U nguyên bào võng mạc là khối u ác tính phát sinh ở võng mạc của trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ. Đây là tình trạng các tế bào võng mạc chưa trưởng thành trở thành ung thư và tăng sinh tạo thành khối u, và được coi là bệnh đơn gen do đột biến gen RB1 nằm trên nhánh dài nhiễm sắc thể 13 (13q14.2). Không có khác biệt về giới tính, và 95% được chẩn đoán trước 5 tuổi.
Tần suất mắc là 1 trên 15.000-23.000 ca sinh, với 70-80 ca mỗi năm tại Nhật Bản. Tỷ lệ một bên và hai bên là 3:2, với tuổi chẩn đoán trung bình là 21 tháng đối với một bên và 8 tháng đối với hai bên, cho thấy chẩn đoán sớm hơn. Tỷ lệ sống sót sau 5 năm ở các nước phát triển vượt quá 95% đối với bệnh giới hạn trong nhãn cầu.
U nguyên bào võng mạc được chia thành hai loại chính dựa trên loại đột biến gen.
| Phân loại | Loại đột biến | Đặc điểm bệnh lý | Nguy cơ di truyền |
|---|---|---|---|
| Di truyền (đột biến dòng mầm) | Đột biến RB1 ở tế bào mầm | Thường gặp u hai bên và nhiều u | Di truyền cho 50% con cái |
| Không di truyền (đột biến soma) | Đột biến soma ở một tế bào võng mạc | U một bên và đơn độc | Không di truyền cho thế hệ sau |
Di truyền (đột biến dòng mầm): Tình trạng đột biến lần thứ nhất có ở tất cả các tế bào trong cơ thể. Khi đột biến lần thứ hai xảy ra, ung thư phát triển. Có xu hướng gây u hai bên và nhiều u, di truyền cho 1 trong 2 trẻ (50%). Có nguy cơ ung thư thứ phát như sarcoma xương (15,7% trong 20 năm).
Không di truyền (đột biến soma): Khi đột biến xảy ra ở cả hai locus của gen RB1 trong một tế bào võng mạc. Có dạng u một bên và đơn độc, không có nguy cơ di truyền cho thế hệ sau.
Tuy nhiên, ngay cả trong các trường hợp một mắt, một số vẫn có đột biến RB1 dòng mầm. Không nên phủ nhận tính di truyền chỉ vì bệnh một mắt; cần giải thích tiền sử gia đình, tuổi khởi phát và số lượng khối u dựa trên tư vấn di truyền và đánh giá di truyền. 1)
Phân loại giai đoạn liên quan trực tiếp đến chiến lược điều trị bảo tồn nhãn cầu.
| Giai đoạn | Tình trạng tổn thương | Tỷ lệ bảo tồn nhãn cầu ước tính |
|---|---|---|
| T1 (Giai đoạn sớm trong mắt) | Khu trú trong mắt, chưa tiến triển | Trên 90% |
| T2 (Giai đoạn tiến triển trong mắt) | Tiến triển trong mắt | Khoảng 50% |
| T3 | Tổn thương tiến triển có xâm lấn ngoài mắt | Khoảng 10% |
Khoảng 40% là di truyền (đột biến RB1 dòng mầm) và có 50% khả năng di truyền cho con. Khoảng 60% còn lại là không di truyền (chỉ đột biến soma) và không có nguy cơ di truyền cho thế hệ sau. Trường hợp di truyền có xu hướng hai bên và đa ổ. Khuyến cáo thực hiện xét nghiệm di truyền khi chẩn đoán và nhận tư vấn di truyền.
Trong nhiều trường hợp, khối u phát triển lớn trong mắt và được phát hiện khi có đồng tử trắng (leukocoria). Nếu xảy ra ở hoàng điểm, có thể gây thị lực kém và lác, dẫn đến phát hiện. Ở trẻ lớn hơn, cảm giác giảm thị lực có thể là triệu chứng khởi phát; ở trẻ nhỏ, thói quen dụi mắt có thị lực kém có thể là triệu chứng khởi phát.
Triệu chứng giai đoạn đầu
Đồng tử trắng (leukocoria): Triệu chứng khởi phát phổ biến nhất. Khối u phát triển trong mắt làm đồng tử trông trắng.
Lác: Do thị lực kém gây ra bởi khối u ở hoàng điểm. Mắt có thị lực kém có xu hướng lệch ra ngoài.
Cảm giác giảm thị lực: Gặp ở trẻ lớn hơn.
Dụi mắt: Gặp ở trẻ nhỏ ở mắt có thị lực kém.
Triệu chứng giai đoạn tiến triển
Đục giác mạc và tăng nhãn áp: Xảy ra do khối u chèn ép thủy tinh thể hoặc tăng nhãn áp do glôcôm tân mạch (NVG).
Xung huyết kết mạc và sưng mi mắt: Được quan sát như dấu hiệu viêm.
Đau: Xuất hiện do tăng áp lực nội nhãn hoặc hoại tử khối u.
Lồi mắt: Được ghi nhận khi có xâm lấn ngoài nhãn cầu.
Quan sát thấy tổn thương dạng nổi màu trắng, giàu mạch máu; nếu có vôi hóa thì chẩn đoán xác định dễ dàng. Thường kèm theo lan tỏa dịch kính (tế bào u vỡ ra và rải rác trong dịch kính).
Phương pháp phản xạ đỏ là cơ bản trong tầm soát bệnh mắt ở trẻ sơ sinh. Bình thường nếu kích thước đồng tử hai mắt bằng nhau, phản xạ có màu vàng cam sáng và đối xứng. Nếu phản xạ tối hoặc quá sáng, hoặc có sự khác biệt giữa hai mắt, được coi là bất thường và cần kiểm tra thêm.
Ngoài u nguyên bào võng mạc, nguyên nhân gây đồng tử trắng bao gồm tồn tại thể thủy tinh nguyên phát tăng sản (PHPV), bệnh võng mạc trẻ sinh non, bệnh Coats, v.v. Tuy nhiên, khi phát hiện đồng tử trắng, cần khám mắt ngay lập tức để loại trừ u nguyên bào võng mạc là ưu tiên hàng đầu. Chậm trễ chẩn đoán ảnh hưởng trực tiếp đến tiên lượng, do đó nếu nghi ngờ, nên chuyển tuyến ngay trong ngày.
Nguyên nhân là đột biến gen RB1 nằm trên nhánh dài nhiễm sắc thể 13 (13q14.2). Gen RB1 sản xuất protein RB1 (protein u nguyên bào võng mạc) đóng vai trò quan trọng trong kiểm soát phân chia tế bào.
Trong một tế bào có hai locus gen, chỉ một đột biến ở một locus vẫn duy trì chức năng tế bào, nhưng khi cả hai locus đều bị đột biến, tế bào mất kiểm soát phân chia và trở thành ác tính (thuyết ung thư hai bước, giả thuyết Knudson).
Tiền sử gia đình là yếu tố nguy cơ lớn nhất. Dưới đây là định nghĩa nguy cơ theo khuyến nghị của AAOOP (Hội Bệnh học và Ung thư Mắt Hoa Kỳ)1).
| Phân loại nguy cơ | Định nghĩa | Giá trị nguy cơ |
|---|---|---|
| Cao | Cha/mẹ mắc Rb hai bên, hoặc người mang đột biến RB1 dòng mầm ở bậc 1 hoặc 2 | >7.5% |
| Trung bình | Cha/mẹ mắc Rb một bên | Khoảng 7.5% |
| Thấp | Tiền sử gia đình xa khác | <1% |
Trong các trường hợp di truyền, cần chú ý đến nguy cơ ung thư thứ phát. Sarcoma xương là một ví dụ điển hình, xảy ra ở 15,7% các trường hợp di truyền trong vòng 20 năm. Ung thư thứ phát thường xuất hiện sau tuổi thiếu niên.
Không thực hiện sinh thiết khối u trong mắt. Các tổn thương trong mắt có thể được quan sát trực tiếp qua các mô trong suốt, và độ chính xác của chẩn đoán lâm sàng cao. Ngoài ra, sinh thiết khối u trong mắt có thể gây phát tán tế bào ung thư ra ngoài nhãn cầu, dẫn đến nguy cơ di căn không thể tránh khỏi. Khi thực hiện điều trị bảo tồn nhãn cầu, việc điều trị được bắt đầu dựa trên chẩn đoán lâm sàng.
Điều quan trọng nhất là phân biệt các bệnh gây ra đồng tử trắng (leukocoria).
Về việc sàng lọc trẻ em có tiền sử gia đình mắc Rb gia đình, khuyến cáo AAOOP 2018 được tham khảo rộng rãi trên quốc tế1).
| Nguy cơ | Lịch sàng lọc | Thời điểm kết thúc |
|---|---|---|
| Cao (>7,5%) | Sinh–8 tuần: mỗi 2–4 tuần → 8–12 tuần: 1 lần/tháng → 1–2 tuổi: mỗi 2 tháng → 2–3 tuổi: mỗi 3 tháng → 3–4 tuổi: mỗi 4 tháng → 4–7 tuổi: mỗi 6 tháng | 7 tuổi (người mang đột biến RB1 suốt đời) |
| Trung bình (1–7,5%) | Sinh–3 tháng: 1 lần/tháng → giảm dần | 7 tuổi |
| Thấp (<1%) | Sơ sinh đến 3 tháng: 1 lần/tháng → giảm dần | 7 tuổi |
Trong một nghiên cứu thuần tập hồi cứu từ Hà Lan (1991–2019, 38 trong số 332 bệnh nhân Rb gia đình), tất cả 28 người được sàng lọc đầy đủ đều được chẩn đoán trước 1 tuổi (trung vị 18 ngày), trong khi 10 người sàng lọc không đầy đủ có chẩn đoận trung vị 420 ngày (59 ngày–4,8 tuổi)2). Việc sửa đổi quy trình để giảm tuổi kết thúc sàng lọc ở nhóm nguy cơ thấp (<3%) xuống 2 tuổi cũng đã được đề xuất2).
Trong các trường hợp gia đình, việc tiếp tục sàng lọc đáy mắt ngay sau sinh liên quan trực tiếp đến tiên lượng. Ngay cả trong các nghiên cứu đăng ký cổ điển, thời điểm chẩn đoán trong gia đình liên quan chặt chẽ đến tần suất sàng lọc, và hiện nay đang có xu hướng cá nhân hóa thời điểm kết thúc sàng lọc dựa trên sự có hay không của đột biến RB1.1, 2)
AAOOP khuyến nghị khám đáy mắt định kỳ cho đến 7 tuổi. Nếu sàng lọc đầy đủ được thực hiện, hầu hết được chẩn đoán trước 1 tuổi. Nếu nguy cơ đột biến RB1 được loại trừ bằng xét nghiệm di truyền, có thể kết thúc sàng lọc sớm hơn. Người mang đột biến RB1 được khuyến nghị theo dõi không thường xuyên mỗi 1–2 năm ngay cả sau 7 tuổi.
Ở giai đoạn sớm trong mắt có thể kỳ vọng chức năng thị giác tốt, điều trị bảo tồn nhãn cầu được thực hiện tích cực. Ở giai đoạn tiến triển trong mắt, chức năng thị giác thường không được kỳ vọng, nhưng có thể xem xét điều trị bảo tồn nếu gia đình mong muốn. Điều trị đòi hỏi chuyên môn cao, và việc chuyển tuyến sớm đến trung tâm chuyên khoa là quan trọng.
① Liệu pháp Laser (Quang đông)
Khối u có đường kính đến khoảng 3 mm là đối tượng điều trị. Kiểm soát tại chỗ khoảng 90% có thể đạt được bằng chiếu xạ trực tiếp laser hồng ngoại. Nếu khối u ở hoàng điểm, nên hóa trị toàn thân trước để tránh tổn thương thị giác không hồi phục.
② Đông lạnh
Khối u khoảng 3 mm ở vùng ngoại vi xích đạo là đối tượng điều trị. Phương pháp đông lạnh-tan băng ba lần (triple freeze-thaw) lặp lại 3 lần là phổ biến, và kiểm soát tại chỗ khoảng 90% đạt được tương tự như laser.
③ Xạ trị áp sát
Chỉ định cho khối u khu trú có độ dày ≤5 mm và đường kính ≤15 mm, cách xa đĩa thị giác. Ở Nhật Bản và châu Âu, sử dụng nguồn ¹⁰⁶Ru (rutheni-106, phát xạ β); ở Bắc Mỹ, sử dụng nguồn ¹²⁵I. Nguồn được khâu tạm thời lên bề mặt củng mạc tương ứng với khối u. Cần phòng điều trị đặc biệt, hạn chế cơ sở vật chất. Kiểm soát tại chỗ đạt 80-90%.
④ Hóa trị toàn thân (phác đồ VEC)
Được chỉ định như liệu pháp đầu tay cho khối u nội nhãn giai đoạn tiến triển. Hóa trị kết hợp ba thuốc được sử dụng rộng rãi, nhưng tỷ lệ khỏi bệnh khi điều trị đơn thuần dưới 10%. Sau khi thu nhỏ khối u, tiến hành điều trị tại chỗ (laser, áp lạnh, xạ trị áp sát) để củng cố.
| Thuốc | Liều (theo diện tích bề mặt cơ thể) | Liều (theo cân nặng cho trẻ ≤36 tháng) | Lịch dùng |
|---|---|---|---|
| Vincristine (Oncovin®) | 1,5 mg/m² | 0,05 mg/kg | Ngày 1 |
| Carboplatin (Paraplatin®) | 560 mg/m² | 18,6 mg/kg | Ngày 1 |
| Etoposide (Vepesid®) | 150 mg/m² | 5 mg/kg | ngày 1, 2 |
Lặp lại 2–6 chu kỳ mỗi 3–4 tuần (tất cả đều truyền tĩnh mạch).
⑤ Tiêm chọn lọc động mạch mắt (IAC)
Thuốc (melphalan; dung dịch tiêm Alkeran®) được đưa trực tiếp vào động mạch mắt bằng ống thông. Bằng cách đưa liều cao hơn tại chỗ vào mắt và liều thấp hơn toàn thân, có thể giảm tác dụng phụ như ức chế tủy xương. Đây là phương pháp điều trị nghiên cứu không được bảo hiểm chi trả, nhưng được thực hiện tại hơn 20 quốc gia trên thế giới.
Đối với gieo hạt dịch kính, hiệu quả của hóa trị toàn thân và tiêm động mạch còn hạn chế, do đó tiêm nội nhãn melphalan (dung dịch tiêm Alkeran®) được sử dụng bổ trợ. Đây là phương pháp điều trị nghiên cứu không được bảo hiểm chi trả.
⑦ Xạ trị ngoài
Tia X được chiếu với liều 40–46 Gy theo phân đoạn. Đây là phương pháp chính để bảo tồn mắt cho đến những năm 1990, nhưng sau khi biến dạng hốc mắt và gia tăng ung thư thứ phát trở nên rõ ràng, hiện nay chỉ được sử dụng khi không thể kiểm soát bằng các phương pháp điều trị khác.
Cắt bỏ nhãn cầu được khuyến cáo trong các trường hợp sau. Cố gắng cắt dây thần kinh thị giác càng dài càng tốt.
Dương tính diện cắt thần kinh thị giác hoặc xâm lấn ngoài củng mạc là chỉ định tuyệt đối cho điều trị sau phẫu thuật, tiến hành hóa trị toàn thân và xạ trị. Xâm lấn hắc mạc rõ rệt hoặc xâm lấn thần kinh thị giác vượt quá lamina cribrosa được đánh giá là yếu tố nguy cơ tương đối cho di căn.
Điều kiện có thể bảo tồn nhãn cầu
T1 (tổn thương nội nhãn giai đoạn đầu): Tỷ lệ bảo tồn >90%
Đường kính khối u ≤3 mm: Điều trị laser hoặc đông lạnh là lựa chọn đầu tiên
Độ dày khối u ≤5 mm: Xạ trị áp sát được chỉ định
Hóa trị toàn thân → điều trị tại chỗ: Ở các trường hợp tiến triển, cố gắng bảo tồn sau khi thu nhỏ khối u
Điều kiện cần phải cắt bỏ nhãn cầu
T3 (xâm lấn ngoài nhãn cầu): Tỷ lệ bảo tồn khoảng 10%
Glôcôm tân mạch (NVG): Khi không thể kiểm soát nhãn áp
Xâm lấn tiền phòng hoặc mống mắt: Nguy cơ lan rộng ra ngoài nhãn cầu
Khi không hy vọng phục hồi chức năng thị giác: Ưu tiên tiên lượng sống
Ở giai đoạn sớm trong mắt (T1), khả năng bảo tồn nhãn cầu đạt trên 90%. Khối u được thu nhỏ bằng hóa trị toàn thân (phác đồ VEC), sau đó củng cố bằng laser, áp lạnh hoặc xạ trị áp sát. Ở giai đoạn tiến triển (T3), tỷ lệ bảo tồn nhãn cầu khoảng 10% và có thể cần phải khoét bỏ nhãn cầu. Lựa chọn điều trị do bác sĩ chuyên khoa quyết định dựa trên giai đoạn bệnh và tiên lượng chức năng thị giác.
Gen RB1 nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể 13 (13q14.2) mã hóa protein RB1 (pRb), đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát phân chia tế bào. pRb liên kết với yếu tố phiên mã E2F và ức chế chuyển pha G1/S của chu kỳ tế bào, qua đó kiểm soát sự tăng sinh tế bào như một protein ức chế khối u.
Theo thuyết hai đột biến do Knudson đề xuất, sự ác tính xảy ra khi cả hai alen của gen RB1 trong một tế bào đều bị bất hoạt.
Ở các trường hợp di truyền, đột biến thứ nhất của RB1 có mặt trong tất cả các tế bào của cơ thể. Khi đột biến thứ hai xảy ra ở các tế bào không phải võng mạc (như xương, mô mềm), một khối u ác tính nguyên phát thứ phát sẽ phát triển. Sarcoma xương là phổ biến nhất, thường xảy ra sau tuổi thiếu niên. Nguy cơ ung thư thứ phát tăng cao hơn ở các trường hợp di truyền đã được xạ trị ngoài, do đó xạ trị ngoài hiện nay chỉ được sử dụng hạn chế.
IAC (hóa trị động mạch) đưa melphalan trực tiếp vào động mạch mắt, đạt nồng độ thuốc cao trong nhãn cầu với độc tính toàn thân tối thiểu. Nó có thể mở rộng cơ hội bảo tồn mắt ngay cả trong các trường hợp tiến triển có gieo hạt dịch kính. Hiện tại, việc đánh giá kết quả dài hạn trên các đoàn hệ lớn đang được tiến hành.
Tiêm melphalan nội nhãn được thực hiện để điều trị gieo hạt dịch kính, nhưng việc tiêu chuẩn hóa quy trình quốc tế về liều lượng và khoảng cách dùng thuốc vẫn là thách thức. Một số loạt ca báo cáo tỷ lệ kiểm soát gieo hạt cao, và các thử nghiệm tiền cứu trong tương lai dự kiến sẽ xác lập vai trò của nó.
Nghiên cứu đoàn hệ Hà Lan cho thấy mối tương quan rõ ràng giữa việc thực hiện sàng lọc đầy đủ và chẩn đoán sớm (trung vị 18 ngày), đồng thời định lượng tác hại của việc ngừng sàng lọc 2). Việc tối ưu hóa quy trình dựa trên phân tầng nguy cơ cũng đang được tiến hành, như đề xuất rút ngắn độ tuổi kết thúc sàng lọc (2 tuổi) cho nhóm nguy cơ thấp 2). Phổ biến toàn cầu các khuyến nghị của AAOOP và tiêu chuẩn hóa quy trình theo khu vực là những thách thức trong tương lai 1).
Mặc dù hiếm gặp, có các báo cáo ca bệnh u nguyên bào võng mạc kèm theo dị tật não bẩm sinh hoặc bất thường nhiễm sắc thể. Một báo cáo về u nguyên bào võng mạc hai bên kèm hội chứng Dandy-Walker đã chỉ ra tầm quan trọng của đánh giá toàn thân bao gồm nền tảng phát triển thần kinh ngoài các triệu chứng mắt. 4)
Với sự phổ biến của giải trình tự thế hệ mới (NGS), độ nhạy phát hiện đột biến RB1 dòng mầm đã được cải thiện. Khả năng theo dõi bằng sinh thiết lỏng (DNA khối u tuần hoàn trong máu) cũng đang được nghiên cứu, hứa hẹn ứng dụng trong phân tầng tiên lượng mà không cần sinh thiết xâm lấn.
Cần tiêu chuẩn hóa quy trình giám sát ung thư thứ phát cho những người sống sót lâu dài của u nguyên bào võng mạc di truyền. Đặc biệt về tần suất và thời điểm kết thúc sàng lọc đa cơ quan bằng MRI toàn thân, bằng chứng đang được tích lũy thông qua các nghiên cứu đoàn hệ liên tục.
Tiêm động mạch mắt chọn lọc (IAC) và hóa trị nội nhãn (IVitC) ngày càng được công nhận quốc tế như các liệu pháp nâng cao tỷ lệ bảo tồn mắt trong các trường hợp tiến triển hoặc có gieo hạt dịch kính. Trong các tổng quan toàn diện về điều trị bảo tồn, chúng được định vị là các chiến lược mở rộng bảo tồn mắt mà không làm tăng nguy cơ di căn, và kết quả bị ảnh hưởng bởi việc áp dụng ở mỗi quốc gia và tập trung hóa các cơ sở chuyên khoa. 5)
Mặc dù tỷ lệ sống sót sau 5 năm ở các nước phát triển là trên 95%, nhưng báo cáo cho thấy ở các nước có thu nhập thấp và trung bình tại châu Phi và châu Á, tỷ lệ này chỉ dao động từ 25% đến 70%. Các đánh giá hệ thống và phân tích theo mức thu nhập quốc gia cho thấy sự chênh lệch nhất quán về tỷ lệ sống sót và bảo tồn nhãn cầu, với các yếu tố chính là chẩn đoán muộn, thiếu khả năng tiếp cận dịch vụ y tế và thiếu cơ sở chuyên khoa. Việc phổ biến các chương trình sàng lọc dựa vào cộng đồng, bao gồm phương pháp phản xạ đỏ, là một thách thức quốc tế. 6, 7)
