Die Neurofibromatose (NF) ist ein neurokutanes Syndrom (Phakomatose), das Organe ektodermalen Ursprungs (Zentralnervensystem, Haut und Augen) betrifft. Sie wird in zwei Haupttypen unterteilt: NF1 und NF2.
NF1 ist der häufigste Typ. Die Prävalenz beträgt 1 zu 3.000–5.000 und die Vererbung erfolgt autosomal-dominant. Das verantwortliche Gen NF1 liegt auf Chromosom 17q11.2 und kodiert für das Tumorsuppressorprotein Neurofibromin. Neurofibromin reguliert mehrere Signalwege, darunter den Ras/RAF/MEK/ERK- und den Akt/mTOR-Signalweg; sein Funktionsverlust führt zur Tumorentstehung1).
Etwa 50 % der Patienten erkranken durch eine Neumutation (De-novo-Mutation) und haben keine Familienanamnese 1). NF1 hat eine nahezu vollständige Penetranz, aber eine große phänotypische Variabilität zwischen Individuen.
NF2 ist seltener als NF1. Die Prävalenz beträgt etwa 1 zu 25.000. Das verantwortliche Gen NF2 befindet sich auf Chromosom 22q12 und kodiert das Protein Merlin. Merlin reguliert nachgeschaltete Signalwege, die an der Zellproliferation beteiligt sind, wie PI3K und MAP-Kinase.
QWas ist der Unterschied zwischen NF1 und NF2?
A
NF1 ist gekennzeichnet durch kutane Neurofibrome, Café-au-lait-Flecken und Lisch-Knötchen und geht häufig mit Optikusgliomen einher. NF2 ist gekennzeichnet durch bilaterale Vestibularisschwannome (Akustikusneurinome) und geht häufig mit juveniler Katarakt einher. Auch die verantwortlichen Gene sind unterschiedlich (Chromosom 17 bzw. 22) und sollten als eigenständige Erkrankungen betrachtet werden.
Bei NF1 sind Augensymptome oft gering ausgeprägt. Lisch-Knötchen selbst sind asymptomatisch. Die folgenden Symptome können zu einer augenärztlichen Untersuchung führen:
Sehverschlechterung: durch Optikusgliom mit fortschreitender Beeinträchtigung der Sehfunktion. Bei Kindern wird es oft durch Schielen entdeckt.
Lidschwellung: charakteristische S-förmige Liddeformität durch plexiformes Neurofibrom.
Bei NF2 stehen Symptome im Zusammenhang mit Vestibularisschwannomen im Vordergrund: Hörverlust, Tinnitus, Unsicherheit, Schwindel. Sehverschlechterung ist auf Katarakt oder Optikusscheidenmeningeom zurückzuführen.
Klinische Befunde (vom Arzt bei der Untersuchung festgestellt)
Lisch-Knötchen: hellbraune, scharf begrenzte multiple Irisknötchen (Hamartome). Bei über 90 % der NF1-Patienten vorhanden; zwei oder mehr haben einen hohen diagnostischen Wert. Sie nehmen mit dem Alter zu und sind bei fast allen Patienten im Alter von etwa 20 Jahren vorhanden.
Optikusgliom: Tritt bei etwa 15–20 % der Fälle auf. Es handelt sich um ein benignes pilozytisches Astrozytom, das meist vor dem 10. Lebensjahr auftritt. Oft asymptomatisch, kann es jedoch zu Optikusatrophie und Sehstörungen führen.
Lid- und Orbitabefunde: Lidschwellung und Ptosis durch plexiformes Neurofibrom. Orbitaknochen-Defekt (Keilbeindysplasie).
Netzhautbefunde: Selten astrozytäres Hamartom. Auch vermehrte markhaltige Nervenfasern können vorkommen.
Glaukom: Es gibt eine kongenitale (einseitige) und eine späte Form. Bei Kindern kann es zu einem Buphthalmus führen.
Augenbefunde bei NF2
Katarakt: Juvenile kortikale keilförmige Katarakt, die direkt nach der Geburt vorhanden ist, mit späterer Progression einer hinteren subkapsulären Trübung.
Netzhautbefunde: Pigmentepithel-Hamartom und epiretinale Membran werden vereinzelt beobachtet.
Optikusscheidenmeningeom: Kann mit NF2 assoziiert sein. Es führt zu progressivem Seh- und Gesichtsfeldverlust.
Lisch-Knötchen: Im Gegensatz zur NF1 sind sie bei NF2 selten.
Zu den systemischen Manifestationen der NF1 gehören Café-au-lait-Flecken, axilläre/inguinale Sommersprossen, kutane Neurofibrome, plexiforme Neurofibrome und Knochenläsionen (Keilbeindefekt, Skoliose, Pseudarthrose).
Sowohl NF1 als auch NF2 werden autosomal-dominant vererbt.
NF1: Funktionsverlust-Mutation des NF1-Gens auf 17q11.2. Etwa 50 % sind De-novo-Mutationen 1). Der Verlust von Neurofibromin führt zu einer konstitutiven Aktivierung des Ras-Signalwegs und unkontrolliertem Zellwachstum.
NF2: Mutation des NF2-Gens auf 22q12. Funktionsverlust von Merlin.
NF1-Patienten haben ein erhöhtes Risiko für gut- und bösartige Tumoren.
Maligner peripherer Nervenscheidentumor (MPNST) : Tritt bei etwa 2 % der NF1-Patienten auf4). Die maligne Transformation von plexiformen Neurofibromen ist der Hauptweg. Schnelles Wachstum und Auftreten von Schmerzen sind Hinweise auf Malignität.
Juvenile myelomonozytäre Leukämie (JMML) : NF1-Patienten haben ein 300- bis 350-fach erhöhtes Risiko für JMML2). Eine biallelische Inaktivierung von NF1 wurde in 86,1 % der JMML-Zellen bestätigt2).
Optikusgliom : Tritt bei 15–20 % der NF1-Patienten auf.
Bei NF1 kann ein Neurofibrominmangel zu einer Proliferation von Spindelzellen und einer Dysplasie der glatten Muskulatur der Gefäßwand führen5). Es wurden Gefäßstenosen, -verschlüsse, Aneurysmen, Pseudoaneurysmen und arteriovenöse Fisteln berichtet. Gefäßrupturen sind die zweithäufigste Todesursache bei jungen NF1-Patienten nach bösartigen Tumoren5).
QIst NF1 erblich? Welche Auswirkungen hat es auf Kinder?
A
NF1 wird autosomal-dominant vererbt, mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 %, dass ein betroffenes Elternteil die Krankheit an sein Kind weitergibt. Etwa die Hälfte der Fälle entsteht jedoch durch Neumutationen (de novo) ohne Familienanamnese1). Die Penetranz liegt bei nahezu 100 %, aber der Schweregrad der Symptome kann selbst innerhalb einer Familie stark variieren.
Café-au-lait-Flecken müssen vor der Pubertät mindestens 5 mm und nach der Pubertät mindestens 15 mm groß sein. Etwa die Hälfte der Patienten mit sporadischer NF1-Mutation erfüllt die Diagnosekriterien nicht vor dem 1. Lebensjahr, daher wird eine jährliche Überwachung bis etwa zum 8. Lebensjahr empfohlen 1).
Die Diagnosekriterien der Japanischen Dermatologischen Gesellschaft (2008) übernehmen ebenfalls dieselben 7 Punkte.
CT: Beurteilung von Orbitatumoren. Nützlich zur Darstellung der zylindrischen Verdickung des Sehnervs und von Orbitaknochenläsionen.
MRT: Optimal zur Beurteilung von Optikusgliomen. In T1-gewichteten Aufnahmen hypointens, mit Gd-DTPA anreichernd. In der Gehirn-MRT zeigen über 90 % der NF1-Patienten FASI (fokale Signalintensitätsareale) 8).
Visuell evozierte Potenziale (VEP): Werden zur Erkennung von Sehnervenschäden eingesetzt.
Legius-Syndrom: Zeigt Café-au-lait-Flecken und Sommersprossen, aber keine Neurofibrome.
Noonan-Syndrom: verbunden mit Kleinwuchs und angeborenem Herzfehler.
Tuberöse Sklerose: verbunden mit retinalen astrozytären Hamartomen, aber keine Lisch-Knötchen.
QWird bei Vorhandensein von Café-au-lait-Flecken sofort NF1 diagnostiziert?
A
Alleinige Café-au-lait-Flecken bestätigen NF1 nicht. Auch gesunde Menschen können 1–3 Café-au-lait-Flecken haben 1). Es müssen mindestens zwei der sieben NIH-Diagnosekriterien erfüllt sein, und im Kindesalter erfolgt die Beurteilung durch Verlaufsbeobachtung.
Es gibt keine kurative Behandlung der Neurofibromatose. Grundlage sind symptomatische Therapie entsprechend der Organmanifestationen und regelmäßige Verlaufskontrollen.
Bei auf die Orbita beschränktem und asymptomatischem Optikusgliom ist das Prinzip die regelmäßige Bildgebung (MRT) zur Verlaufskontrolle.
Bei progredienter Sehverschlechterung oder Infiltration des Chiasmas wird eine Chemotherapie (Platinpräparat + Vincristin-Kombination) in Betracht gezogen.
Die chirurgische Resektion birgt ein hohes Risiko des Sehverlusts, und die Indikation wird zurückhaltend gestellt. Die Strahlenempfindlichkeit ist gering.
In den letzten Jahren wurde über die Wirksamkeit der stereotaktischen Strahlentherapie wie IMRT (intensitätsmodulierte Strahlentherapie) und Gamma-Knife berichtet.
Das plexiforme Neurofibrom der Orbita ist schwer vollständig zu entfernen und rezidiviert häufig. Die Therapiestrategie wird durch Abwägung des Sehverlusts und des operationsbedingten Verlusts festgelegt.
In fortgeschrittenen Fällen kann eine Orbitaeviszeration erforderlich sein.
Selumetinib: MEK-Inhibitor. 2020 von der US-amerikanischen FDA für NF1-Kinder (ab 2 Jahren) mit symptomatischen, inoperablen plexiformen Neurofibromen zugelassen.
Mirdametinib: Zweiter MEK-Inhibitor, zugelassen von der FDA im März 2025. Für NF1-Patienten im Kindes- und Erwachsenenalter.
Wird in Betracht gezogen, wenn das Erscheinungsbild oder die Lebensqualität erheblich beeinträchtigt sind. Die chirurgische Resektion und pathologische Diagnose sind die Grundlage.
Neurofibromin, das Produkt des NF1-Gens, unterdrückt als GTPase-aktivierendes Protein (GAP) die Aktivität von Ras. Funktionsverlustmutationen im NF1-Gen führen zu einer konstitutiven Aktivierung der Ras/RAF/MEK/ERK-Kaskade 1). Dies erklärt die Neigung zur Bildung peripherer Nervenscheidentumoren und Gliome.
Neurofibromin ist auch am Akt/mTOR- und AC/cAMP-Signalweg beteiligt und reguliert die Zellproliferation und -differenzierung auf vielfältige Weise 1).
Lisch-Knötchen: Es handelt sich um Melanozyten-Hamartome der Iris. Die Hyperplasie der Melanozyten bildet Knötchen.
Optikusgliom: Gutartiger Tumor (pilozytisches Astrozytom), der durch Proliferation von Gliazellen des Sehnervs entsteht. Tritt bei 15–20 % der NF1-Patienten auf, und 25–60 % der Optikusgliome treten bei NF1-Patienten auf.
Glaukom: Eine Verstopfung des Kammerwasserabflusses durch ein plexiformes Neurofibrom wird als eine Ursache angesehen. Es gibt angeborene (einseitige) und späte Formen.
Der Mangel an Neurofibromin führt zu einer Spindelzellproliferation in den glatten Muskelzellen der Gefäßwand und zu einer Dysplasie der Media und Intima 5). Dies bildet die Grundlage für die Entstehung von Aneurysmen, Pseudoaneurysmen und arteriovenösen Fisteln. Die Schwächung der Gefäßwand erschwert die Blutstillung nach einem Trauma und kann zu tödlichen Blutungen führen 5).
Es wird angenommen, dass die maligne Transformation eines plexiformen Neurofibroms in ein MPNST durch die biallelische Inaktivierung (Second Hit) des NF1-Gens ausgelöst wird 4)8). Histologisch ist der vollständige Verlust von H3K27me3 (Trimethylierung von Lysin 27 des Histons H3) für die Diagnose eines MPNST nützlich 4).
In einer systematischen Übersichtsarbeit von Meyer et al. (2023) war bei der Analyse von 177 NF1-Patienten die JMML der häufigste Leukämie-Subtyp, und die JMML-Komorbiditätsrate war bei Patienten mit NF1+ juvenillem Xanthogranulom noch höher (86,7 % vs. 55,1 %, P=0,024) 2). Eine biallelische Inaktivierung von NF1 in JMML-Zellen wurde in 86,1 % der Fälle bestätigt.
7. Aktuelle Forschung und Zukunftsaussichten (Berichte aus der Forschungsphase)
Nach Selumetinib (FDA-Zulassung 2020) erhielt Mirdametinib im März 2025 die FDA-Zulassung für NF1-Patienten mit inoperablen plexiformen Neurofibromen. MEK-Inhibitoren haben eine tumorverkleinernde Wirkung gezeigt und erweitern die Behandlungsoptionen für NF1.
In einer Pilotstudie Ende 2024 wurde der monoklonale Anti-NGF-Antikörper Tanezumab gegen chronische Schmerzen durch Schwannomatose untersucht. Bei 20 Patienten führte eine 12-wöchige Gabe zu einer 30%igen Reduktion des Schmerzscores (VAS-Skala) bei minimalen Nebenwirkungen. Für Schwannomatose im Zusammenhang mit SMARCB1- oder LZTR1-Mutationen gibt es derzeit keine zugelassene Therapie, und die zukünftige Entwicklung wird mit Spannung erwartet.
Behandlung des zentralen Riesenzellgranuloms (CGCG)
Barut et al. (2024) berichteten über das 3-jährige Management eines zentralen Riesenzellgranuloms und eines Neurofibroms im Unterkiefer eines NF1-Patienten8). Für das CGCG wurde eine schrittweise Behandlung durchgeführt: konservative Resektion → intrakortikale Kortikosteroid-Injektion → Resektion des Alveolarfortsatzes, mit letztlich rezidivfreiem Verlauf. Zwei inaktivierende Mutationen des NF1-Gens wurden in der CGCG-Läsion nachgewiesen, was den Tumorcharakter des NF1-assoziierten CGCG bestätigte.
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Meyer SN, Vaughn A, Li Y, et al. The association between juvenile xanthogranulomas in neurofibromatosis type 1 patients and the development of leukemia: a systematic review. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2023;37(12):e1380-e1383.
Chen N, Li W, Min L, et al. Neurofibromatosis type 1 with huge intrathoracic meningoceles misdiagnosed as pleural effusion: a case report and literature review. J Cardiothorac Surg. 2024;19:303.
Furuzono N, Togami S, Kitazono I, et al. Malignant peripheral nerve sheath tumor of the cervix in an adolescent with neurofibromatosis type 1: a case report and review of literature. J Obstet Gynaecol Res. 2024;50:2372-2376.
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Odongo L, Goebeler M, Kneitz H, et al. Fatal maternal complication due to neurofibromatosis type 1-associated giant pigmented plexiform neurofibromas in pregnancy: a case report and literature review. Afri Health Sci. 2022;22(1):160-163.
Lin HY, Lin CC, Tsai SJ. Neurofibromatosis type 1, severe cervical spinal kyphotic deformity, and vertebral arteriovenous fistula presenting with tetraplegia: case report and literature review. Spinal Cord Ser Cases. 2022;8:78.
Barut O, Mukdad M, Danielsson K, et al. Giant cell granuloma and neurofibroma in the mandible of a patient with neurofibromatosis type 1: a long-term follow-up case report with radiological and surgical aspects and a review of the literature. BMC Oral Health. 2024;24:792.
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