Sklerosis tuberosa (tuberous sclerosis complex; TSC) adalah penyakit genetik yang ditandai dengan mutasi dominan autosomal pada gen penekan tumor TSC1 dan TSC2. Juga dikenal sebagai penyakit Bourneville-Pringle, dengan trias klasik berupa angiofibroma wajah (adenoma sebaceum), epilepsi, dan gangguan intelektual.
Pada tahun 1880, Bourneville menamai penyakit yang ditandai dengan sklerosis serebral multipel pada kasus otopsi yang disertai epilepsi dan gangguan intelektual sebagai sklerosis tuberosa. Pada tahun 1890, Pringle menambahkan adenoma sebaceum untuk menetapkan konsep penyakit. Namun, ketiga gejala ini hanya ditemukan pada sekitar 29% pasien.
Insiden TSC diperkirakan 1 per 5.000–10.000 kelahiran 2). Penyakit ini menyerang pria dan wanita secara setara di semua etnis. Sekitar 60% kasus disebabkan oleh mutasi sporadis, dan 40% merupakan pewarisan dominan autosomal familial. Jumlah pasien di Jepang diperkirakan 4.000–12.000 orang.
Tanda oftalmologis yang paling khas adalah hamartoma astrositik retina. Ditemukan pada sekitar 50% pasien TSC, dan bilateral pada 25% kasus. Biasanya bersifat non-progresif dan memiliki perjalanan jinak.
Sekitar 60% kasus disebabkan oleh mutasi sporadis (mutasi baru) dan tidak selalu diwarisi dari orang tua. Sekitar 40% sisanya bersifat familial dengan pewarisan autosomal dominan, namun terdapat variasi fenotip yang besar dalam keluarga yang sama.
Hamartoma astrositik retina seringkali tidak bergejala. Biasanya ditemukan secara tidak sengaja melalui rujukan dari dokter anak atau psikiater, atau pada pemeriksaan fundus rutin.
Jarang, gejala berikut dapat muncul.
Jika terjadi hidrosefalus obstruktif akibat SEGA, dapat muncul sakit kepala yang memburuk, mual/muntah, dan gangguan penglihatan sementara.
Hamartoma retina pada TSC umumnya diklasifikasikan menjadi 3 tipe.
Tipe Datar
Tipe paling umum: Paling sering ditemukan pada pasien TSC.
Penampilan: Abu-abu pucat hingga kuning, tembus cahaya, dengan batas jelas. Tidak ada kalsifikasi.
Lokasi predileksi: Terletak di ujung temporal arkus vaskular, dan pembuluh darah menjadi tidak jelas, yang menjadi petunjuk.
Komplikasi: Pembuluh darah yang tertutup rapuh dan mudah menyebabkan perdarahan vitreus.
Tipe Multinodular
Lesi seperti buah murbei: Menonjol nodular putih dengan kalsifikasi.
Lokasi predileksi: Sering di kutub posterior, sekitar papil, dan pada diskus optikus.
Ukuran: 0,5–4 diameter papil.
Catatan: Kadang disalahartikan sebagai drusen papil saraf optik.
Tipe transisional
Frekuensi: Terjadi pada 9–12% pasien TSC.
Karakteristik: Memiliki fitur gabungan dari tipe datar dan multinodular.
Penampilan: Bagian dasar datar dan tembus cahaya, bagian tengah tampak nodular dan terkalsifikasi.
Biasanya tidak menyebabkan penurunan penglihatan. Namun, lesi pada diskus optikus dapat menyebabkan perubahan eksudatif dan penyebaran, sehingga perlu diwaspadai. Tipe invasif sangat jarang, tetapi jika membesar dapat menyebabkan kebutaan.
TSC disebabkan oleh mutasi kehilangan fungsi pada gen TSC1 (9q34) atau gen TSC2 (16p13).
Pada kasus sporadis, sebagian besar disebabkan oleh kelainan TSC2. Mutasi TSC2 lebih sering dikaitkan dengan epilepsi, angiomiolipoma ginjal, SEGA, dan gangguan kognitif berat dibandingkan mutasi TSC1. Secara oftalmologis, mutasi TSC2 juga berkorelasi dengan temuan retina yang lebih berat.
Hamartoma retina terjadi akibat proliferasi tidak teratur dari astrosit glial dan pembuluh darah. Pada kasus dengan lesi sistem saraf pusat, lesi fundus cenderung lebih banyak.
Berikut adalah kriteria diagnosis yang ditetapkan oleh International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group pada tahun 2012.
Diagnosis pasti memerlukan pemenuhan salah satu dari berikut:
Kriteria mayor dan minor utama adalah sebagai berikut.
| Kriteria Mayor | Kriteria Minor |
|---|---|
| Hamartoma retina multipel | Bercak depigmentasi retina |
| Angiofibroma wajah ≥3 | Lesi kulit konfeti |
| Nodus subependymal / SEGA | Lebih dari 3 lesi pit enamel gigi |
| Rhabdomyoma jantung | Kista ginjal multipel |
Hamartoma retina multipel merupakan salah satu kriteria mayor diagnosis TSC, dan pemeriksaan mata memainkan peran penting dalam diagnosis.
Diagnosis pasti dapat ditegakkan dengan identifikasi varian patogenik pada TSC1 atau TSC22). Analisis panel multigen menggunakan sekuensing generasi berikutnya (NGS) dilakukan. Namun, karena pada 10–25% pasien mutasi tidak terdeteksi dengan analisis genetik konvensional, kriteria klinis tetap penting.
Diagnosis banding hamartoma astrositik retina meliputi:
Jika didiagnosis dengan TSC, pemeriksaan fundus secara teratur dianjurkan. Perkembangan hamartoma retina biasanya lambat, tetapi lesi pada diskus optikus atau tipe invasif jarang membesar, sehingga evaluasi berkala penting. Pada pasien dengan SEGA, perhatian terhadap “komplikasi neuro-oftalmologis” juga diperlukan.
Retinal hamartoma biasanya tidak menunjukkan kecenderungan membesar dan tidak memerlukan pengobatan. Observasi merupakan prinsip utama.
Indikasi pengobatan untuk temuan okular terbatas pada kondisi berikut.
Pengobatan sistemik TSC dilakukan dengan kolaborasi multidisiplin.
Inti patofisiologi TSC adalah disfungsi kompleks hamartin dan tuberin, produk gen TSC1/TSC2.
Kompleks ini berfungsi sebagai regulator negatif jalur sinyal mTOR (mechanistic target of rapamycin). Dalam keadaan normal, hamartin menstabilkan tuberin, dan tuberin bertindak sebagai protein pengaktif GTPase terhadap Rheb-GTPase, sehingga menekan mTORC1 (kompleks mTOR 1)2).
Jika terjadi mutasi kehilangan fungsi pada TSC1 atau TSC2, maka akan terjadi kaskade berikut:
Hamartoma retina adalah jaringan sel glial astrosit dan pembuluh darah yang terbentuk di lapisan serabut saraf. Seiring pertumbuhan lesi, terjadi kalsifikasi dengan berbagai derajat.
Hipotesis “dua pukulan” Knudson menjelaskan keragaman fenotipe. Pukulan pertama adalah mutasi yang sudah ada pada TSC1/TSC2, dan ketika pukulan kedua terjadi dalam gen yang sama sehingga hilangnya heterozigositas, tumor akan berkembang.
Kamel dkk. (2024) melaporkan kasus seorang wanita berusia 40 tahun dengan SEGA bilateral yang menjalani radioterapi stereotaktik fraksinasi (60 Gy, 30 fraksi) dan mengalami pengecilan volume tumor sebesar 72–82% selama sekitar 8 tahun1). Setelah itu, everolimus (2,5 mg/hari) dimulai untuk mengobati angiomiolipoma ginjal, dan volume sisa tumor SEGA semakin mengecil hingga akhirnya menjadi kurang dari 10% dari volume awal. Hal ini menunjukkan efek aditif dari radioterapi dan inhibitor mTOR.
Radioterapi untuk SEGA secara historis dianggap tidak efektif, namun laporan ini menunjukkan efektivitas radioterapi stereotaktik fraksinasi. Radioterapi setelah pengecilan tumor dengan everolimus diharapkan dapat mengurangi efek samping karena volume iradiasi yang lebih kecil, dan strategi kombinasi ini diusulkan untuk mencegah pembesaran kembali setelah penghentian obat1).
Jurca dkk. (2023) dalam laporan kasus seorang pasien wanita berusia 33 tahun dengan mutasi gen TSC1 (exon 13, c.1270A>T) menunjukkan bahwa metformin, obat diabetes tipe 2, dapat menekan jalur mTOR sehingga berpotensi memberikan efek menguntungkan terhadap perkembangan tumor terkait TSC dan serangan epilepsi2).
Hubungan antara TSC dan jalur sinyal PI3K/AKT/mTOR menjadi topik penelitian penting dalam pencarian target terapi baru2). Jalur mTOR juga terlibat dalam regulasi sensitivitas insulin dan metabolisme glukosa, sehingga kaitannya dengan penyakit metabolik juga menarik perhatian.
