망막모세포종

망막모세포종은 영유아의 망막에 발생하는 악성 종양이며, 5세까지 95%가 진단됩니다.
발생 빈도는 15,000~~23,000 출생아 중 1명이며, 일본에서는 연간 70~~80명이 발병합니다.
RB1 유전자(13q14.2)의 2단계 돌연변이(two-hit hypothesis)가 발병 기전의 중심입니다.
백색동공(leukocoria)이 가장 흔한 초발 증상이며, Red reflex법을 통한 영유아 선별검사가 중요합니다.
안내 종양 생검은 전이 위험이 있으므로 시행하지 않습니다. 임상 진단에 기반하여 치료를 시작합니다.
안내 초기 병변(T1)에서는 90% 이상에서 안구 보존이 가능합니다. 전신 화학요법(VEC 요법)으로 종양을 축소시킨 후 국소 치료로 다지기를 합니다.
선진국에서 5년 생존율은 95% 이상입니다. 유전성 증례에서는 20년 후 15.7%에서 이차암이 발생합니다.

1. 망막모세포종이란?

망막모세포종은 영유아의 망막에 발생하는 악성 종양입니다. 미성숙 망막 세포가 암화되어 증식하여 종괴를 형성한 상태이며, 13번 염색체 장완(13q14.2)에 위치한 RB1 유전자의 돌연변이가 원인인 단일 유전자 질환으로 간주됩니다. 성별 차이는 없으며, 5세까지 95%가 진단됩니다.

발생 빈도는 15,000~~23,000 출생아 중 1명이며, 일본에서는 연간 70~~80명이 발병합니다. 단안성과 양안성의 비율은 3:2이며, 진단 시기는 단안성이 평균 21개월, 양안성이 평균 8개월로 양안성이 더 일찍 진단되는 경향이 있습니다. 선진국에서 안내 국한기의 5년 생존율은 95% 이상으로 양호합니다.

유전자 돌연변이에 의한 분류

망막모세포종은 유전자 변이의 종류에 따라 크게 두 가지로 분류됩니다.

분류	돌연변이 유형	병태의 특징	유전 위험
유전성 (생식세포 돌연변이)	생식세포 계열 RB1 돌연변이	양측성, 다발성 종양이 많음	자녀의 50%에 유전
비유전성 (체세포 돌연변이)	하나의 망막 세포에서 체세포 돌연변이	단안성, 단일 종양	다음 세대로 유전되지 않음

유전성 (생식세포 돌연변이): 신체의 모든 세포에 첫 번째 돌연변이가 존재하는 상태입니다. 두 번째 돌연변이가 발생하면 발암됩니다. 양측성, 다발성 종양이 생기기 쉽고, 자녀 2명 중 1명(50%)에게 유전됩니다. 골육종 등의 이차암(20년에 15.7%) 위험이 있습니다.

비유전성 (체세포 돌연변이): 망막의 한 세포에서 RB1 유전자의 두 유전자좌에 모두 돌연변이가 발생한 경우입니다. 단안성, 단일 종양의 형태를 취하며, 다음 세대로의 유전 위험은 없습니다.

그러나 단안성 증례 중 일부는 생식세포계 RB1 돌연변이를 포함합니다. 단안성이라고 해서 유전성을 부정하지 말고, 유전 상담과 유전학적 평가를 전제로 가족력, 발병 연령, 종양 수를 해석해야 합니다. ¹⁾

병기 분류와 안구 보존율

병기 분류는 안구 보존 치료 방침에 직접 연결됩니다.

병기	병변 상태	안구 보존율 참고치
T1 (안내 초기 병변)	안내 국한, 진행 없음	90% 이상
T2 (안내 진행기 병변)	안내 진행	약 50%
T3	안외 침윤을 동반한 진행 병변	약 10%

Q 망막모세포종은 유전되나요?

약 40%가 유전성(생식세포계 RB1 돌연변이)이며, 50%의 확률로 자녀에게 유전됩니다. 나머지 약 60%는 비유전성(체세포 돌연변이만)으로 다음 세대에 유전될 위험이 없습니다. 유전성인 경우 양측성, 다발성 경향이 있습니다. 진단 시 유전자 검사와 유전 상담을 받는 것이 권장됩니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

Aerts I, et al. Retinoblastoma. Orphanet J Rare Dis. 2006 Aug 25; 1:31. Figure 2. PMCID: PMC1586012. License: CC BY.

혈관이 풍부한 흰색 융기 병변으로 관찰되는 망막모세포종의 안저 사진으로, 백색동공(leukocoria)의 원인이 되는 전형적인 소견을 보여줍니다. 본문 “2. 주요 증상과 임상 소견” 항목에서 다루는 안저 소견 및 백색동공에 해당합니다.

초발 증상

대부분의 경우 안구 내에서 종양이 커져 백색동공(leukocoria)을 나타내며 발견됩니다. 황반부에 발생한 경우 시력 불량으로 사시가 되어 발견되기도 합니다. 연장아의 경우 시력 저하를 자각하고, 유소아의 경우 저시력 눈을 비비는 행동이 초발 증상이 될 수 있습니다.

초기 증상

백색동공(leukocoria): 가장 흔한 초발 증상. 안구 내에서 종양이 커져 동공이 하얗게 빛나 보이는 상태입니다.

사시: 황반부에 생긴 종양으로 인한 시력 불량이 원인입니다. 시력 불량안이 바깥쪽으로 편위됩니다.

시력 저하 자각: 연장아에서 나타납니다.

눈을 비비는 행동: 유소아에서 시력 불량안에 나타납니다.

진행기 증상

각막 혼탁, 안압 상승: 종양에 의한 수정체 압박 또는 신생혈관녹내장(NVG)으로 인한 안압 상승으로 발생합니다.

결막 충혈, 안검 부종: 염증 소견으로 나타납니다.

통증: 안압 상승이나 종양 괴사에 동반하여 나타납니다.

안구돌출: 안외 침윤이 발생할 때 관찰됩니다.

안저 소견

혈관이 풍부한 흰색 융기 병변이 관찰되며, 석회화를 동반하면 확진이 용이합니다. 유리체 파종(종양 세포가 부서져 유리체로 퍼진 상태)을 동반하는 경우가 많습니다.

적반사 검사(영유아 선별검사)

적반사 검사는 영유아 안질환 선별검사의 기본입니다. 판정은 양안 동공 크기가 같고 밝고 대칭적인 황적색이면 정상입니다. 반사가 어둡거나 너무 밝은 경우, 또는 좌우 차이가 있는 경우 이상으로 정밀 검사가 필요합니다.

Q 백색 동공이 반드시 망막모세포종을 의미합니까?

백색 동공의 원인은 망막모세포종 외에도 태아 혈관 잔류(원발 유리체 증식증 잔류), 미숙아 망막병증, Coats병 등 여러 가지가 있습니다. 그러나 백색 동공이 확인되면 신속히 안과를 방문하여 망막모세포종을 배제하는 것이 최우선입니다. 진단 지연은 예후에 직결되므로 의심되면 당일 의뢰가 바람직합니다.

3. 원인 및 위험 요인

RB1 유전자와 2단계 발암설

13번 염색체 장완(13q14.2)에 있는 RB1 유전자의 돌연변이가 원인입니다. RB1 유전자는 세포 분열 조절에 중요한 역할을 하는 RB1 단백질(망막모세포종 단백질)을 생성합니다.

한 세포 내에는 두 개의 유전자 좌위가 있으며, 한쪽 돌연변이만으로는 세포 기능이 유지되지만 양쪽 모두 돌연변이가 생기면 세포 분열을 제어할 수 없게 되어 악성화됩니다(2단계 발암설, Knudson 가설).

유전성(생식세포 돌연변이): 첫 번째 타격은 생식세포 계열 돌연변이(모든 세포에 존재)입니다. 체세포의 한 세포에서 두 번째 타격이 발생하면 발암됩니다. 양측성, 다발성 종양이 생기기 쉽습니다.
비유전성(체세포 돌연변이): 첫 번째와 두 번째 타격 모두 하나의 체세포 내에서 발생합니다. 단안성, 단발 종양의 형태를 취합니다.

위험도 정량화

가족력이 가장 큰 위험 인자입니다. AAOOP(미국 안종양 및 병리학회)의 권장 위험 정의는 다음과 같습니다¹⁾.

위험 분류	정의	위험 값
높음	부모가 양측성 Rb이거나, 1~2촌 친족이 생식세포 RB1 돌연변이 보인자	>7.5%
중간	부모가 편측성 Rb	약 7.5%
낮음	기타 먼 친척 가족력	<1%

이차 암 위험

유전성 증례에서는 이차 암의 위험에 주의해야 합니다. 골육종이 대표적이며, 유전성 증례에서 20년 내 15.7%에서 발생합니다. 이차 암은 10대 이후에 발병하는 경우가 많습니다.

4. 진단 및 검사 방법

Kato T, et al. Imaging of intraocular tumors. Neuroradiology. 2025 Dec 27; 67(2):469-492. Figure 2. PMCID: PMC11893699. License: CC BY.

축상 T2 강조 MRI에서 외향성(exophytic) 망막모세포종(화살표)이 V자형 이차성 망막박리(화살촉)를 동반한 모습을 보여줍니다. 본문 “4. 진단 및 검사 방법” 항목에서 다루는 외향성 및 내향성 증식 패턴과 MRI 소견에 해당합니다.

진단 기본 방침

안내 종양의 생검은 시행하지 않습니다. 안내 병변은 투명 조직을 통해 직접 관찰 가능하며 임상 진단의 정확도가 높습니다. 또한 안내 종양 생검 시 종양 세포의 안구 외 파종을 일으켜 전이 위험을 피할 수 없기 때문입니다. 안구 보존 치료를 시행하는 경우 임상 진단에 기반하여 치료를 시작합니다.

필요한 검사

안저 검사(주축): 혈관이 풍부한 백색 융기 병변 + 석회화로 임상 확진
초음파 단층 검사: 실질성 종양 및 석회화 확인. 5세 이상에서는 석회화가 적음에 주의
MRI: T1 중등도 신호, T2 경도 저신호, 조영 증강 있음. 시신경 침윤 및 안구 외 침윤 평가에 필수
두부 MRI: 양측성의 약 3%에서 삼측성 망막모세포종(송과체 종양)이 발생하므로 선별검사가 필수
CT: 석회화 묘사에 우수하지만 피폭 있음. MRI가 가능하면 보조적 위치

감별 진단

백색 동공을 일으키는 질환의 감별이 가장 중요합니다.

태아 혈관 잔류 (일차 유리체 증식증 잔류): 초음파 검사로 실질 종양 유무 확인
미숙아 망막병증: 조산·저체중 출생 병력이 감별의 단서
Coats병: 망막하 황백색 삼출액 저류; 종양 혈관 패턴이 다름
별세포 과오종: 종양 혈관 유무·OCT에서의 위치 확인·증대 유무로 감별
안내 낭충증: 드물지만 Rb를 모방할 수 있음. 4세 남아의 백색 동공에서 Rb 의심으로 안구 적출한 증례에서 병리 진단이 낭충증이었던 보고가 있음³⁾

가족력이 있는 경우의 선별검사

가족성 Rb를 가진 소아의 선별검사에 대해 AAOOP 2018 권고가 국제적으로 널리 참조되고 있습니다¹⁾.

위험도	선별검사 일정	종료 시기
고위험 (>7.5%)	출생~~8주: 2~~4주마다 → 8~~12주: 월 1회 → 1~~2세: 2개월마다 → 2~~3세: 3개월마다 → 3~~4세: 4개월마다 → 4~7세: 6개월마다	7세 (RB1 변이 보유자는 평생)
중간 위험 (1~7.5%)	출생~3개월: 월 1회 → 점차 감소	7세
낮음 (<1%)	출생~3개월: 월 1회 → 점차 감소	7세

네덜란드 전국 데이터의 후향적 코호트 연구(1991~~2019년, 332명 중 38명이 가족성 Rb)에서 완전 검진을 받은 28명은 모두 1세 미만에 진단(중앙값 18일)된 반면, 불완전 검진을 받은 10명은 중앙값 420일(59일~~4.8세)로 크게 지연되었습니다²⁾. 또한 저위험군(<3%)의 검진 종료 연령을 2세로 단축하는 프로토콜 개정도 제안되었습니다²⁾.

가족성 증례에서는 출생 직후부터 안저 검진을 지속하는 것 자체가 예후에 직결됩니다. 고전적 등록 연구에서도 가계 내 발병의 진단 시기는 검진 빈도와 밀접하게 관련되며, 현재는 RB1 돌연변이 유무를 결합하여 종료 시기를 개별화하는 방향으로 나아가고 있습니다. ^{1, 2)}

Q 가족에 망막모세포종 병력이 있는 경우, 아이의 검진은 언제까지 필요한가요?

AAOOP 권장에 따르면 7세까지 정기적인 안저 검사를 권장합니다. 완전 검진을 시행한 경우 대부분 1세 미만에 진단됩니다. 유전자 검사에서 RB1 돌연변이 위험이 부정되면 검진의 조기 종료도 가능합니다. RB1 돌연변이 보유자는 7세 이후에도 1~2년마다 비정기적 경과 관찰이 권장됩니다.

5. 표준 치료법

치료 방침

안내 초기 병변으로 시 기능이 기대되는 경우에는 안구 보존 치료를 적극적으로 시행합니다. 안내 진행기에서는 시 기능이 기대되지 않는 경우가 많지만, 가족의 희망이 있으면 보존 치료를 고려합니다. 치료는 높은 전문성을 요구하며, 조기에 전문 기관으로 의뢰하는 것이 중요합니다.

안구 보존 치료

① 레이저 치료(광응고)

종양 직경 3mm 정도까지의 종양이 대상입니다. 적외선 레이저의 직접 조사로 90% 정도의 국소 제어가 가능합니다. 황반부에 종양이 있는 경우, 비가역적 시 기능 장애를 피하기 위해 전신 화학 요법을 선행하는 것이 권장됩니다.

② 냉동 응고

적도부보다 주변부의 3mm 정도 종양이 치료 대상입니다. 동결·융해를 3회 반복하는 삼중 동결-해동법이 일반적이며, 레이저와 마찬가지로 90% 정도의 국소 제어가 얻어집니다.

③ 근접방사선치료

적응증: 종양 두께 5mm 이하, 최대 직경 15mm 이하, 시신경 유두에서 떨어진 국소 종양. 일본과 유럽에서는 ¹⁰⁶Ru(루테늄-106, 베타선원)를, 북미에서는 ¹²⁵I 선원을 사용합니다. 종양에 해당하는 공막 표면에 일시적으로 선원을 봉합하는 치료로, 특수 치료실이 필요하여 시설이 제한됩니다. 80~90%의 국소 제어가 가능합니다.

④ 전신 화학요법 (VEC 요법)

안내 진행기 종양에 대한 일차 선택 요법입니다. 3제 병용 화학요법이 널리 시행되며, 단독 치료로 완치되는 경우는 10% 미만입니다. 종양 축소 후 국소 치료(레이저, 냉동응고, 근접방사선치료)로 다지기를 합니다.

약제	용량 (체표면적 기준)	용량 (36개월 이하 체중 기준)	투여 일정
빈크리스틴 (온코빈®)	1.5 mg/m²	0.05 mg/kg	1일차
카보플라틴 (파라플라틴®)	560 mg/m²	18.6 mg/kg	1일차
에토포사이드 (Vepesid®)	150 mg/m²	5 mg/kg	1일, 2일

3~~4주마다 2~~6회 반복 (모두 정맥 점적 주사).

⑤ 선택적 안동맥 주입 화학요법 (IAC)

카테터를 사용하여 안동맥에 직접 약물(멜팔란; Alkeran® 주사액)을 투여합니다. 눈 국소에 많은 약물을 투여하고 전신 약물량을 줄여 골수 억제 등의 부작용을 줄일 수 있습니다. 보험 적용은 되지 않지만, 전 세계 20개국 이상에서 시행되는 연구적 치료입니다.

⑥ 유리체 주입

유리체 파종에 대해 전신 화학요법 및 동맥 주입의 치료 효과는 제한적이므로, 멜팔란(Alkeran® 주사액)의 유리체 주입을 병용합니다. 보험 적용이 되지 않는 연구적 치료입니다.

⑦ 외부 방사선 조사

40~46 Gy의 X선을 분할 조사합니다. 1990년대까지는 안구 보존 치료의 주축이었으나, 안와골 변형 및 이차 암 증가가 명확해져 현재는 다른 치료로 조절이 불가능한 경우에 한해 시행됩니다.

안구 적출의 적응증

다음의 경우 안구 적출을 권장합니다. 시신경을 길게 절제하도록 주의합니다.

시기능을 기대할 수 없는 경우
녹내장이나 봉와직염 유사 염증을 동반하는 경우
전방 침윤 또는 홍채 침윤을 동반한 경우
안외 침윤이 의심되는 경우

수술 후 보조 요법

시신경 절단면 양성 또는 공막외 침윤은 보조 요법의 절대 적응증이며, 전신 화학 요법과 방사선 치료를 시행합니다. 현저한 맥락막 침윤 또는 사상판을 넘는 시신경 침윤은 전이의 상대적 위험 인자로 평가됩니다.

안구 보존이 가능한 조건

T1(안내 초기 병변): 보존율 90% 이상

종양 직경 3mm 이하: 레이저 치료 또는 냉동 응고가 일차 선택

종양 두께 5mm 이하: 소선원 치료가 적응

전신 화학 요법 → 국소 치료: 진행된 경우에도 축소 후 보존 시도

안구 적출이 필요한 조건

T3(안외 침윤): 보존율 약 10%

신생혈관 녹내장(NVG): 안압 조절이 불가능한 경우

전방 또는 홍채 침윤: 안외 파종 위험

시 기능 회복이 기대되지 않는 경우: 생명 예후 우선 판단

Q 안구를 보존할 가능성이 있습니까?

안내 초기 병변(T1)에서는 90% 이상에서 안구 보존이 가능합니다. 전신 화학요법(VEC 요법)으로 종양을 축소시키고, 레이저, 냉동응고, 근접치료로 다지기를 시행합니다. 진행된 경우(T3)에는 안구 보존율이 약 10%이며, 안구 적출이 필요할 수 있습니다. 치료법의 선택은 병기와 시기능 전망에 기반하여 전문의가 판단합니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

RB1 유전자의 기능

13번 염색체 장완(13q14.2)에 위치한 RB1 유전자는 세포 분열 조절에 중요한 역할을 하는 RB1 단백질(pRb)을 코딩합니다. pRb는 E2F 전사인자에 결합하여 세포 주기의 G1/S 전이를 억제함으로써 세포 증식을 조절하는 종양 억제 단백질입니다.

2단계 발암설(Knudson 가설)

Knudson이 제창한 2단계 발암설에 따르면, 한 세포 내 RB1 유전자의 두 대립유전자가 모두 불활성화되어야 악성화가 발생한다고 합니다.

유전성: 첫 번째 타격(생식세포계열 돌연변이)은 모든 세포에 존재합니다. 망막 세포 중 하나에서 두 번째 타격(체세포 돌연변이, LOH 등)이 발생하면 발암됩니다. 따라서 양측성, 다발성 종양이 생기기 쉽고 비교적 조기에 진단됩니다.
비유전성: 첫 번째 타격과 두 번째 타격 모두 동일한 망막 세포 내에서 체세포 돌연변이로 발생합니다. 두 타격이 한 세포에서 우연히 겹칠 확률이 낮기 때문에, 편측성, 단발성 종양이 많고 진단 시기도 유전성에 비해 늦은 경향이 있습니다.

이차암의 발병 기전

유전성 증례에서는 전신 세포에 RB1의 첫 번째 타격이 존재합니다. 망막 이외의 세포(뼈, 연부조직 등)에서 두 번째 타격이 발생하면 이차 원발성 악성 종양이 발생합니다. 골육종이 가장 많으며, 10대 이후에 발생하는 경우가 많습니다. 방사선 외부 조사를 받은 유전성 증례에서는 이차암 발생 위험이 더욱 높아지므로, 방사선 외부 조사는 현재 제한적으로 사용됩니다.

7. 최신 연구와 향후 전망

선택적 안동맥 주입(IAC)의 적응증 확대

IAC(안동맥 내 화학요법)는 멜팔란을 안동맥에 직접 주입하여 전신 독성을 최소화하면서 안구 내 고농도 약물 전달을 실현합니다. 유리체 파종이 있는 진행성 사례에서도 안구 보존의 기회를 넓힐 수 있습니다. 현재 대규모 코호트에서 장기 성적 평가가 진행 중입니다.

유리체 주입의 표준화

유리체 파종에 대한 대응으로 유리체 내 멜팔란 주입이 시행되고 있지만, 국제적인 용량 및 투여 간격 프로토콜 표준화가 과제입니다. 여러 증례 시리즈에서 높은 파종 제어율이 보고되었으며, 향후 전향적 시험을 통한 위치 확립이 기대됩니다.

가족성 Rb 선별검사의 최적화

네덜란드 코호트 연구에서는 완전 선별검사 수진과 조기 진단(중앙값 18일)의 상관관계가 명확히 나타났으며, 선별검사 중단의 폐해가 정량화되었습니다²⁾. 또한 저위험군의 선별검사 종료 연령 단축(2세)에 관한 제안 등 위험 계층화에 기반한 프로토콜 최적화가 진행되고 있습니다²⁾. AAOOP 권장의 세계적 보급과 지역별 프로토콜 표준화가 향후 과제입니다¹⁾.

선천성 뇌기형과의 병발

드물지만 선천성 뇌기형이나 염색체 이상을 배경으로 망막모세포종이 병발하는 증례 보고가 있습니다. Dandy-Walker 증후군을 동반한 양측성 망막모세포종 보고에서는 안구 증상뿐만 아니라 신경 발달 배경을 포함한 전신 평가의 중요성이 제시되었습니다. ⁴⁾

유전자 검사 기술의 진보

차세대 염기서열 분석(NGS)의 보급으로 생식세포 계열 RB1 돌연변이의 검출 감도가 향상되었습니다. 액체 생검(혈중 순환 종양 DNA)을 이용한 모니터링 가능성도 연구되고 있으며, 침습적 생검을 피한 예후 계층화로의 응용이 기대됩니다.

이차 암 감시의 최적화

유전성 망막모세포종 장기 생존자를 대상으로 한 이차 암 감시 프로토콜의 표준화가 요구됩니다. 특히 전신 MRI를 이용한 다장기 선별검사의 시행 빈도와 종료 시기에 대해 지속적인 코호트 연구를 통한 근거 축적이 진행되고 있습니다.

IAC와 IVitC의 국제적 위치

선택적 안동맥 주입(IAC)과 유리체 내 화학요법(IVitC)은 진행성 사례나 유리체 파종 사례의 안구 보존율을 높인 치료법으로 국제적으로 자리 잡고 있습니다. 보존적 치료의 총설에서는 전이 위험을 악화시키지 않으면서 안구 보존을 확장하는 전략으로 위치되어 있으며, 각국의 도입 상황과 전문 시설 집중화가 성적에 영향을 미칩니다. ⁵⁾

개발도상국에서의 치료 격차

선진국의 5년 생존율이 95% 이상인 반면, 아프리카 및 아시아의 저소득 및 중간소득 국가에서는 25~70%에 불과하다는 보고가 있습니다. 체계적 문헌고찰과 국가 소득 수준별 분석에서 생존율과 안구 보존율의 격차가 일관되게 나타나며, 지연 진단, 의료 접근성 부족, 전문 시설 부족이 주요 요인으로 지목됩니다. 적반사 검사를 포함한 지역사회 기반 선별 프로그램의 보급이 국제적 과제입니다. ^{6, 7)}

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