Die tuberöse Sklerose (tuberous sclerosis complex; TSC) ist eine genetische Erkrankung, die durch autosomal-dominante Mutationen der Tumorsuppressorgene TSC1 und TSC2 gekennzeichnet ist. Sie wird auch als Bourneville-Pringle-Krankheit bezeichnet, deren klassische Trias aus Gesichtsangiofibromen (Adenoma sebaceum), Epilepsie und geistiger Behinderung besteht.
1880 benannte Bourneville eine Krankheit mit multiplen Hirnskleroseherden bei Autopsiefällen mit Epilepsie und geistiger Behinderung als tuberöse Sklerose. 1890 fügte Pringle das Adenoma sebaceum hinzu und etablierte das Krankheitskonzept. Allerdings tritt diese Trias nur bei etwa 29 % der Patienten vollständig auf.
Die Inzidenz der TSC wird auf 1 pro 5.000–10.000 Geburten geschätzt2). Sie betrifft Männer und Frauen aller Ethnien gleichermaßen. Etwa 60 % der Fälle sind auf sporadische Mutationen zurückzuführen, 40 % sind familiär autosomal-dominant. In Japan wird die Patientenzahl auf 4.000–12.000 geschätzt.
Das häufigste ophthalmologische Zeichen ist das retinale astrozytäre Hamartom. Es tritt bei etwa 50 % der TSC-Patienten auf und ist in 25 % der Fälle beidseitig. Es ist in der Regel nicht progressiv und gutartig.
Etwa 60 % der Fälle sind auf sporadische Mutationen (Neumutationen) zurückzuführen und werden nicht unbedingt von den Eltern vererbt. Die restlichen etwa 40 % sind familiär autosomal-dominant, wobei die phänotypische Variabilität innerhalb derselben Familie groß ist.
Das retinale Sternzell-Hamartom ist oft asymptomatisch. Es wird meist zufällig bei einer pädiatrischen oder neuropsychiatrischen Überweisung oder bei einer Fundusuntersuchung entdeckt.
Selten treten folgende Symptome auf:
Bei einem obstruktiven Hydrozephalus durch ein SEGA treten verstärkte Kopfschmerzen, Übelkeit/Erbrechen und vorübergehende Sehstörungen auf.
Bei TSC werden retinale Hamartome hauptsächlich in drei Typen eingeteilt.
Flacher Typ
Häufigster Typ: Am häufigsten bei TSC-Patienten zu finden.
Aussehen: Hellgrau bis gelb, durchscheinend, scharf begrenzt. Keine Verkalkung.
Bevorzugte Lokalisation: Am temporalen Ende des Gefäßbogens gelegen, wobei die Gefäße undeutlich werden, was ein Hinweis ist.
Komplikationen: Die bedeckten Gefäße sind fragil und neigen zu Glaskörperblutungen.
Multinodulärer Typ
Maulbeerartige Läsion: Weiße knotige Erhebung mit Verkalkungen.
Prädilektionsstellen: Hinterer Pol, peripapillär und auf der Papille.
Größe: 0,5–4 Papillendurchmesser.
Hinweis: Kann mit Drusen der Papille verwechselt werden.
Übergangstyp
Häufigkeit: Bei 9–12 % der TSC-Patienten.
Merkmale: Kombiniert Merkmale des flachen und des multinodulären Typs.
Aussehen: Basis flach und durchscheinend, Zentrum knotig und verkalkt.
Sie sind in der Regel keine Ursache für eine Sehverschlechterung. Läsionen auf der Papille können jedoch exsudative Veränderungen oder eine Aussaat verursachen und erfordern Aufmerksamkeit. Die invasive Form ist äußerst selten, kann aber bei Wachstum zur Erblindung führen.
TSC wird durch Funktionsverlustmutationen im TSC1-Gen (9q34) oder TSC2-Gen (16p13) verursacht.
Sporadische Fälle sind meist auf TSC2-Anomalien zurückzuführen. TSC2-Mutationen sind stärker mit Epilepsie, renalen Angiomyolipomen, SEGA und schweren kognitiven Beeinträchtigungen assoziiert als TSC1-Mutationen. Auch ophthalmologisch korrelieren TSC2-Mutationen mit schwereren Netzhautbefunden.
Netzhaut-Hamartome entstehen durch ungeordnete Proliferation von Glia-Astrozyten und Blutgefäßen. Bei Patienten mit ZNS-Läsionen treten auch am Augenhintergrund vermehrt Läsionen auf.
Die 2012 von der Internationalen Tuberösen-Sklerose-Konsensusgruppe etablierten Diagnosekriterien sind unten aufgeführt.
Für eine definitive Diagnose muss eines der folgenden Kriterien erfüllt sein.
Die wichtigsten Haupt- und Nebenkriterien sind wie folgt.
| Hauptkriterien | Nebenkriterien |
|---|---|
| Multiple retinale Hamartome | Retinale Depigmentierungsflecken |
| ≥ 3 faziale Angiofibrome | Konfettiartige Hautläsionen |
| Subependymale Knoten / SEGA | > 3 Zahnschmelzgrübchen |
| Herzrhabdomyom | Multiple Nierenzysten |
Multiple Netzhaut-Hamartome sind eines der Hauptkriterien für die TSC-Diagnose, und die augenärztliche Untersuchung spielt eine wichtige Rolle bei der Diagnose.
Die Identifizierung einer pathogenen Mutation in TSC1 oder TSC2 ermöglicht eine definitive Diagnose2). Eine Multi-Gen-Panel-Analyse mittels Next-Generation Sequencing (NGS) wird durchgeführt. Bei 10–25 % der Patienten wird jedoch mit der konventionellen genetischen Analyse keine Mutation nachgewiesen, weshalb die klinischen Kriterien eine wichtige Rolle spielen.
Die Differenzialdiagnose des retinalen astrozytären Hamartoms umfasst Folgendes.
Bei Diagnose einer TSC wird eine regelmäßige Funduskopie empfohlen. Die Progression retinaler Hamartome ist in der Regel langsam, aber Läsionen der Papille oder invasive Formen können selten an Größe zunehmen, daher ist eine Verlaufsbeurteilung wichtig. Bei Patienten mit SEGA ist auch auf „neuroophthalmologische Komplikationen“ zu achten.
Retinale Hamartome zeigen in der Regel keine Wachstumstendenz und bedürfen keiner Behandlung. Beobachtung ist die Grundlage.
Indikationen für eine Behandlung der Augenveränderungen sind auf folgende Fälle beschränkt:
Die systemische Behandlung der TSC erfolgt multidisziplinär.
Im Zentrum der Pathologie der TSC steht die Funktionsstörung des Komplexes aus Hamartin und Tuberin, den Produkten der Gene TSC1/TSC2.
Dieser Komplex fungiert als negativer Regulator des mTOR-Signalwegs (mechanistic target of rapamycin). Normalerweise stabilisiert Hamartin Tuberin, und Tuberin wirkt als GTPase-aktivierendes Protein für Rheb-GTPase, wodurch mTORC1 (mTOR-Komplex 1) gehemmt wird 2).
Wenn eine Funktionsverlustmutation in TSC1 oder TSC2 auftritt, kommt es zu folgender Kaskade:
Retinale Hamartome bestehen aus einem Netzwerk von Gliazellen und Blutgefäßen in der Nervenfaserschicht. Mit dem Wachstum der Läsion kommt es in unterschiedlichem Ausmaß zu Verkalkungen.
Knudsons „Zwei-Treffer-Hypothese“ erklärt die phänotypische Vielfalt. Der erste Treffer ist eine bereits bestehende Mutation in TSC1/TSC2, und wenn der zweite Treffer im selben Gen auftritt, was zum Verlust der Heterozygotie führt, entsteht ein Tumor.
Kamel et al. (2024) berichteten über eine 40-jährige Frau mit bilateralen SEGA, die eine fraktionierte stereotaktische Strahlentherapie (60 Gy, 30 Fraktionen) erhielt, was über etwa 8 Jahre zu einer Tumorvolumenreduktion von 72–82 % führte1). Anschließend wurde zur Behandlung eines renalen Angiomyolipoms Everolimus (2,5 mg/Tag) begonnen, was zu einer weiteren Volumenreduktion des verbleibenden SEGA-Tumors führte, schließlich auf weniger als 10 % des ursprünglichen Volumens. Ein additiver Effekt von Strahlentherapie und mTOR-Inhibitoren wurde nahegelegt.
Historisch galt die Strahlentherapie bei SEGA als unwirksam, aber dieser Bericht deutet auf die Wirksamkeit der fraktionierten stereotaktischen Strahlentherapie hin. Eine Strahlentherapie nach Tumorverkleinerung durch Everolimus könnte aufgrund des kleineren Bestrahlungsvolumens eine Reduktion der Nebenwirkungen erwarten lassen, und eine Kombinationsstrategie zur Verhinderung eines erneuten Wachstums nach Absetzen der Medikation wurde vorgeschlagen1).
Jurca et al. (2023) legten in einem Fallbericht einer 33-jährigen Patientin mit einer TSC1-Genmutation (Exon 13, c.1270A>T) nahe, dass Metformin, ein Medikament gegen Typ-2-Diabetes, durch Hemmung des mTOR-Signalwegs möglicherweise positive Effekte auf das Fortschreiten TSC-assoziierter Tumoren und epileptische Anfälle haben könnte2).
Die Verbindung zwischen TSC und dem PI3K/AKT/mTOR-Signalweg ist ein wichtiges Forschungsthema bei der Suche nach neuen therapeutischen Zielen2). Der mTOR-Signalweg ist auch an der Regulation der Insulinsensitivität und des Glukosestoffwechsels beteiligt, und seine Assoziation mit Stoffwechselerkrankungen ist von Interesse.
