เรติโนบลาสโตมา

ประเด็นสำคัญของโรคนี้

• เรติโนบลาสโตมาเป็นเนื้องอกร้ายที่เกิดในจอประสาทตาของทารกและเด็กเล็ก โดย 95% ได้รับการวินิจฉัยก่อนอายุ 5 ปี
• อุบัติการณ์ 1 ใน 15,000-23,000 คนเกิด และมีผู้ป่วย 70-80 รายต่อปีในญี่ปุ่น
• การกลายพันธุ์สองขั้นตอน (สมมติฐาน two-hit) ในยีน RB1 (13q14.2) เป็นกลไกหลักของการเกิดโรค
• รูม่านตาขาว (leukocoria) เป็นอาการเริ่มแรกที่พบบ่อยที่สุด และการตรวจคัดกรองรีเฟล็กซ์แดงในทารกมีความสำคัญ
• ไม่มีการตัดชิ้นเนื้อเนื้องอกภายในลูกตาเนื่องจากเสี่ยงต่อการแพร่กระจาย การรักษาเริ่มต้นจากการวินิจฉัยทางคลินิก
• ในรอยโรคระยะเริ่มต้นภายในลูกตา (T1) สามารถรักษาลูกตาไว้ได้มากกว่า 90% ของกรณี การให้เคมีบำบัดทั่วร่างกาย (VEC) เพื่อทำให้เนื้องอกเล็กลง ตามด้วยการรักษาเฉพาะที่เพื่อเสริมสร้าง
• อัตราการรอดชีวิต 5 ปีในประเทศพัฒนาแล้วสูงกว่า 95% ในกรณีที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม มะเร็งทุติยภูมิเกิดขึ้น 15.7% ใน 20 ปี

1. เรติโนบลาสโตมาคืออะไร

เรติโนบลาสโตมาเป็นเนื้องอกร้ายที่เกิดในจอประสาทตาของทารกและเด็กเล็ก เป็นภาวะที่เซลล์จอประสาทตาที่ยังไม่เจริญเต็มที่กลายเป็นมะเร็งและเพิ่มจำนวนจนเกิดเป็นก้อนเนื้องอก และถือเป็นโรคที่เกิดจากยีนเดี่ยวเนื่องจากการกลายพันธุ์ของยีน RB1 ที่อยู่บนแขนยาวของโครโมโซมคู่ที่ 13 (13q14.2) ไม่มีความแตกต่างทางเพศ และ 95% ได้รับการวินิจฉัยก่อนอายุ 5 ปี

อุบัติการณ์คือ 1 ใน 15,000-23,000 คนเกิด และมีผู้ป่วย 70-80 รายต่อปีในญี่ปุ่น อัตราส่วนของโรคข้างเดียวและสองข้างคือ 3:2 โดยอายุเฉลี่ยที่วินิจฉัยโรคข้างเดียวคือ 21 เดือน และโรคสองข้างคือ 8 เดือน ซึ่งบ่งชี้ถึงการวินิจฉัยที่เร็วกว่า อัตราการรอดชีวิต 5 ปีในประเทศพัฒนาแล้วสูงกว่า 95% สำหรับโรคที่จำกัดอยู่ในลูกตา

การจำแนกตามการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรม

เรติโนบลาสโตมาแบ่งออกเป็นสองประเภทหลักตามชนิดของการกลายพันธุ์ของยีน

การจำแนกประเภท	ชนิดของการกลายพันธุ์	ลักษณะของโรค	ความเสี่ยงทางพันธุกรรม
กรรมพันธุ์ (การกลายพันธุ์ในเซลล์สืบพันธุ์)	การกลายพันธุ์ RB1 ในเซลล์สืบพันธุ์	มักเป็นสองข้างและมีหลายก้อน	ถ่ายทอดสู่ลูก 50%
ไม่ใช่กรรมพันธุ์ (การกลายพันธุ์ในเซลล์ร่างกาย)	การกลายพันธุ์ในเซลล์ร่างกายในเซลล์จอประสาทตาเซลล์เดียว	ก้อนเดียวและข้างเดียว	ไม่ถ่ายทอดสู่รุ่นต่อไป

กรรมพันธุ์ (การกลายพันธุ์ในเซลล์สืบพันธุ์): ภาวะที่มีการกลายพันธุ์ครั้งแรกในทุกเซลล์ของร่างกาย เมื่อเกิดการกลายพันธุ์ครั้งที่สองจะเกิดมะเร็ง มักทำให้เกิดเนื้องอกสองข้างและหลายก้อน ถ่ายทอดสู่เด็ก 1 ใน 2 คน (50%) มีความเสี่ยงต่อมะเร็งทุติยภูมิ เช่น มะเร็งกระดูก (15.7% ใน 20 ปี)

ไม่ใช่กรรมพันธุ์ (การกลายพันธุ์ในเซลล์ร่างกาย): เมื่อเกิดการกลายพันธุ์ที่ตำแหน่งยีน RB1 ทั้งสองตำแหน่งในเซลล์จอประสาทตาเซลล์เดียว มีลักษณะเป็นเนื้องอกข้างเดียวและก้อนเดียว ไม่มีความเสี่ยงในการถ่ายทอดสู่รุ่นต่อไป

อย่างไรก็ตาม แม้ในกรณีที่เป็นตาเดียว บางรายก็มีการกลายพันธุ์ของ RB1 ในเซลล์สืบพันธุ์ ไม่ควรปฏิเสธลักษณะทางพันธุกรรมเพียงเพราะเป็นตาเดียว ควรตีความประวัติครอบครัว อายุที่เริ่มป่วย และจำนวนเนื้องอกโดยอาศัยการให้คำปรึกษาทางพันธุกรรมและการประเมินทางพันธุกรรม ¹⁾

การจำแนกระยะโรคและอัตราการรักษาลูกตาไว้

การจำแนกระยะโรคมีความสัมพันธ์โดยตรงกับแนวทางการรักษาเพื่อรักษาลูกตาไว้

ระยะ	สภาพของรอยโรค	อัตราการรักษาลูกตาไว้โดยประมาณ
T1 (ระยะเริ่มต้นในลูกตา)	จำกัดอยู่ภายในลูกตา ไม่มีการลุกลาม	มากกว่า 90%
T2 (ระยะลุกลามในลูกตา)	ลุกลามภายในลูกตา	ประมาณ 50%
T3	รอยโรคลุกลามที่มีการแพร่กระจายนอกลูกตา	ประมาณ 10%

Q เรติโนบลาสโตมาเป็นโรคทางพันธุกรรมหรือไม่?

A

ประมาณ 40% เป็นโรคทางพันธุกรรม (การกลายพันธุ์ RB1 ในเซลล์สืบพันธุ์) และมีโอกาสถ่ายทอดสู่บุตร 50% ส่วนที่เหลืออีกประมาณ 60% เป็นโรคไม่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม (การกลายพันธุ์เฉพาะเซลล์ร่างกาย) และไม่มีความเสี่ยงทางพันธุกรรมต่อรุ่นต่อไป ในกรณีที่เป็นพันธุกรรม มักเป็นทั้งสองข้างและหลายตำแหน่ง แนะนำให้ตรวจทางพันธุกรรมเมื่อวินิจฉัยและรับคำปรึกษาทางพันธุกรรม

2. อาการหลักและอาการแสดงทางคลินิก

Aerts I, et al. Retinoblastoma. Orphanet J Rare Dis. 2006 Aug 25; 1:31. Figure 2. PMCID: PMC1586012. License: CC BY.

ภาพจอประสาทตาของเรติโนบลาสโตมาที่สังเกตเห็นเป็นรอยโรคสีขาวนูนขึ้นมาอุดมด้วยหลอดเลือด ซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะที่ทำให้เกิดม่านตาขาว (leukocoria) สอดคล้องกับหัวข้อ “2. อาการหลักและอาการแสดงทางคลินิก” ที่กล่าวถึงอาการแสดงทางจอประสาทตาและม่านตาขาว

อาการเริ่มแรก

ในหลายกรณี เนื้องอกเติบโตใหญ่ภายในตาและถูกพบเมื่อมีม่านตาขาว (leukocoria) หากเกิดที่จุดรับภาพ อาจทำให้การมองเห็นไม่ดีและตาเหล่ นำไปสู่การตรวจพบ ในเด็กโต การรับรู้ว่าการมองเห็นลดลงอาจเป็นอาการเริ่มแรก ส่วนในเด็กเล็ก การขยี้ตาที่มองเห็นไม่ดีอาจเป็นอาการเริ่มแรก

อาการระยะแรก

ม่านตาขาว (leukocoria): อาการเริ่มแรกที่พบบ่อยที่สุด เนื้องอกเติบโตภายในตาทำให้รูม่านตาดูเป็นสีขาว

ตาเหล่: เกิดจากการมองเห็นไม่ดีเนื่องจากเนื้องอกที่จุดรับภาพ ตาที่มองเห็นไม่ดีมีแนวโน้มเบนออกด้านนอก

การรับรู้ว่าการมองเห็นลดลง: พบในเด็กโต

การขยี้ตา: พบในเด็กเล็กในตาที่มองเห็นไม่ดี

อาการระยะลุกลาม

กระจกตาขุ่นและความดันลูกตาสูง: เกิดจากการกดทับเลนส์แก้วตาโดยเนื้องอก หรือความดันลูกตาสูงจากต้อหินชนิดเส้นเลือดใหม่ (NVG)

เยื่อบุตาคั่งและเปลือกตาบวม: พบเป็นอาการแสดงของการอักเสบ

อาการปวด: เกิดขึ้นเนื่องจากความดันลูกตาสูงขึ้นหรือเนื้อตายของเนื้องอก

ตาโปน: พบเมื่อมีการลุกลามนอกลูกตา

ผลตรวจอวัยวะภายในลูกตา

พบรอยโรคสีขาวนูนขึ้นมา มีหลอดเลือดมาก หากมีหินปูนร่วมด้วยจะช่วยให้วินิจฉัยได้ง่าย มักพบร่วมกับการกระจายในวุ้นตา (เซลล์เนื้องอกแตกตัวและกระจายไปในวุ้นตา)

วิธีรีเฟล็กซ์แดง (การคัดกรองทารก)

วิธีรีเฟล็กซ์แดงเป็นพื้นฐานในการคัดกรองโรคตาของทารก ปกติถ้ารูม่านตาทั้งสองข้างมีขนาดเท่ากัน รีเฟล็กซ์เป็นสีเหลืองส้มสว่างและสมมาตร หากรีเฟล็กซ์มืดหรือสว่างเกินไป หรือมีความแตกต่างระหว่างสองข้าง ถือว่าผิดปกติและต้องตรวจเพิ่มเติม

Q รูม่านตาขาวหมายถึงเรติโนบลาสโตมาเสมอหรือไม่?

A

นอกจากเรติโนบลาสโตมาแล้ว สาเหตุของรูม่านตาขาวยังรวมถึงภาวะหลอดเลือดเหลือค้างของตัวอ่อน (persistent hyperplastic primary vitreous), จอประสาทตาผิดปกติในทารกคลอดก่อนกำหนด, โรคคาทส์ และอื่นๆ อย่างไรก็ตาม เมื่อพบรูม่านตาขาว ควรไปพบจักษุแพทย์ทันทีเพื่อแยกโรคเรติโนบลาสโตมาเป็นอันดับแรก ความล่าช้าในการวินิจฉัยส่งผลโดยตรงต่อพยากรณ์โรค ดังนั้นหากสงสัย ควรส่งต่อภายในวันเดียวกัน

3. สาเหตุและปัจจัยเสี่ยง

ยีน RB1 และทฤษฎีการเกิดมะเร็งสองขั้นตอน

สาเหตุเกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน RB1 ซึ่งอยู่บนแขนยาวของโครโมโซมคู่ที่ 13 (13q14.2) ยีน RB1 สร้างโปรตีน RB1 (โปรตีนเรติโนบลาสโตมา) ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการควบคุมการแบ่งตัวของเซลล์

ในเซลล์หนึ่งมีตำแหน่งยีนสองตำแหน่ง การกลายพันธุ์เพียงตำแหน่งเดียวยังคงรักษาการทำงานของเซลล์ไว้ได้ แต่เมื่อเกิดการกลายพันธุ์ทั้งสองตำแหน่ง เซลล์จะสูญเสียการควบคุมการแบ่งตัวและกลายเป็นมะเร็ง (ทฤษฎีการเกิดมะเร็งสองขั้นตอน สมมติฐานของนัดสัน)

• ชนิดถ่ายทอดทางพันธุกรรม (germline mutation): การกลายพันธุ์ครั้งแรกเป็นการกลายพันธุ์ในเซลล์สืบพันธุ์ (มีอยู่ในทุกเซลล์) เมื่อเกิดการกลายพันธุ์ครั้งที่สองในเซลล์ร่างกายหนึ่งเซลล์ จะเกิดมะเร็ง มักเป็นสองข้างและมีเนื้องอกหลายแห่ง
• ชนิดไม่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม (somatic mutation): การกลายพันธุ์ทั้งครั้งแรกและครั้งที่สองเกิดขึ้นในเซลล์ร่างกายเดียวกัน มีลักษณะเป็นเนื้องอกข้างเดียวและก้อนเดียว

การประเมินความเสี่ยงเชิงปริมาณ

ประวัติครอบครัวเป็นปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญที่สุด ต่อไปนี้คือคำจำกัดความของความเสี่ยงตามคำแนะนำของ AAOOP (สมาคมจักษุวิทยาและพยาธิวิทยามะเร็งตาแห่งสหรัฐอเมริกา)¹⁾

การจำแนกความเสี่ยง	คำจำกัดความ	ค่าความเสี่ยง
สูง	พ่อแม่เป็น Rb ทั้งสองข้าง หรือเป็นพาหะของการกลายพันธุ์ RB1 ในเซลล์สืบพันธุ์ในญาติลำดับที่ 1 หรือ 2	>7.5%
ปานกลาง	พ่อแม่เป็น Rb ข้างเดียว	ประมาณ 7.5%
ต่ำ	ประวัติครอบครัวที่ห่างไกลอื่นๆ	<1%

ความเสี่ยงของมะเร็งทุติยภูมิ

ในกรณีที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม ต้องระวังความเสี่ยงของมะเร็งทุติยภูมิ โรคกระดูกพรุน (osteosarcoma) เป็นตัวอย่างที่พบได้บ่อย โดยเกิดขึ้นใน 15.7% ของกรณีที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมภายใน 20 ปี มะเร็งทุติยภูมิมักเกิดขึ้นหลังจากอายุ 10 ปีขึ้นไป

ความสำคัญของการให้คำปรึกษาทางพันธุกรรม

เมื่อได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นเรติโนบลาสโตมา แนะนำให้ทำการตรวจทางพันธุกรรมและการให้คำปรึกษาทางพันธุกรรม ในกรณีที่เป็นกรรมพันธุ์ สิ่งนี้ส่งผลต่อการวางแผนครอบครัว การตรวจคัดกรองพี่น้อง และการเฝ้าระวังมะเร็งทุติยภูมิ โปรดพิจารณาส่งต่อไปยังผู้ให้คำปรึกษาทางพันธุกรรมผู้เชี่ยวชาญ

4. การวินิจฉัยและวิธีการตรวจ

Rumboldt Z, Dodig D, Galluzzi P, et al. Retinoblastoma and beyond: pediatric orbital mass lesions. Neuroradiology. 2025;67(2):469-492. Figure 2. PMID: 39729290; PMCID: PMC11893699; DOI: 10.1007/s00234-024-03517-6. License: CC BY.

ภาพ MRI แกนตามขวางถ่วงน้ำหนัก T2 แสดงเรติโนบลาสโตมาชนิดเจริญเติบโตแบบออกนอกลูกตา (ลูกศร) ร่วมกับจอประสาทตาลอกรูปตัว V ทุติยภูมิ (หัวลูกศร) ซึ่งสอดคล้องกับรูปแบบการเจริญเติบโตแบบออกนอกและเข้าในลูกตา และผล MRI ที่กล่าวถึงในหัวข้อ “4. การวินิจฉัยและวิธีการตรวจ”

หลักการพื้นฐานของการวินิจฉัย

ไม่มีการตัดชิ้นเนื้อเนื้องอกภายในลูกตา รอยโรคภายในลูกตาสามารถสังเกตได้โดยตรงผ่านเนื้อเยื่อโปร่งใส และความแม่นยำของการวินิจฉัยทางคลินิกสูง นอกจากนี้ การตัดชิ้นเนื้อเนื้องอกภายในลูกตาอาจทำให้เซลล์เนื้องอกกระจายออกนอกลูกตา ทำให้เกิดความเสี่ยงต่อการแพร่กระจายที่ไม่สามารถหลีกเลี่ยงได้ เมื่อทำการรักษาเพื่อรักษาลูกตา การรักษาจะเริ่มต้นตามการวินิจฉัยทางคลินิก

การตรวจที่จำเป็น

1. การตรวจอวัยวะภายในลูกตา (หลัก): รอยโรคสีขาวนูนขึ้นมีหลอดเลือดมาก + การกลายเป็นปูน เพื่อการวินิจฉัยทางคลินิกที่แน่ชัด
2. การตรวจอัลตราซาวนด์: ยืนยันเนื้องอกเนื้อแน่นและการกลายเป็นปูน ข้อควรระวัง: การกลายเป็นปูนพบได้น้อยในเด็กอายุมากกว่า 5 ปี
3. MRI: สัญญาณปานกลางใน T1 สัญญาณต่ำเล็กน้อยใน T2 มีการเพิ่มความเข้มของสารทึบรังสี จำเป็นสำหรับการประเมินการลุกลามของเส้นประสาทตาและการลุกลามนอกลูกตา
4. MRI ศีรษะ: ประมาณ 3% ของผู้ป่วยสองตาเกิดเรติโนบลาสโตมาสามตำแหน่ง (เนื้องอกต่อมไพเนียล) ดังนั้นการตรวจคัดกรองจึงจำเป็น
5. CT: ดีเยี่ยมในการแสดงการกลายเป็นปูน แต่มีการได้รับรังสี หากสามารถทำ MRI ได้ CT จะเป็นเพียงการตรวจเสริม

การวินิจฉัยแยกโรค

สิ่งที่สำคัญที่สุดคือการแยกโรคที่ทำให้เกิดม่านตาขาว (leukocoria)

• การคงอยู่ของหลอดเลือดของทารกในครรภ์ (Primary hyperplastic persistent vitreous): การตรวจอัลตราซาวนด์เพื่อยืนยันว่ามีหรือไม่มีเนื้องอกในเนื้อเยื่อ
• จอประสาทตาเสื่อมในทารกคลอดก่อนกำหนด: ประวัติการคลอดก่อนกำหนดและน้ำหนักแรกเกิดน้อยเป็นเบาะแสในการวินิจฉัยแยกโรค
• โรค Coats: การสะสมของสารคัดหลั่งสีขาวเหลืองใต้จอประสาทตา รูปแบบหลอดเลือดของเนื้องอกแตกต่างกัน
• Hamartoma ของเซลล์ดาวเคราะห์: การแยกโรคโดยพิจารณาจากการมีหรือไม่มีหลอดเลือดของเนื้องอก ตำแหน่งใน OCT และการมีหรือไม่มีการเจริญเติบโต
• โรคพยาธิตัวตืดในตา (cysticercosis): พบได้น้อยแต่อาจเลียนแบบ Rb มีรายงานกรณีเด็กชายอายุ 4 ปีที่มีรูม่านตาสีขาวได้รับการผ่าตัดเอาลูกตาออกเนื่องจากสงสัยว่าเป็น Rb แต่การวินิจฉัยทางพยาธิวิทยาคือ cysticercosis³⁾

การตรวจคัดกรองในกรณีที่มีประวัติครอบครัว

สำหรับการตรวจคัดกรองเด็กที่มีประวัติครอบครัวเป็น Rb ชนิด familial คำแนะนำของ AAOOP ปี 2018 ถูกอ้างอิงอย่างกว้างขวางในระดับนานาชาติ¹⁾.

ความเสี่ยง	ตารางการตรวจคัดกรอง	เวลาสิ้นสุด
สูง (>7.5%)	แรกเกิด–8 สัปดาห์: ทุก 2–4 สัปดาห์ → 8–12 สัปดาห์: เดือนละครั้ง → 1–2 ปี: ทุก 2 เดือน → 2–3 ปี: ทุก 3 เดือน → 3–4 ปี: ทุก 4 เดือน → 4–7 ปี: ทุก 6 เดือน	7 ปี (ผู้ที่มีการกลายพันธุ์ RB1 ตลอดชีวิต)
ปานกลาง (1–7.5%)	แรกเกิด–3 เดือน: เดือนละครั้ง → ลดลงทีละน้อย	7 ปี
ต่ำ (<1%)	แรกเกิดถึง 3 เดือน: เดือนละ 1 ครั้ง → ลดลงทีละน้อย	7 ปี

ในการศึกษาย้อนหลังแบบ cohort จากเนเธอร์แลนด์ (1991–2019, 38 ใน 332 รายที่เป็น Rb ชนิด familial) ผู้ที่ได้รับการตรวจคัดกรองอย่างสมบูรณ์ทั้ง 28 รายได้รับการวินิจฉัยก่อนอายุ 1 ปี (มัธยฐาน 18 วัน) ในขณะที่ผู้ที่ได้รับการตรวจคัดกรองไม่สมบูรณ์ 10 รายได้รับการวินิจฉัยที่มัธยฐาน 420 วัน (59 วันถึง 4.8 ปี)²⁾ นอกจากนี้ยังมีการเสนอให้ปรับเปลี่ยนโปรโตคอลเพื่อลดอายุสิ้นสุดการตรวจคัดกรองในกลุ่มความเสี่ยงต่ำ (<3%) เหลือ 2 ปี²⁾

ในกรณี familial การตรวจคัดกรองจอประสาทตาอย่างต่อเนื่องตั้งแต่แรกเกิดมีความสัมพันธ์โดยตรงกับพยากรณ์โรค แม้ในการศึกษาทะเบียนแบบคลาสสิก ช่วงเวลาการวินิจฉัยในครอบครัวมีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับความถี่ในการตรวจคัดกรอง และปัจจุบันมีแนวโน้มไปสู่การปรับระยะเวลาสิ้นสุดการตรวจคัดกรองเป็นรายบุคคลตามการมีหรือไม่มีการกลายพันธุ์ของ RB1^{1, 2)}

Q หากครอบครัวมีประวัติเป็นเรติโนบลาสโตมา เด็กต้องได้รับการตรวจคัดกรองจนถึงเมื่อใด?

A

AAOOP แนะนำให้ตรวจจอประสาทตาเป็นประจำจนถึงอายุ 7 ปี หากทำการตรวจคัดกรองอย่างสมบูรณ์ ส่วนใหญ่จะได้รับการวินิจฉัยก่อนอายุ 1 ปี หากความเสี่ยงของการกลายพันธุ์ RB1 ถูกตัดออกโดยการตรวจทางพันธุกรรม สามารถยุติการตรวจคัดกรองได้เร็วขึ้น ผู้ที่มีการกลายพันธุ์ RB1 แนะนำให้ติดตามผลอย่างไม่สม่ำเสมอทุก 1–2 ปีแม้หลังจากอายุ 7 ปี

5. การรักษามาตรฐาน

แผนการรักษา

ในระยะเริ่มต้นภายในลูกตาที่คาดว่าการมองเห็นจะดี จะทำการรักษาเพื่อสงวนลูกตาอย่างจริงจัง ในระยะลุกลามภายในลูกตา มักไม่คาดหวังการมองเห็นที่ดี แต่สามารถพิจารณาการรักษาเพื่อสงวนลูกตาได้หากครอบครัวต้องการ การรักษาต้องอาศัยความเชี่ยวชาญสูง และการส่งต่อผู้ป่วยไปยังศูนย์เฉพาะทางตั้งแต่เนิ่นๆ เป็นสิ่งสำคัญ

การรักษาเพื่อสงวนลูกตา

① การรักษาด้วยเลเซอร์ (การจี้ด้วยแสง)

เป้าหมายคือเนื้องอกที่มีเส้นผ่านศูนย์กลางประมาณ 3 มม. สามารถควบคุมเฉพาะที่ได้ประมาณ 90% โดยการฉายแสงเลเซอร์อินฟราเรดโดยตรง หากเนื้องอกอยู่ที่จอประสาทตาส่วนกลาง (macula) แนะนำให้ทำเคมีบำบัดทั่วร่างกายก่อนเพื่อหลีกเลี่ยงความเสียหายทางการมองเห็นที่ถาวร

② การจี้ด้วยความเย็น

เป้าหมายคือเนื้องอกขนาดประมาณ 3 มม. ในบริเวณรอบนอกของเส้นศูนย์สูตร วิธีที่นิยมคือการแช่แข็งและละลายซ้ำ 3 ครั้ง (triple freeze-thaw) และสามารถควบคุมเฉพาะที่ได้ประมาณ 90% เช่นเดียวกับเลเซอร์

③ การรักษาด้วยแร่ธาตุกัมมันตรังสีเฉพาะที่

ใช้สำหรับเนื้องอกที่จำกัด มีความหนา ≤5 มม. และเส้นผ่านศูนย์กลาง ≤15 มม. ห่างจากจานประสาทตา ในญี่ปุ่นและยุโรปใช้แหล่งกำเนิด ¹⁰⁶Ru (รูทีเนียม-106, ปล่อยรังสีβ) ส่วนในอเมริกาเหนือใช้แหล่งกำเนิด ¹²⁵I แหล่งกำเนิดถูกเย็บติดชั่วคราวบนผิวตาขาวที่ตรงกับเนื้องอก ต้องใช้ห้องรักษาพิเศษ ทำให้มีสถานที่จำกัด การควบคุมเฉพาะที่ทำได้ 80-90%

④ การให้เคมีบำบัดทั่วร่างกาย (VEC)

ใช้เป็นทางเลือกแรกสำหรับเนื้องอกในลูกตาระยะลุกลาม การให้เคมีบำบัดแบบสามตัวยาร่วมกันเป็นที่นิยม แต่การรักษาเดี่ยวให้หายขาดน้อยกว่า 10% หลังจากเนื้องอกเล็กลง จะทำการรักษาเฉพาะที่ (เลเซอร์, จี้เย็น, การใส่แร่ธาตุกัมมันตรังสี) เพื่อเสริมความแข็งแรง

ยา	ขนาดยา (ตามพื้นที่ผิวร่างกาย)	ขนาดยา (ตามน้ำหนักสำหรับเด็ก ≤36 เดือน)	ตารางการให้ยา
วินคริสทีน (Oncovin®)	1.5 มก./ตร.ม.	0.05 มก./กก.	วันที่ 1
คาร์โบพลาติน (Paraplatin®)	560 มก./ตร.ม.	18.6 มก./กก.	วันที่ 1
อีโทโพไซด์ (Vepesid®)	150 มก./ตร.ม.	5 มก./กก.	วันที่ 1, 2

ทำซ้ำ 2–6 รอบ ทุก 3–4 สัปดาห์ (ทั้งหมดให้ทางหลอดเลือดดำ)

⑤ การฉีดยาเข้าหลอดเลือดแดงจักษุแบบเลือก (IAC)

ให้ยา (เมลฟาแลน; สารละลาย Alkeran®) โดยตรงไปยังหลอดเลือดแดงจักษุโดยใช้สายสวน การให้ยาในขนาดสูงเฉพาะที่ดวงตาและขนาดต่ำทั่วร่างกายสามารถลดผลข้างเคียง เช่น การกดไขกระดูกได้ นี่คือการรักษาเชิงวิจัยที่ไม่ครอบคลุมโดยประกัน แต่ดำเนินการในมากกว่า 20 ประเทศทั่วโลก

⑥ การฉีดยาเข้าน้ำวุ้นตา

สำหรับการกระจายในน้ำวุ้นตา ผลของการให้เคมีบำบัดทั่วร่างกายและการฉีดเข้าหลอดเลือดแดงมีจำกัด ดังนั้นจึงใช้การฉีดเมลฟาแลน (สารละลาย Alkeran®) เข้าน้ำวุ้นตาเสริม นี่คือการรักษาเชิงวิจัยที่ไม่ครอบคลุมโดยประกัน

⑦ การฉายรังสีภายนอก

ให้รังสีเอกซ์ขนาด 40–46 เกรย์แบบแบ่งครั้ง เป็นการรักษาหลักในการสงวนลูกตาจนถึงทศวรรษ 1990 แต่หลังจากพบความผิดปกติของเบ้าตาและการเพิ่มขึ้นของมะเร็งทุติยภูมิ ปัจจุบันใช้เฉพาะเมื่อไม่สามารถควบคุมด้วยการรักษาอื่นได้

ข้อบ่งชี้ในการตัดลูกตา

แนะนำให้ตัดลูกตาในกรณีต่อไปนี้ ควรพยายามตัดเส้นประสาทตาให้ยาวที่สุด

• เมื่อไม่คาดหวังการทำงานของการมองเห็น
• เมื่อมีต้อหินหรือการอักเสบคล้ายเซลลูไลติสร่วมด้วย
• เมื่อมีการลุกลามเข้าช่องหน้าม่านตาหรือม่านตา
• เมื่อสงสัยว่ามีการลุกลามนอกลูกตา

การรักษาหลังผ่าตัด

ขอบเส้นประสาทตาเป็นบวกหรือการลุกลามนอกตาขาวเป็นข้อบ่งชี้สัมบูรณ์สำหรับการรักษาหลังผ่าตัด โดยให้เคมีบำบัดทั่วร่างกายและการฉายรังสี การลุกลามของคอรอยด์อย่างชัดเจนหรือการลุกลามของเส้นประสาทตาเกิน lamina cribrosa จะถูกประเมินเป็นปัจจัยเสี่ยงสัมพัทธ์ต่อการแพร่กระจาย

เงื่อนไขที่สามารถรักษาลูกตาไว้ได้

T1 (รอยโรคระยะเริ่มต้นในลูกตา): อัตราการรักษาลูกตาไว้ได้ >90%

เส้นผ่านศูนย์กลางเนื้องอก ≤3 มม.: การรักษาด้วยเลเซอร์หรือการจี้เย็นเป็นทางเลือกแรก

ความหนาของเนื้องอก ≤5 มม.: การฝังแร่รักษาเป็นข้อบ่งชี้

เคมีบำบัดทั่วร่างกาย → การรักษาเฉพาะที่: ในกรณีที่ลุกลาม พยายามรักษาลูกตาไว้หลังการทำให้เนื้องอกเล็กลง

เงื่อนไขที่ต้องตัดลูกตา

T3 (การลุกลามนอกลูกตา): อัตราการรักษาลูกตาไว้ได้ประมาณ 10%

ต้อหินชนิดเส้นเลือดใหม่ (NVG): เมื่อไม่สามารถควบคุมความดันลูกตาได้

การลุกลามของช่องหน้าม่านตาหรือม่านตา: ความเสี่ยงต่อการแพร่กระจายนอกลูกตา

เมื่อไม่คาดหวังการฟื้นฟูการมองเห็น: ให้ความสำคัญกับการพยากรณ์ชีวิต

การรักษาในสถานพยาบาลเฉพาะทาง

การรักษาเรติโนบลาสโตมาต้องอาศัยความเชี่ยวชาญเฉพาะทางสูง การฉีดยาเข้าหลอดเลือดแดงจักษุแบบเลือกสรร (IAC) และการปลูกแร่รังสีรักษา (brachytherapy) สามารถทำได้ในสถานพยาบาลที่มีข้อจำกัดเท่านั้น ดังนั้นการส่งต่อผู้ป่วยไปยังสถานพยาบาลเฉพาะทางตั้งแต่เนิ่นๆ จึงเป็นสิ่งสำคัญ หากสงสัย ควรส่งต่อผู้ป่วยไปยังศูนย์เฉพาะทางด้านมะเร็งจักษุวิทยาทันที

Q มีความเป็นไปได้ที่จะรักษาลูกตาไว้หรือไม่?

A

ในรอยโรคระยะเริ่มต้นภายในลูกตา (T1) สามารถรักษาลูกตาไว้ได้มากกว่า 90% ของกรณี เนื้องอกจะถูกทำให้เล็กลงด้วยเคมีบำบัดทั่วร่างกาย (VEC) จากนั้นจึงทำให้แข็งแรงขึ้นด้วยเลเซอร์ การจี้เย็น หรือการปลูกแร่รังสีรักษา ในกรณีที่ลุกลาม (T3) อัตราการรักษาลูกตาอยู่ที่ประมาณ 10% และอาจจำเป็นต้องตัดลูกตาออก การเลือกวิธีการรักษาขึ้นอยู่กับระยะของโรคและการพยากรณ์การมองเห็น โดยแพทย์ผู้เชี่ยวชาญจะเป็นผู้ตัดสินใจ

6. พยาธิสรีรวิทยาและกลไกการเกิดโรคโดยละเอียด

หน้าที่ของยีน RB1

ยีน RB1 ซึ่งอยู่บนแขนยาวของโครโมโซมคู่ที่ 13 (13q14.2) เข้ารหัสโปรตีน RB1 (pRb) ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการควบคุมการแบ่งตัวของเซลล์ pRb จับกับปัจจัยการถอดรหัส E2F และยับยั้งการเปลี่ยนผ่าน G1/S ของวัฏจักรเซลล์ จึงควบคุมการเพิ่มจำนวนของเซลล์ในฐานะโปรตีนยับยั้งเนื้องอก

ทฤษฎีการกลายพันธุ์สองครั้ง (สมมติฐานของ Knudson)

ตามทฤษฎีการกลายพันธุ์สองครั้งที่เสนอโดย Knudson การเกิดมะเร็งเกิดขึ้นเมื่ออัลลีลทั้งสองของยีน RB1 ในเซลล์เดียวถูกทำให้ไม่ทำงาน

• ชนิดที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม: การกลายพันธุ์ครั้งแรก (การกลายพันธุ์ในเซลล์สืบพันธุ์) มีอยู่ในทุกเซลล์ เมื่อการกลายพันธุ์ครั้งที่สอง (การกลายพันธุ์ในเซลล์ร่างกาย, การสูญเสียเฮเทอโรไซโกซิตี ฯลฯ) เกิดขึ้นในเซลล์จอประสาทตาเซลล์ใดเซลล์หนึ่ง จะเกิดเนื้องอก ดังนั้นเนื้องอกมักเกิดขึ้นทั้งสองข้างและหลายตำแหน่ง และได้รับการวินิจฉัยค่อนข้างเร็ว
• ชนิดที่ไม่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม: การกลายพันธุ์ทั้งครั้งแรกและครั้งที่สองเกิดขึ้นเป็นการกลายพันธุ์ในเซลล์ร่างกายภายในเซลล์จอประสาทตาเดียวกัน เนื่องจากความน่าจะเป็นที่การกลายพันธุ์ทั้งสองครั้งจะเกิดขึ้นโดยบังเอิญในเซลล์เดียวนั้นต่ำ เนื้องอกจึงมักเกิดขึ้นข้างเดียวและเป็นก้อนเดียว และระยะเวลาในการวินิจฉัยมักจะช้ากว่าชนิดที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม

กลไกการเกิดมะเร็งทุติยภูมิ

ในกรณีที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม การกลายพันธุ์ครั้งแรกของ RB1 มีอยู่ในทุกเซลล์ของร่างกาย เมื่อการกลายพันธุ์ครั้งที่สองเกิดขึ้นในเซลล์ที่ไม่ใช่จอประสาทตา (เช่น กระดูก เนื้อเยื่ออ่อน) จะเกิดเนื้องอกมะเร็งปฐมภูมิทุติยภูมิขึ้น Osteosarcoma พบบ่อยที่สุด และมักเกิดขึ้นหลังจากอายุ 10 ปีขึ้นไป ความเสี่ยงของมะเร็งทุติยภูมิจะสูงขึ้นอีกในกรณีที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมซึ่งได้รับการฉายรังสีภายนอก ดังนั้นปัจจุบันจึงมีการใช้การฉายรังสีภายนอกอย่างจำกัด

7. งานวิจัยล่าสุดและแนวโน้มในอนาคต

สำหรับผู้ป่วย: กรุณาอ่าน

เนื้อหาต่อไปนี้อาจรวมถึงสิ่งที่ยังอยู่ในขั้นตอนการวิจัยหรือการทดลองทางคลินิก และอาจไม่ใช่การรักษามาตรฐานที่สามารถรับได้ในโรงพยาบาลทั่วไป เป็นข้อมูลอ้างอิงสำหรับผู้เชี่ยวชาญเกี่ยวกับความก้าวหน้าทางการแพทย์ในอนาคต

การขยายข้อบ่งชี้ของการฉีดเข้าหลอดเลือดแดงจักษุแบบเลือก (IAC)

IAC (เคมีบำบัดทางหลอดเลือดแดง) ฉีดเมลฟาแลนเข้าสู่หลอดเลือดแดงจักษุโดยตรง ทำให้ส่งยาเข้มข้นสูงเข้าสู่ลูกตาโดยมีพิษต่อระบบร่างกายน้อยที่สุด สามารถเพิ่มโอกาสในการสงวนลูกตาได้แม้ในกรณีลุกลามที่มีการกระจายในวุ้นตา ปัจจุบันกำลังมีการประเมินผลระยะยาวในกลุ่มตัวอย่างขนาดใหญ่

การทำให้การฉีดเข้าวุ้นตาเป็นมาตรฐาน

การฉีดเมลฟาแลนเข้าวุ้นตาดำเนินการเพื่อจัดการกับการกระจายในวุ้นตา แต่การทำให้โปรโตคอลขนาดยาและช่วงการให้ยาเป็นมาตรฐานในระดับนานาชาติยังคงเป็นความท้าทาย มีรายงานอัตราการควบคุมการกระจายที่สูงในหลายชุดผู้ป่วย และคาดว่าการศึกษาไปข้างหน้าในอนาคตจะกำหนดบทบาทของมัน

การปรับการตรวจคัดกรอง Rb ในครอบครัวให้เหมาะสม

การศึกษากลุ่มตัวอย่างในเนเธอร์แลนด์แสดงความสัมพันธ์ที่ชัดเจนระหว่างการตรวจคัดกรองอย่างสมบูรณ์และการวินิจฉัยเร็ว (มัธยฐาน 18 วัน) และวัดผลเสียของการหยุดตรวจคัดกรอง ²⁾ การปรับโปรโตคอลตามการแบ่งระดับความเสี่ยงก็กำลังดำเนินการ เช่น ข้อเสนอให้ลดอายุสิ้นสุดการตรวจคัดกรอง (2 ปี) สำหรับกลุ่มเสี่ยงต่ำ ²⁾ การเผยแพร่คำแนะนำของ AAOOP ทั่วโลกและการทำให้โปรโตคอลระดับภูมิภาคเป็นมาตรฐานเป็นความท้าทายในอนาคต ¹⁾

การร่วมกับความพิการแต่กำเนิดของสมอง

แม้จะพบได้ยาก แต่มีรายงานผู้ป่วยเรติโนบลาสโตมาร่วมกับความพิการแต่กำเนิดของสมองหรือความผิดปกติของโครโมโซม รายงานผู้ป่วยเรติโนบลาสโตมาทั้งสองข้างร่วมกับกลุ่มอาการแดนดี-วอล์กเกอร์ชี้ให้เห็นความสำคัญของการประเมินทั้งร่างกายรวมถึงพื้นฐานพัฒนาการทางระบบประสาทนอกเหนือจากอาการทางตา ⁴⁾

ความก้าวหน้าของเทคนิคการตรวจทางพันธุกรรม

ด้วยการแพร่หลายของการหาลำดับรุ่นใหม่ (NGS) ความไวในการตรวจหาการกลายพันธุ์ RB1 ในเซลล์สืบพันธุ์เพิ่มขึ้น ความเป็นไปได้ในการติดตามโดยใช้การตรวจชิ้นเนื้อของเหลว (DNA เนื้องอกหมุนเวียนในเลือด) ก็กำลังถูกศึกษา ซึ่งคาดว่าจะนำไปใช้ในการแบ่งระดับพยากรณ์โรคโดยไม่ต้องตรวจชิ้นเนื้อที่รุกล้ำ

การปรับการเฝ้าระวังมะเร็งทุติยภูมิให้เหมาะสม

จำเป็นต้องมีมาตรฐานโปรโตคอลการเฝ้าระวังมะเร็งทุติยภูมิสำหรับผู้รอดชีวิตระยะยาวของเรติโนบลาสโตมาทางพันธุกรรม โดยเฉพาะอย่างยิ่งเกี่ยวกับความถี่และเวลาสิ้นสุดของการตรวจคัดกรองหลายอวัยวะโดยใช้ MRI ทั้งตัว หลักฐานกำลังถูกสะสมผ่านการศึกษากลุ่มตัวอย่างอย่างต่อเนื่อง

ตำแหน่งระหว่างประเทศของ IAC และ IVitC

การฉีดเข้าหลอดเลือดแดงจักษุแบบเลือก (IAC) และเคมีบำบัดเข้าวุ้นตา (IVitC) ได้รับการยอมรับในระดับนานาชาติมากขึ้นว่าเป็นการรักษาที่ยกระดับอัตราการสงวนลูกตาในกรณีลุกลามหรือมีการกระจายในวุ้นตา ในการทบทวนอย่างครอบคลุมของการรักษาแบบอนุรักษ์ พวกมันถูกวางตำแหน่งเป็นกลยุทธ์เพื่อขยายการสงวนลูกตาโดยไม่เพิ่มความเสี่ยงของการแพร่กระจาย และผลลัพธ์ได้รับอิทธิพลจากการนำไปใช้ในแต่ละประเทศและการรวมศูนย์สิ่งอำนวยความสะดวกเฉพาะทาง ⁵⁾

ความเหลื่อมล้ำในการรักษาในประเทศกำลังพัฒนา

แม้ว่าอัตราการรอดชีวิต 5 ปีในประเทศพัฒนาแล้วจะสูงกว่า 95% แต่รายงานระบุว่าในประเทศที่มีรายได้ต่ำและปานกลางในแอฟริกาและเอเชียอยู่ที่เพียง 25-70% การทบทวนอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์ตามระดับรายได้ของประเทศแสดงให้เห็นถึงความเหลื่อมล้ำในอัตราการรอดชีวิตและการรักษาลูกตาอย่างสม่ำเสมอ โดยปัจจัยหลักคือการวินิจฉัยที่ล่าช้า การเข้าถึงบริการสุขภาพที่ไม่เพียงพอ และการขาดแคลนสถานพยาบาลเฉพาะทาง การเผยแพร่โปรแกรมคัดกรองในชุมชน รวมถึงวิธีการสะท้อนแสงแดง เป็นความท้าทายระดับนานาชาติ ^{6, 7)}

8. เอกสารอ้างอิง

1. Skalet AH, Gombos DS, Gallie BL, Kim JW, Shields CL, Marr BP, Plon SE, Chévez-Barrios P. Screening Children at Risk for Retinoblastoma: Consensus Report from the American Association of Ophthalmic Oncologists and Pathologists. Ophthalmology. 2018;125(3):453-458. doi:10.1016/j.ophtha.2017.09.001. PMID:29056300.
2. Badalova NA, van Hoefen Wijsard M, Dommering CJ, et al. At what age could screening for familial retinoblastoma be stopped? Revised Dutch retrospective population-based cohort study 1991-2019. Ophthalmology. 2024;131(10):1189-1196.
3. Jakati S, Vempuluru VS, Kaliki S. Intraocular Cysticercosis Masquerading as Cavitary Retinoblastoma. Ophthalmology. 2025;132(4):e68. doi:10.1016/j.ophtha.2024.05.017. PMID:38878044.
4. Lomi N, Das D, Chawla B, Parampalli Ravindra A. Retinoblastoma in Dandy-Walker Syndrome. Cureus. 2025;17(8):e89663. doi:10.7759/cureus.89663. PMID:40926918; PMCID:PMC12415497.
5. Francis L. Munier, Maja Beck-Popovic, Guillermo L. Chantada, David Cobrinik, Tero T. Kivelä, Dietmar Lohmann, Philippe Maeder, Annette C. Moll, et al. Conservative management of retinoblastoma: Challenging orthodoxy without compromising the state of metastatic grace. “Alive, with good vision and no comorbidity”. Progress in Retinal and Eye Research. 2019;73:100764. doi:10.1016/j.preteyeres.2019.05.005.
6. Wong ES, Choy RW, Zhang Y, et al. Global retinoblastoma survival and globe preservation: a systematic review and meta-analysis. Lancet Glob Health. 2022;10(3):e380-e389.
7. Global Retinoblastoma Study Group, Fabian ID, Abdallah E, Abdullahi SU, Abdulqader RA, Adamou Boubacar S, Ademola-Popoola DS, Adio A, Afshar AR, Aggarwal P, Aghaji AE, Ahmad A, Akib MNR, Al Harby L, Al Ani MH, Alakbarova A, Portabella SA, Al-Badri SAF, Alcasabas APA, Al-Dahmash SA, Alejos A, Alemany-Rubio E, Alfa Bio AI, Alfonso Carreras Y, Al-Haddad C, Al-Hussaini HHY, Ali AM, Alia DB, Al-Jadiry MF, Al-Jumaily U, Alkatan HM, All-Eriksson C, Al-Mafrachi AARM, Almeida AA, Alsawidi KM, Al-Shaheen AASM, Al-Shammary EH, Amiruddin PO, Antonino R, Astbury NJ, Atalay HT, Atchaneeyasakul LO, Atsiaya R, Attaseth T, Aung TH, Ayala S, Baizakova B, Balaguer J, Balayeva R, Balwierz W, Barranco H, Bascaran C, Beck Popovic M, Benavides R, Benmiloud S, Bennani Guebessi N, Berete RC, Berry JL, Bhaduri A, Bhat S, Biddulph SJ, Biewald EM, Bobrova N, Boehme M, Boldt HC, Bonanomi MTBC, Bornfeld N, Bouda GC, Bouguila H, Boumedane A, Brennan RC, Brichard BG, Buaboonnam J, Calderón-Sotelo P, Calle Jara DA, Camuglia JE, Cano MR, Capra M, Cassoux N, Castela G, Castillo L, Català-Mora J, Chantada GL, Chaudhry S, Chaugule SS, Chauhan A, Chawla B, Chernodrinska VS, Chiwanga FS, Chuluunbat T, Cieslik K, Cockcroft RL, Comsa C, Correa ZM, Correa Llano MG, Corson TW, Cowan-Lyn KE, Csóka M, Cui X, Da Gama IV, Dangboon W, Das A, Das S, Davanzo JM, Davidson A, De Potter P, Delgado KQ, Demirci H, Desjardins L, Diaz Coronado RY, Dimaras H, Dodgshun AJ, Donaldson C, Donato Macedo CR, Dragomir MD, Du Y, Du Bruyn M, Edison KS, Eka Sutyawan IW, El Kettani A, Elbahi AM, Elder JE, Elgalaly D, Elhaddad AM, Elhassan MMA, Elzembely MM, Essuman VA, Evina TGA, Fadoo Z, Fandiño AC, Faranoush M, Fasina O, Fernández DDPG, Fernández-Teijeiro A, Foster A, Frenkel S, Fu LD, Fuentes-Alabi SL, Gallie BL, Gandiwa M, Garcia JL, García Aldana D, Gassant PY, Geel JA, Ghassemi F, Girón AV, Gizachew Z, Goenz MA, Gold AS, Goldberg-Lavid M, Gole GA, Gomel N, Gonzalez E, Gonzalez Perez G, González-Rodríguez L, Garcia Pacheco HN, Graells J, Green L, Gregersen PA, Grigorovski NDAK, Guedenon KM, Gunasekera DS, Gündüz AK, Gupta H, Gupta S, Hadjistilianou T, Hamel P, Hamid SA, Hamzah N, Hansen ED, Harbour JW, Hartnett ME, Hasanreisoglu M, Hassan S, Hassan S, Hederova S, Hernandez J, Hernandez LMC, Hessissen L, Hordofa DF, Huang LC, Hubbard GB, Hummlen M, Husakova K, Hussein Al-Janabi AN, Ida R, Ilic VR, Jairaj V, Jeeva I, Jenkinson H, Ji X, Jo DH, Johnson KP, Johnson WJ, Jones MM, Kabesha TBA, Kabore RL, Kaliki S, Kalinaki A, Kantar M, Kao LY, Kardava T, Kebudi R, Kepak T, Keren-Froim N, Khan ZJ, Khaqan HA, Khauv P, Kheir WJ, Khetan V, Khodabande A, Khotenashvili Z, Kim JW, Kim JH, Kiratli H, Kivelä TT, Klett A, Komba Palet JEK, Krivaitiene D, Kruger M, Kulvichit K, Kuntorini MW, Kyara A, Lachmann ES, Lam CPS, Lam GC, Larson SA, Latinovic S, Laurenti KD, Le BHA, Lecuona K, Leverant AA, Li C, Limbu B, Long QB, López JP, Lukamba RM, Lumbroso L, Luna-Fineman S, Lutfi D, Lysytsia L, Magrath GN, Mahajan A, Majeed AR, Maka E, Makan M, Makimbetov EK, Manda C, Martín Begue N, Mason L, Mason JO, Matende IO, Materin M, Mattosinho CCDS, Matua M, Mayet I, Mbumba FB, McKenzie JD, Medina-Sanson A, Mehrvar A, Mengesha AA, Menon V, Mercado GJVD, Mets MB, Midena E, Mishra DKC, Mndeme FG, Mohamedani AA, Mohammad MT, Moll AC, Montero MM, Morales RA, Moreira C, Mruthyunjaya P, Msina MS, Msukwa G, Mudaliar SS, Muma KI, Munier FL, Murgoi G, Murray TG, Musa KO, Mushtaq A, Mustak H, Muyen OM, Naidu G, Nair AG, Naumenko L, Ndoye Roth PA, Nency YM, Neroev V, Ngo H, Nieves RM, Nikitovic M, Nkanga ED, Nkumbe H, Nuruddin M, Nyaywa M, Obono-Obiang G, Oguego NC, Olechowski A, Oliver SCN, Osei-Bonsu P, Ossandon D, Paez-Escamilla MA, Pagarra H, Painter SL, Paintsil V, Paiva L, Pal BP, Palanivelu MS, Papyan R, Parrozzani R, Parulekar M, Pascual Morales CR, Paton KE, Pawinska-Wasikowska K, Pe’er J, Peña A, Peric S, Pham CTM, Philbert R, Plager DA, Pochop P, Polania RA, Polyakov VG, Pompe MT, Pons JJ, Prat D, Prom V, Purwanto I, Qadir AO, Qayyum S, Qian J, Rahman A, Rahman S, Rahmat J, Rajkarnikar P, Ramanjulu R, Ramasubramanian A, Ramirez-Ortiz MA, Raobela L, Rashid R, Reddy MA, Reich E, Renner LA, Reynders D, Ribadu D, Riheia MM, Ritter-Sovinz P, Rojanaporn D, Romero L, Roy SR, Saab RH, Saakyan S, Sabhan AH, Sagoo MS, Said AMA, Saiju R, Salas B, San Román Pacheco S, Sánchez GL, Sayalith P, Scanlan TA, Schefler AC, Schoeman J, Sedaghat A, Seregard S, Seth R, Shah AS, Shakoor SA, Sharma MK, Sherief ST, Shetye NG, Shields CL, Siddiqui SN, Sidi Cheikh S, Silva S, Singh AD, Singh N, Singh U, Singha P, Sitorus RS, Skalet AH, Soebagjo HD, Sorochynska T, Ssali G, Stacey AW, Staffieri SE, Stahl ED, Stathopoulos C, Stirn Kranjc B, Stones DK, Strahlendorf C, Suarez MEC, Sultana S, Sun X, Sundy M, Superstein R, Supriyadi E, Surukrattanaskul S, Suzuki S, Svojgr K, Sylla F, Tamamyan G, Tan D, Tandili A, Tarrillo Leiva FF, Tashvighi M, Tateshi B, Tehuteru ES, Teixeira LF, Teh KH, Theophile T, Toledano H, Trang DL, Traoré F, Trichaiyaporn S, Tuncer S, Tyau-Tyau H, Umar AB, Unal E, Uner OE, Urbak SF, Ushakova TL, Usmanov RH, Valeina S, van Hoefen Wijsard M, Varadisai A, Vasquez L, Vaughan LO, Veleva-Krasteva NV, Verma N, Victor AA, Viksnins M, Villacís Chafla EG, Vishnevskia-Dai V, Vora T, Wachtel AE, Wackernagel W, Waddell K, Wade PD, Wali AH, Wang YZ, Weiss A, Wilson MW, Wime ADC, Wiwatwongwana A, Wiwatwongwana D, Wolley Dod C, Wongwai P, Xiang D, Xiao Y, Yam JC, Yang H, Yanga JM, Yaqub MA, Yarovaya VA, Yarovoy AA, Ye H, Yousef YA, Yuliawati P, Zapata López AM, Zein E, Zhang C, Zhang Y, Zhao J, Zheng X, Zhilyaeva K, Zia N, Ziko OAO, Zondervan M, Bowman R.. Global Retinoblastoma Presentation and Analysis by National Income Level. JAMA Oncol. 2020;6(5):685-695. doi:10.1001/jamaoncol.2019.6716. PMID:32105305; PMCID:PMC7047856.