El complejo de esclerosis tuberosa (CET) es un trastorno genético caracterizado por mutaciones autosómicas dominantes (dominantes) en los genes supresores de tumores TSC1 y TSC2. También llamado enfermedad de Bourneville-Pringle, su tríada clásica incluye angiofibromas faciales (adenoma sebáceo), epilepsia y discapacidad intelectual.
En 1880, Bourneville nombró esclerosis tuberosa a una enfermedad que presentaba epilepsia y discapacidad intelectual en casos de autopsia con múltiples lesiones esclerosas cerebrales. En 1890, Pringle agregó el adenoma sebáceo para establecer el concepto de la enfermedad. Sin embargo, solo alrededor del 29% de los pacientes presentan los tres rasgos.
La incidencia del CET se estima en 1 de cada 5,000 a 10,000 nacimientos2). Afecta por igual a hombres y mujeres en todos los grupos étnicos. Alrededor del 60% de los casos se deben a mutaciones esporádicas y el 40% son herencia autosómica dominante familiar. El número de pacientes en Japón se estima entre 4,000 y 12,000.
El signo oftálmico más representativo es el hamartoma astrocítico retiniano. Se encuentra en aproximadamente el 50% de los pacientes con CET y es bilateral en el 25%. Generalmente es no progresivo y sigue un curso benigno.
Alrededor del 60% de los casos se deben a mutaciones esporádicas (mutaciones de novo) y no necesariamente se heredan de los padres. El 40% restante es herencia autosómica dominante familiar, pero existe una amplia variabilidad fenotípica incluso dentro de la misma familia.
El hamartoma astrocítico retiniano suele ser asintomático. Se descubre incidentalmente durante derivaciones pediátricas o neuropsiquiátricas, o en exámenes de fondo de ojo de rutina.
Raramente pueden aparecer los siguientes síntomas:
Si se produce hidrocefalia obstructiva por SEGA, pueden aparecer empeoramiento del dolor de cabeza, náuseas/vómitos y alteraciones visuales transitorias.
Los hamartomas retinianos en TSC se clasifican principalmente en tres tipos.
Tipo plano
Tipo más frecuente: Se observa con mayor frecuencia en pacientes con TSC.
Apariencia: Gris pálido a amarillo, translúcido, con bordes bien definidos. Carece de calcificación.
Sitio de predilección: Se localiza en el extremo temporal del arco vascular; la pérdida de nitidez de los vasos es una pista.
Complicaciones: Los vasos sanguíneos cubiertos son frágiles y propensos a hemorragia vítrea.
Tipo multinodular
Lesión en mora: Se presenta como una elevación nodular blanca con calcificación.
Sitios de predilección: Comúnmente en el polo posterior, área peripapilar y sobre el disco óptico.
Tamaño: 0.5 a 4 diámetros de disco.
Nota: Puede confundirse con drusas del disco óptico.
Tipo transicional
Frecuencia: Se observa en el 9–12% de los pacientes con TSC.
Características: Combina características de los tipos plano y multinodular.
Apariencia: La base es plana y translúcida, con un centro nodular y calcificado.
Por lo general, no causa pérdida de visión. Sin embargo, las lesiones en el disco óptico pueden causar cambios exudativos o diseminación, lo que requiere atención. El tipo invasivo es extremadamente raro, pero si crece, puede provocar ceguera.
El TSC es causado por mutaciones de pérdida de función en el gen TSC1 (9q34) o en el gen TSC2 (16p13).
Los casos esporádicos se deben principalmente a anomalías en TSC2. Las mutaciones TSC2 se asocian más fuertemente con epilepsia, angiomiolipoma renal, SEGA y deterioro cognitivo significativo que las mutaciones TSC1. Oftalmológicamente, las mutaciones TSC2 también se correlacionan con hallazgos retinianos más graves.
Los hamartomas retinianos surgen de la proliferación desordenada de astrocitos gliales y vasos sanguíneos. En casos con lesiones del sistema nervioso central, las lesiones del fondo de ojo también tienden a ser múltiples.
A continuación se presentan los criterios diagnósticos establecidos por el Grupo de Consenso Internacional de Esclerosis Tuberosa en 2012.
El diagnóstico definitivo requiere cumplir uno de los siguientes:
Los principales criterios mayores y menores son los siguientes:
| Criterios mayores | Criterios menores |
|---|---|
| Hamartomas retinianos múltiples | Manchas despigmentadas retinianas |
| Tres o más angiofibromas faciales | Lesiones cutáneas en confeti |
| Nódulos subependimarios o SEGA | Más de tres fositas del esmalte dental |
| Rabdomioma cardíaco | Quistes renales múltiples |
Los hamartomas retinianos múltiples son uno de los criterios mayores para el diagnóstico de TSC, y el examen oftalmológico juega un papel importante en el diagnóstico.
La identificación de una variante patogénica en TSC1 o TSC2 puede confirmar el diagnóstico 2). Se realiza un análisis de panel multigénico mediante secuenciación de nueva generación (NGS). Sin embargo, dado que en el 10-25% de los pacientes no se detectan mutaciones con el análisis genético convencional, los criterios clínicos siguen siendo importantes.
El diagnóstico diferencial del hamartoma astrocítico retiniano incluye lo siguiente:
Cuando se diagnostica TSC, se recomiendan exámenes de fondo de ojo regulares. Los hamartomas retinianos generalmente progresan lentamente, pero las lesiones en el disco óptico y los tipos agresivos raramente aumentan de tamaño, por lo que la evaluación longitudinal es importante. En pacientes con SEGA, también es necesario prestar atención a las complicaciones neuroftalmológicas.
Los hamartomas retinianos generalmente no tienen tendencia a crecer y no requieren tratamiento. La observación es la base.
Las indicaciones para el tratamiento de los hallazgos oculares se limitan a los siguientes casos:
El tratamiento sistémico de la TSC se realiza mediante colaboración multidisciplinaria.
La patología central de TSC es la disfunción del complejo hamartina-tuberina, productos de los genes TSC1/TSC2.
Este complejo funciona como un regulador negativo de la vía de señalización mTOR (diana mecanicista de la rapamicina). Normalmente, la hamartina estabiliza la tuberina, y la tuberina actúa como una proteína activadora de GTPasa para Rheb-GTPasa, suprimiendo mTORC1 (complejo mTOR 1) 2).
Cuando ocurre una mutación de pérdida de función en TSC1 o TSC2, se produce la siguiente cascada:
Los hamartomas retinianos están formados por una red de astrocitos gliales y vasos sanguíneos en la capa de fibras nerviosas. A medida que la lesión se desarrolla, se produce calcificación en diversos grados.
La “hipótesis de dos impactos” de Knudson explica la diversidad fenotípica. El primer impacto es una mutación preexistente en TSC1/TSC2, y cuando ocurre un segundo impacto dentro del mismo gen que causa pérdida de heterocigosidad, se desarrolla un tumor.
Kamel et al. (2024) reportaron el caso de una mujer de 40 años con SEGA bilateral que recibió radioterapia estereotáctica fraccionada (60 Gy en 30 fracciones), logrando una reducción del 72–82% en el volumen tumoral durante aproximadamente 8 años 1). Posteriormente, se inició everolimus (2.5 mg/día) para el tratamiento de angiomiolipomas renales, lo que condujo a una mayor reducción del tumor SEGA residual, hasta menos del 10% del volumen original. Se sugirió un efecto aditivo de la radioterapia y los inhibidores de mTOR.
Históricamente, la radioterapia para SEGA se consideraba ineficaz, pero este informe sugiere la eficacia de la radioterapia estereotáctica fraccionada. La radioterapia después de la reducción tumoral con everolimus se espera que reduzca los efectos secundarios debido a un menor volumen de irradiación, y se ha propuesto una estrategia combinada para prevenir el recrecimiento después de la suspensión del fármaco 1).
Jurca et al. (2023), en un reporte de caso de una paciente de 33 años con una mutación en el gen TSC1 (exón 13, c.1270A>T), sugirieron que la metformina, un fármaco para la diabetes tipo 2, puede tener efectos beneficiosos sobre la progresión tumoral relacionada con TSC y las convulsiones epilépticas al inhibir la vía mTOR 2).
La asociación entre TSC y la vía de señalización PI3K/AKT/mTOR es un tema de investigación importante en la búsqueda de nuevos objetivos terapéuticos 2). La vía mTOR también está involucrada en la regulación de la sensibilidad a la insulina y el metabolismo de la glucosa, y su relación con enfermedades metabólicas está atrayendo la atención.
