La sclérose tubéreuse de Bourneville (tuberous sclerosis complex ; TSC) est une maladie génétique caractérisée par des mutations autosomiques dominantes des gènes suppresseurs de tumeurs TSC1 et TSC2. Également appelée maladie de Bourneville-Pringle, sa triade classique comprend les angiofibromes faciaux (adénomes sébacés), l’épilepsie et la déficience intellectuelle.
En 1880, Bourneville a nommé « sclérose tubéreuse » une maladie caractérisée par de multiples zones de sclérose cérébrale chez des patients autopsiés présentant une épilepsie et une déficience intellectuelle. En 1890, Pringle a ajouté l’adénome sébacé, établissant ainsi le concept de la maladie. Cependant, cette triade n’est présente que chez environ 29 % des patients.
L’incidence de la STB est estimée à 1 naissance sur 5 000 à 10 0002). Elle touche également les hommes et les femmes, toutes ethnies confondues. Environ 60 % des cas sont dus à des mutations sporadiques, et 40 % sont des formes familiales autosomiques dominantes. Au Japon, le nombre de patients est estimé entre 4 000 et 12 000.
Le signe ophtalmologique le plus caractéristique est l’hamartome rétinien à cellules astrocytaires. Il est présent chez environ 50 % des patients atteints de STB et est bilatéral dans 25 % des cas. Il est généralement non progressif et bénin.
Environ 60 % des cas sont dus à des mutations sporadiques (nouvelles mutations) et ne sont donc pas nécessairement hérités des parents. Les 40 % restants sont des formes familiales autosomiques dominantes, mais il existe une grande variabilité phénotypique au sein d’une même famille.
L’astrocytome rétinien à cellules géantes est souvent asymptomatique. Il est généralement découvert fortuitement lors d’un examen du fond d’œil ou d’une référence en pédiatrie ou en neuropsychiatrie.
Rarement, les symptômes suivants apparaissent :
En cas d’hydrocéphalie obstructive due à un SEGA, des maux de tête aggravés, des nausées/vomissements et des troubles visuels transitoires apparaissent.
Dans la TSC, les hamartomes rétiniens sont principalement classés en trois types.
Type plan
Type le plus fréquent : le plus souvent observé chez les patients atteints de TSC.
Aspect : gris pâle à jaune, translucide, aux limites nettes. Absence de calcification.
Localisation préférentielle : situé à l’extrémité temporale de l’arc vasculaire, les vaisseaux devenant indistincts, ce qui constitue un indice.
Complications : Les vaisseaux recouverts sont fragiles et sujets aux hémorragies du vitré.
Type multinodulaire
Lésion en mûre : Présente une élévation nodulaire blanche avec calcifications.
Localisation préférentielle : Pôle postérieur, région péripapillaire et sur la papille optique.
Taille : 0,5 à 4 diamètres papillaires.
Remarque : Peut être confondu avec des drusen de la papille optique.
Type transitionnel
Fréquence : Observé chez 9 à 12 % des patients atteints de TSC.
Caractéristiques : Combine les caractéristiques des types plat et multinodulaire.
Aspect : Base plate et translucide, centre nodulaire et calcifié.
Ils ne sont généralement pas une cause de baisse de vision. Cependant, les lésions de la papille optique peuvent entraîner des modifications exsudatives ou une dissémination, nécessitant une attention particulière. La forme invasive est extrêmement rare, mais peut conduire à la cécité si elle progresse.
La TSC est causée par des mutations inactivatrices du gène TSC1 (9q34) ou TSC2 (16p13).
Les cas sporadiques sont principalement dus à des anomalies de TSC2. Les mutations TSC2 sont plus fortement associées que les mutations TSC1 à l’épilepsie, aux angiomyolipomes rénaux, aux SEGA et aux troubles cognitifs majeurs. Sur le plan ophtalmologique, les mutations TSC2 sont également corrélées à des atteintes rétiniennes plus sévères.
Les hamartomes rétiniens résultent d’une prolifération désordonnée des cellules gliales astrocytaires et des vaisseaux. Les patients présentant des lésions du système nerveux central ont tendance à avoir des lésions plus nombreuses au fond d’œil.
Les critères diagnostiques établis par le Groupe de consensus international sur la sclérose tubéreuse en 2012 sont présentés ci-dessous.
Pour un diagnostic définitif, l’un des éléments suivants doit être rempli.
Les principaux critères majeurs et mineurs sont les suivants.
| Critères majeurs | Critères mineurs |
|---|---|
| Hamartomes rétiniens multiples | Taches achromiques rétiniennes |
| ≥ 3 angiofibromes faciaux | Lésions cutanées en confettis |
| Nodules sous-épendymaires / SEGA | > 3 fossettes de l’émail dentaire |
| Rhabdomyome cardiaque | Kystes rénaux multiples |
L’hamartome rétinien multiple est l’un des critères majeurs du diagnostic de TSC, et l’examen ophtalmologique joue un rôle important dans le diagnostic.
L’identification d’une mutation pathogène dans TSC1 ou TSC2 permet un diagnostic définitif2). Une analyse par panel multigénique utilisant le séquençage de nouvelle génération (NGS) est réalisée. Cependant, chez 10 à 25 % des patients, aucune mutation n’est détectée par l’analyse génétique conventionnelle, d’où l’importance des critères cliniques.
Le diagnostic différentiel de l’hamartome rétinien astrocytaire comprend les éléments suivants.
En cas de diagnostic de TSC, un examen régulier du fond d’œil est recommandé. La progression des hamartomes rétiniens est généralement lente, mais les lésions de la papille optique ou les formes invasives peuvent rarement augmenter de taille, d’où l’importance d’une évaluation longitudinale. Chez les patients présentant un SEGA, une attention particulière aux « complications neuro-ophtalmologiques » est nécessaire.
Les hamartomes rétiniens n’ont généralement pas tendance à progresser et ne nécessitent pas de traitement. La surveillance est la règle.
Les indications thérapeutiques pour les manifestations oculaires sont limitées aux cas suivants :
Le traitement systémique de la TSC est multidisciplinaire.
Le cœur de la pathologie de la STB est le dysfonctionnement du complexe formé par l’hamartine et la tubérine, produits des gènes TSC1/TSC2.
Ce complexe agit comme un régulateur négatif de la voie de signalisation mTOR (mechanistic target of rapamycin). Normalement, l’hamartine stabilise la tubérine, et la tubérine agit comme une protéine activatrice de GTPase pour Rheb-GTPase, inhibant ainsi mTORC1 (complexe mTOR 1) 2).
Lorsqu’une mutation perte de fonction survient dans TSC1 ou TSC2, la cascade suivante se produit :
Les hamartomes rétiniens sont formés par un réseau de cellules gliales et de vaisseaux sanguins dans la couche des fibres nerveuses. Au fur et à mesure que la lésion se développe, une calcification se produit à des degrés divers.
L’« hypothèse des deux coups » de Knudson explique la diversité phénotypique. Le premier coup est une mutation préexistante de TSC1/TSC2, et lorsque le second coup survient dans le même gène, entraînant une perte d’hétérozygotie, une tumeur se développe.
Kamel et al. (2024) ont rapporté le cas d’une femme de 40 ans présentant des SEGA bilatéraux, traitée par radiothérapie stéréotaxique fractionnée (60 Gy en 30 fractions), avec une réduction du volume tumoral de 72 à 82 % sur environ 8 ans1). Par la suite, un traitement par évérolimus (2,5 mg/jour) a été initié pour un angiomyolipome rénal, entraînant une réduction supplémentaire du volume tumoral résiduel des SEGA, jusqu’à moins de 10 % du volume initial. Un effet additif de la radiothérapie et des inhibiteurs de mTOR a été suggéré.
Historiquement, la radiothérapie pour les SEGA était considérée comme inefficace, mais ce rapport suggère l’efficacité de la radiothérapie stéréotaxique fractionnée. La radiothérapie après réduction tumorale par évérolimus pourrait réduire les effets secondaires grâce à un volume d’irradiation plus petit, et une stratégie combinée pour prévenir la reprise de croissance après l’arrêt du traitement a été proposée1).
Jurca et al. (2023) ont suggéré, dans un rapport de cas d’une patiente de 33 ans porteuse d’une mutation du gène TSC1 (exon 13, c.1270A>T), que la metformine, un médicament antidiabétique de type 2, pourrait avoir des effets bénéfiques sur la progression des tumeurs associées à la TSC et les crises d’épilepsie en inhibant la voie mTOR2).
Le lien entre la TSC et la voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR est un thème de recherche important pour l’exploration de nouvelles cibles thérapeutiques2). La voie mTOR est également impliquée dans la régulation de la sensibilité à l’insuline et du métabolisme du glucose, et son association avec les maladies métaboliques suscite l’intérêt.
