحلول سن 20 عامًا.
الورم الدبقي البصري: يحدث في حوالي 15-20% من الحالات. وهو ورم دبقي شعري حميد، ويظهر غالبًا قبل سن 10 سنوات. غالبًا ما يكون بدون أعراض، لكنه قد يسبب ضمور العصب البصري وضعف البصر.
آفات الجفن والمحجر: تورم الجفن وتدليه بسبب الورم الليفي العصبي الضفيري. عيوب عظمية في المحجر (خلل تنسج العظم الوتدي).
نتائج الشبكية: نادرًا ما يُلاحظ وجود ورم عقدي نجمي. قد يُرى أيضًا زيادة في الألياف العصبية الميالينية.
الجلوكوما: هناك نوع خلقي (أحادي العين) ونوع متأخر. قد يسبب تضخم العين (عين الثور) عند الأطفال.
العلامات العينية لـ NF2
الساد: يُلاحظ ساد قشري إسفيني الشكل عند الشباب منذ الولادة، ويتطور لاحقًا إلى عتامة تحت المحفظة الخلفية.
نتائج الشبكية: تظهر أورام عابرة في الظهارة الصباغية وأغشية فوق الشبكية بشكل متفرق.
الورم السحائي لغمد العصب البصري: قد يترافق مع NF2. يسبب تدهورًا تدريجيًا في حدة البصر والمجال البصري.
NF1: طفرة فقدان الوظيفة في جين NF1 على الكروموسوم 17q11.2. حوالي 50% منها طفرات جديدة 1). يؤدي نقص النيوروفيبرومين إلى تنشيط مستمر لمسار Ras، مما يسبب تكاثرًا خلويًا غير منضبط.
NF2: طفرة في جين NF2 على الكروموسوم 22q12. بسبب فقدان وظيفة الميرلين.
مرضى NF1 لديهم خطر متزايد للإصابة بالأورام الحميدة والخبيثة.
الورم الخبيث في غمد العصب المحيطي (MPNST): يحدث في حوالي 2% من مرضى NF14). التحول الخبيث من الورم الليفي العصبي الضفيري هو المسار الرئيسي. النمو السريع وظهور الألم هما علامتان تحذيريتان للتحول الخبيث.
ابيضاض الدم النقوي الوحيدي اليافع (JMML): مرضى NF1 لديهم خطر أعلى بـ 300-350 مرة للإصابة بـ JMML2). تم تأكيد تعطيل أليلي NF1 في 86.1% من خلايا JMML2).
في NF1، يمكن أن يحدث تكاثر الخلايا المغزلية في جدار الأوعية الدموية وخلل تنسج العضلات الملساء بسبب نقص النيوروفيبرومين5). تم الإبلاغ عن تضيق الأوعية، الانسداد، تمدد الأوعية الدموية، تمدد الأوعية الدموية الكاذب، والناسور الشرياني الوريدي. تمزق الأوعية الدموية هو ثاني أكثر أسباب الوفاة شيوعًا بعد الأورام الخبيثة لدى مرضى NF1 الشباب5).
Qهل NF1 وراثي؟ ما تأثيره على الأطفال؟
A
NF1 هو مرض وراثي جسمي سائد، واحتمال انتقاله من الوالد المصاب إلى الطفل هو 50%. ومع ذلك، حوالي نصف الحالات تحدث نتيجة طفرة جديدة (de novo) دون تاريخ عائلي1). نسبة الاختراق تقترب من 100%، لكن شدة الأعراض تختلف بشكل كبير حتى داخل الأسرة الواحدة.
بقع القهوة بالحليب: قبل البلوغ، قطر ≥5 مم؛ بعد البلوغ، قطر ≥15 مم. حوالي نصف المرضى الذين لديهم طفرة NF1 متفرقة لا يستوفون المعايير التشخيصية حتى سن عام واحد، لذا يُوصى بالمراقبة السنوية حتى سن 8 سنوات تقريبًا 1).
تعتمد معايير الجمعية اليابانية للأمراض الجلدية (2008) أيضًا على نفس العناصر السبعة.
التصوير المقطعي المحوسب (CT): تقييم الأورام داخل الحجاج. مفيد لتأكيد التضخم الأسطواني للعصب البصري وعيوب العظم الحجاجي.
التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI): مثالي لتقييم الورم الدبقي البصري. يظهر إشارة منخفضة في صور T1 الموزونة، ويتعزز بالتباين Gd-DTPA. يُظهر تصوير الدماغ بالرنين المغناطيسي بؤر شدة الإشارة (FASI) في أكثر من 90% من مرضى NF18).
الجهد المستثار بصريًا (VEP): يُستخدم للكشف عن تلف العصب البصري.
متلازمة ليجيوس: تظهر بقع القهوة بالحليب والنمش، ولكن لا توجد أورام ليفية عصبية.
متلازمة نونان: مصحوبة بقصر القامة وأمراض القلب الخلقية.
التصلب الحدبي: مصحوب بورم الخلايا النجمية الدبقية في الشبكية، ولكن لا توجد عقيدات ليش.
Qهل يتم تشخيص الورم العصبي الليفي من النوع الأول فورًا إذا كانت هناك بقع قهوة بالحليب؟
A
لا يمكن تأكيد تشخيص الورم العصبي الليفي من النوع الأول بوجود بقع قهوة بالحليب فقط. فقد يكون لدى الأشخاص الطبيعيين 1-3 بقع قهوة بالحليب 1). يجب استيفاء معيارين أو أكثر من المعايير السبعة لتشخيص المعهد الوطني للصحة، ويتم التقييم من خلال المتابعة المستمرة في مرحلة الطفولة.
يصعب استئصال الورم العصبي الليفي الضفيري في الحجاج بالكامل، وتكون نسبة التكرار عالية. يتم تحديد خطة العلاج بمقارنة درجة ضعف الوظيفة البصرية مع الخسارة الناتجة عن الجراحة.
في الحالات المتقدمة، قد يكون من الضروري إجراء استئصال محتويات الحجاج.
سيلوميتينيب (selumetinib): مثبط MEK. وافقت عليه إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في عام 2020 للأطفال المصابين بالورم الليفي العصبي من النوع الأول (بعمر سنتين فما فوق) والذين يعانون من ورم ليفي عصبي ضفيري غير قابل للجراحة مع أعراض.
ميرداميتينيب (mirdametinib): ثاني مثبط MEK وافقت عليه إدارة الغذاء والدواء في مارس 2025. يستهدف مرضى الورم الليفي العصبي من النوع الأول من الأطفال والبالغين.
نيوروفايبرومين، المنتج الجيني لـ NF1، يثبط نشاط Ras كبروتين منشط لـ GTPase (GAP). تؤدي الطفرات المفقودة للوظيفة في جين NF1 إلى تنشيط مستمر لسلسلة Ras/RAF/MEK/ERK 1). وهذا يفسر الميل لتكوين أورام غمد الأعصاب المحيطية والأورام الدبقية.
يشارك نيوروفايبرومين أيضًا في مسارات Akt/mTOR و AC/cAMP، مما ينظم تكاثر الخلايا وتمايزها بطرق متعددة 1).
عقيدات ليش: وهي ورم عابي للخلايا الصباغية في القزحية. يؤدي فرط تنسج الخلايا الصباغية إلى تكوين العقيدات.
الورم الدبقي البصري: ورم حميد (ورم نجمي شعري) ينمو من الخلايا الدبقية في العصب البصري. يحدث في 15-20% من مرضى NF1، و25-60% من الأورام الدبقية البصرية تحدث في مرضى NF1.
الجلوكوما: يُعتقد أن انسداد مسار تدفق الخلط المائي بسبب الورم الليفي العصبي الضفيري هو أحد الأسباب. هناك نوع خلقي (أحادي العين) ونوع متأخر.
يؤدي نقص نيوروفايبرومين إلى تكاثر الخلايا المغزلية في خلايا العضلات الملساء لجدار الوعاء الدموي وخلل تنسج الطبقة الوسطى والطبقة الداخلية 5). وهذا يشكل الأساس لتطور تمدد الأوعية الدموية، وتمدد الأوعية الدموية الكاذب، والناسور الشرياني الوريدي. يؤدي ضعف جدار الوعاء الدموي إلى صعوبة في الإرقاء بعد الصدمة، مما قد يؤدي إلى نزيف مميت 5).
يُعتقد أن التحول الخبيث من الورم الليفي العصبي الضفيري إلى MPNST يحدث بسبب تعطيل الأليلين لجين NF1 (الضربة الثانية) 4)8). من الناحية النسيجية، يُعد الفقدان الكامل لـ H3K27me3 (ثلاثي ميثيل اللايسين 27 من الهيستون H3) مفيدًا لتشخيص MPNST 4).
في المراجعة المنهجية التي أجراها Meyer وآخرون (2023)، أظهر تحليل 177 مريضًا بـ NF1 أن JMML هو النوع الفرعي الأكثر شيوعًا لسرطان الدم، وأن المرضى الذين يعانون من NF1 والورم الحبيبي الأصفر اليافع لديهم معدل إصابة أعلى بـ JMML (86.7% مقابل 55.1%، P=0.024) 2). تم تأكيد تعطيل الأليلين لجين NF1 في خلايا JMML بنسبة 86.1%.
7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)
بعد سيلوميتينيب (الموافقة عليه من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية عام 2020)، حصل ميرداميتينيب على موافقة إدارة الغذاء والدواء في مارس 2025 لمرضى NF1 الذين يعانون من أورام ليفية عصبية ضفيرية غير قابلة للجراحة. تم تأكيد فعالية مثبطات MEK في تقليص الأورام، مما يوسع خيارات علاج NF1.
في تجربة تجريبية في النصف الثاني من عام 2024، تم دراسة الجسم المضاد وحيد النسيلة المضاد لـ NGF، تانيزوماب، لعلاج الألم المزمن الناتج عن داء الأورام الشفانية. في 20 مريضًا، أدى العلاج لمدة 12 أسبوعًا إلى انخفاض بنسبة 30% في درجة الألم (مقياس VAS) مع آثار جانبية طفيفة. لا توجد حاليًا علاجات معتمدة لداء الأورام الشفانية المرتبط بطفرات SMARCB1 أو LZTR1، مما يجعل التطورات المستقبلية محل اهتمام.
أبلغ باروت وآخرون (2024) عن إدارة لمدة 3 سنوات لورم حبيبي عملاق مركزي وورم ليفي عصبي في الفك السفلي لمريض NF18). تم إجراء علاج تدريجي لـ CGCG: استئصال محافظ → حقن الكورتيكوستيرويد داخل العظم → استئصال الناتئ السنخي، مع متابعة دون انتكاس في النهاية. تم اكتشاف طفرتين معطلتين لجين NF1 في آفة CGCG، مما يؤكد الطبيعة الورمية لـ CGCG المرتبط بـ NF1.
Zheng Q, Xia B, Zhao X, et al. Diagnosis of neonatal neurofibromatosis type 1: a case report and review of the literature. BMC Pediatrics. 2023;23:259.
Meyer SN, Vaughn A, Li Y, et al. The association between juvenile xanthogranulomas in neurofibromatosis type 1 patients and the development of leukemia: a systematic review. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2023;37(12):e1380-e1383.
Chen N, Li W, Min L, et al. Neurofibromatosis type 1 with huge intrathoracic meningoceles misdiagnosed as pleural effusion: a case report and literature review. J Cardiothorac Surg. 2024;19:303.
Furuzono N, Togami S, Kitazono I, et al. Malignant peripheral nerve sheath tumor of the cervix in an adolescent with neurofibromatosis type 1: a case report and review of literature. J Obstet Gynaecol Res. 2024;50:2372-2376.
Lee J, Kim Y. Life-threatening brachial artery hemorrhage and a lethal outcome in patients with neurofibromatosis type 1: two case reports and a review of the literature. J Int Med Res. 2021;49(6):1-8.
Odongo L, Goebeler M, Kneitz H, et al. Fatal maternal complication due to neurofibromatosis type 1-associated giant pigmented plexiform neurofibromas in pregnancy: a case report and literature review. Afri Health Sci. 2022;22(1):160-163.
Lin HY, Lin CC, Tsai SJ. Neurofibromatosis type 1, severe cervical spinal kyphotic deformity, and vertebral arteriovenous fistula presenting with tetraplegia: case report and literature review. Spinal Cord Ser Cases. 2022;8:78.
Barut O, Mukdad M, Danielsson K, et al. Giant cell granuloma and neurofibroma in the mandible of a patient with neurofibromatosis type 1: a long-term follow-up case report with radiological and surgical aspects and a review of the literature. BMC Oral Health. 2024;24:792.
انسخ نص المقال والصقه في مساعد الذكاء الاصطناعي الذي تفضله.
تم نسخ المقال إلى الحافظة
افتح أحد مساعدي الذكاء الاصطناعي أدناه والصق النص المنسوخ في مربع المحادثة.
