결절성 경화증의 안과적 징후

한눈에 보는 포인트

결절성 경화증(TSC)은 TSC1 또는 TSC2 유전자의 돌연변이에 의한 상염색체 우성 유전 질환으로, 전신에 과오종을 발생시킵니다.
TSC 환자의 약 50%에서 망막 성상세포 과오종이 관찰되며, 25%는 양안성입니다.
망막 과오종은 편평형, 다결절형(뽕나무 열매 모양), 이행형의 세 가지 유형으로 분류되며, 일반적으로 비진행성이고 무증상입니다.
뇌실막밑 거대세포 성상세포종(SEGA)은 TSC 환자의 약 20%에서 발생하며, 폐쇄성 수두증으로 인해 유두부종 및 뇌신경 마비를 유발할 수 있습니다.
대부분의 망막 과오종은 치료가 필요하지 않으며 경과 관찰만으로 관리됩니다.
TSC2 돌연변이는 TSC1 돌연변이보다 더 심각한 표현형을 보이며, 더 중대한 망막 소견과 상관관계가 있습니다.
mTOR 억제제(에베롤리무스)는 SEGA의 축소에 효과적이며, 최근 치료 옵션으로 주목받고 있습니다.

1. 결절성 경화증의 안과적 징후는 무엇인가?

결절성 경화증(TSC)은 종양 억제 유전자인 TSC1 및 TSC2의 상염색체 우성(우성) 돌연변이를 특징으로 하는 유전 질환입니다. Bourneville-Pringle 병이라고도 불리며, 안면 혈관섬유종(피지선종), 간질, 지적 장애를 고전적 삼대 주증상으로 합니다.

1880년 Bourneville은 다발성 뇌 경화 병소를 가진 부검 예 중 간질과 지적 장애를 나타내는 질환을 결절성 경화증이라고 명명했습니다. 1890년 Pringle이 피지선종을 추가하여 질환 개념을 확립했습니다. 그러나 이 세 가지 증상이 모두 나타나는 환자는 약 29%에 불과합니다.

역학

TSC의 발생률은 출생 5,00010,000명당 1명으로 추정됩니다²⁾. 모든 인종에서 남녀 동등하게 발생합니다. 약 60%의 증례는 산발성 돌연변이에 의한 것이며, 40%는 가족성 상염색체 우성 유전입니다. 일본의 환자 수는 4,00012,000명으로 추산됩니다.

안과적 징후로는 망막 성상세포 과오종이 가장 대표적입니다. TSC 환자의 약 50%에서 관찰되며, 25%에서 양안성입니다. 일반적으로 비진행성이며 양성 경과를 보입니다.

Q 결절성 경화증은 반드시 유전되나요?

약 60%의 증례는 산발성 돌연변이(새로운 돌연변이)에 의한 것이며, 반드시 부모로부터 유전되는 것은 아닙니다. 나머지 약 40%는 가족성 상염색체 우성 유전이지만, 같은 가계 내에서도 표현형의 차이가 큽니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

망막성상세포과오종은 대개 무증상입니다. 소아과나 신경정신과에서 의뢰되거나 안저 검진 중 우연히 발견되는 경우가 대부분입니다.

드물게 다음과 같은 증상이 나타날 수 있습니다:

시력 저하: 시신경 유두나 황반부의 병변이 커질 때 발생합니다.
유리체 출혈: 편평형 과오종 위의 취약한 혈관에서 출혈이 발생할 수 있습니다.
시야 결손: 큰 과오종의 위치에 대응하여 활 모양 시야 결손이 드물게 발생할 수 있습니다.

SEGA로 인한 폐쇄성 수두증이 발생하면 두통 악화, 메스꺼움/구토, 일과성 시각 장애가 나타날 수 있습니다.

임상 소견 (의사가 진찰로 확인하는 소견)

망막 과오종

TSC에서 망막 과오종은 주로 세 가지 유형으로 분류됩니다.

편평형

가장 흔한 유형: TSC 환자에서 가장 많이 나타납니다.

외관: 옅은 회색에서 노란색, 반투명하며 경계가 명확합니다. 석회화가 없습니다.

호발 부위: 혈관궁의 측두측 끝에 위치하며, 혈관이 불명확해지는 것이 단서입니다.

합병증: 덮여 있는 혈관이 취약하여 유리체 출혈이 발생하기 쉽습니다.

다결절형

오디 모양 병변: 석회화를 동반한 흰색 결절성 융기를 나타냅니다.

호발 부위: 후극부, 시신경 유두 주변, 시신경 유두 위에 많습니다.

크기: 0.5~4 유두 직경.

주의점: 시신경 유두 드루젠으로 오인될 수 있습니다.

이행형

빈도: TSC 환자의 9~12%에서 나타납니다.

특징: 편평형과 다결절형의 특징을 모두 가지고 있습니다.

외관: 기저부는 편평하고 반투명하며, 중심부는 결절성이고 석회화된 모양을 보입니다.

기타 안 소견

시신경 과오종: 시신경 표면에 성상세포 과오종이 발생합니다. 경계가 불명확한 융기된 시신경 유두로 관찰되며, 유두 부종과 감별이 필요합니다. 일반적으로 무증상이고 비진행성이지만, 드물게 확대되어 시력 저하를 유발합니다.
망막 탈색소 반: 중간 주변부에 탈색소의 구멍 뚫린 병변이 보입니다. TSC의 소기준 중 하나입니다.
전안부 소견: 안검 혈관섬유종, 홍채 탈색소반, 홍채/모양체 과오종, 비정형성 결손종(비측 하방 이외에 위치한 안구 결손종)이 보고되었습니다.
굴절 이상: 근시 및 난시와의 연관성은 증가하고, 원시와의 연관성은 감소한다는 보고가 있습니다.

Q 망막 과오종이 시력에 영향을 미칩니까?

일반적으로 시력 저하의 원인이 되지는 않습니다. 단, 시신경 유두의 병변은 삼출성 변화나 파종을 일으킬 수 있으므로 주의가 필요합니다. 침습형은 매우 드물지만, 커지면 실명에 이를 수도 있습니다.

3. 원인 및 위험 요인

TSC는 TSC1 유전자(9q34) 또는 TSC2 유전자(16p13)의 기능 상실 돌연변이에 의해 발생합니다.

TSC2 돌연변이: 환자의 75~80%에서 발견되며, 더 빈번합니다²⁾. TSC1 돌연변이에 비해 더 심각한 표현형을 보입니다.
TSC1 돌연변이: 10~30%에서 발견됩니다.
돌연변이 미검출 사례: TSC 환자의 10~25%에서는 기존 유전자 분석으로 돌연변이가 확인되지 않습니다.

산발성 사례는 대부분 TSC2 이상에 의한 것입니다. TSC2 돌연변이는 TSC1 돌연변이보다 간질, 신장 혈관근지방종, SEGA, 중대한 인지 장애와 더 강한 연관성이 있습니다. 안과적으로도 TSC2 돌연변이는 더 심각한 망막 소견과 상관관계가 있습니다.

망막 과오종은 신경아교세포와 혈관의 무질서한 증식으로 발생합니다. 중추신경계 병변이 있는 경우 안저에도 병변이 다발하는 경향이 있습니다.

4. 진단 및 검사 방법

TSC의 임상 진단 기준

2012년 국제 결절성 경화증 컨센서스 그룹이 확립한 진단 기준은 다음과 같습니다.

확진을 위해서는 다음 중 하나를 충족해야 합니다:

유전자 검사에서 TSC1/TSC2의 병원성 변이 확인
주요 기준 2개, 또는 주요 기준 1개와 부기준 2개 이상

주요 기준과 부기준은 다음과 같습니다:

주요 기준	부기준
다발성 망막 과오종	망막 탈색소 반점
안면 혈관섬유종 3개 이상	콘페티형 피부 병변
뇌실막밑 결절 또는 SEGA	치아 법랑질 함몰 3개 초과
심장 횡문근종	다발성 신낭종

다발성 망막 과오종은 TSC 진단의 주요 기준 중 하나이며, 안과 검사는 진단에 중요한 역할을 합니다.

안과 검사

세극등 현미경 및 안저 검사: 전안부 및 후안부 소견을 평가합니다. 홍채 탈색소 반점과 망막 과오종의 유무를 확인합니다.
안저 사진: 망막 과오종 증식의 진행을 시간 경과에 따라 평가하는 데 사용됩니다.
광간섭 단층촬영(OCT): 과오종의 두께와 관련된 체액 저류를 평가합니다. 비석회화형은 좀먹은 모양(moth-eaten appearance), 석회화형은 오디 모양(mulberry appearance)의 소견을 보입니다.
B-모드 초음파 검사: 다결절형 과오종의 석회화를 후방 음영을 동반한 고에코 밝기로 검출합니다.
시야 검사: 시신경 과오종이나 SEGA로 인한 시야 결손이 의심될 때 시행합니다.
신경 영상 검사(CT/MRI): 시신경 과오종과 유두 부종의 감별, SEGA 평가에 필요합니다.

유전자 검사

TSC1 또는 TSC2의 병원성 변이 확인으로 확진이 가능합니다²⁾. 차세대 염기서열 분석(NGS)을 이용한 다중 유전자 패널 분석이 시행됩니다. 그러나 환자의 10~25%에서는 기존 유전자 분석으로 변이가 검출되지 않으므로 임상 기준의 역할이 중요합니다.

감별 진단

망막 성상세포 과오종의 감별 진단에는 다음이 포함됩니다.

망막모세포종: 가장 중요한 감별 질환입니다. 소아기에는 석회화가 없고, 영양 혈관이 부족하며, 융기가 평평하여 감별이 비교적 쉽지만, 오디 모양의 융기형에서는 감별이 어려울 수 있습니다.
후천성 망막 신경아교증: 결절성 경화증이 없는 중장년층에서 발생합니다. 과오종이 아닌 반응성 병변입니다.
망막 유수 신경 섬유: 흰색 망막 병변으로 감별이 필요합니다.
시신경유두 드루젠: 다결절형 과오종과의 감별이 필요합니다.

Q 결절성 경화증의 안과 검사는 얼마나 자주 받아야 합니까?

TSC로 진단된 경우 정기적인 안저 검사가 권장됩니다. 망막 과오종은 일반적으로 느리게 진행되지만, 시신경유두의 병변이나 침습형은 드물게 커질 수 있으므로 경과 관찰이 중요합니다. SEGA가 있는 환자는 신경안과적 합병증에 대한 주의도 필요합니다.

5. 표준 치료법

망막 과오종의 관리

망막 과오종은 일반적으로 성장 경향이 거의 없어 치료가 필요하지 않습니다. 경과 관찰이 기본입니다.

안소견에 대한 치료 적응증은 다음 경우로 제한됩니다.

망막 혈관 이상 동반: 동맥류성 혈관 확장이나 동정맥 기형을 동반한 경우 유리체 출혈, 증식성 유리체망막병증, 망막 박리의 원인이 될 수 있으므로 예방적으로 광응고 치료를 시행합니다.
침습형 과오종: 진행성 증식을 보이는 경우 수술이나 레이저 치료를 고려합니다. 베바시주맙 유리체내 주사가 효과적이라는 보고도 있지만, 결국 안구 적출이 필요했던 예도 보고되었습니다.

전신 관리

TSC의 전신 치료는 다과 협진으로 이루어집니다.

항간질제: 간질 발작의 약물 조절이 중요합니다. 비가바트린은 영아 연축에 사용되지만, 성인 TSC 환자의 52%, 소아의 34%에서 주변 시야 협착을 유발한다는 보고가 있습니다.
mTOR 억제제 (에베롤리무스): SEGA 축소에 효과적이며, 외과적 절제가 어려운 경우 적응이 됩니다 ¹⁾. 신혈관근지방종에도 사용됩니다.
외과적 치료: SEGA에 대해 완전 절제가 일차 선택 치료입니다 ¹⁾.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

TSC 병리의 중심은 TSC1/TSC2 유전자 산물인 하마르틴과 투베린 복합체의 기능 장애입니다.

이 복합체는 mTOR(mechanistic target of rapamycin) 신호 경로의 음성 조절 인자로 기능합니다. 정상적으로 하마르틴은 투베린을 안정화시키고, 투베린은 Rheb-GTPase에 대한 GTPase 활성화 단백질로 작용하여 mTORC1(mTOR 복합체 1)을 억제합니다²⁾.

TSC1 또는 TSC2에 기능 상실 돌연변이가 발생하면 다음과 같은 캐스케이드가 일어납니다.

Rheb-GTP 축적: 투베린의 GTPase 활성화 기능이 상실되어 Rheb-GTP가 축적됩니다.
mTORC1의 지속적 활성화: 하류의 p70 S6 키나아제 및 4E-BP1이 인산화됩니다.
세포 증식 항진: 억제되지 않는 세포 증식이 발생하여 전신에 과오종이 형성됩니다.
VEGF 증가: mTOR의 지속적 활성화로 혈관 내피 성장 인자가 증가하여 종양 성장을 촉진합니다.

망막 과오종은 신경 섬유층에 있는 신경교 성상 세포와 혈관 네트워크로 형성됩니다. 병변이 진행됨에 따라 다양한 정도의 석회화가 발생합니다.

Knudson의 ‘두 번의 돌연변이 가설’이 표현형 다양성을 설명합니다. 첫 번째 돌연변이는 TSC1/TSC2의 기존 돌연변이이며, 동일 유전자 내에서 두 번째 돌연변이가 발생하여 이형접합성이 소실되면 종양이 발생합니다.

7. 최신 연구 및 향후 전망 (연구 단계 보고)

SEGA에 대한 mTOR 억제제와 방사선 요법의 병용

Kamel 등(2024)은 양측성 SEGA를 가진 40세 여성에게 분할 정위 방사선 치료(60 Gy, 30회 분할)를 시행하여 약 8년 동안 종양 부피가 72~82% 감소한 증례를 보고했습니다 ¹⁾. 이후 신혈관근지방종 치료 목적으로 에베로리무스(2.5 mg/일)를 시작했을 때 SEGA 잔여 종양 부피가 더욱 감소하여 최종적으로 원래 부피의 10% 미만이 되었습니다. 방사선 치료와 mTOR 억제제의 상가적 효과가 시사되었습니다.

SEGA에 대한 방사선 치료는 역사적으로 효과가 없는 것으로 여겨졌지만, 이 보고는 분할 정위 방사선 치료의 유효성을 시사합니다. 에베로리무스에 의한 종양 축소 후 방사선 치료는 조사 부피 감소로 인한 부작용 감소가 기대되며, 투약 중단 후 재성장을 방지하는 병용 전략이 제안되었습니다 ¹⁾.

TSC와 mTOR 경로를 표적으로 한 새로운 치료

Jurca 등(2023)은 TSC1 유전자 돌연변이(exon 13, c.1270A>T)를 가진 33세 여성 환자의 증례 보고에서, 2형 당뇨병 치료제인 메트포르민이 mTOR 경로를 억제함으로써 TSC 관련 종양 진행 및 간질 발작에 유익한 효과를 가져올 가능성을 시사했습니다 ²⁾.

TSC와 PI3K/AKT/mTOR 신호 경로의 연관성은 새로운 치료 표적 탐색에서 중요한 연구 주제입니다 ²⁾. mTOR 경로는 인슐린 감수성 및 포도당 대사 조절에도 관여하며, 대사 질환과의 관련성도 주목받고 있습니다.

8. 참고문헌

Kamel R, Van den Berge D. Radiotherapy for subependymal giant cell astrocytoma: time to challenge a historical ban? A case report and review of the literature. J Med Case Rep. 2024;18:330.
Jurca CM, Kozma K, Petchesi CD, Zaha DC, Magyar I, Munteanu M, et al. Tuberous sclerosis, type II diabetes mellitus and the PI3K/AKT/mTOR signaling pathways—case report and literature review. Genes. 2023;14:433.
Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, Bissler J, Darling TN, de Vries PJ, et al. Updated International Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic Criteria and Surveillance and Management Recommendations. Pediatr Neurol. 2021;123:50-66. PMID: 34399110.