เคมีบำบัดผ่านทางหลอดเลือดแดงสำหรับเรติโนบลาสโตมา

ประเด็นสำคัญโดยสังเขป

เรติโนบลาสโตมา (RB) เป็นเนื้องอกร้ายที่เกิดในจอประสาทตาของทารกและเด็กเล็ก เกิดจากความผิดปกติของยีน RB1
การให้เคมีบำบัดผ่านหลอดเลือดแดงจักษุแบบเลือกเฉพาะ (intra-arterial chemotherapy, IAC) เป็นการรักษาโดยใส่สายสวนเข้าไปในหลอดเลือดแดงจักษุเพื่อฉีดยาเคมีบำบัดโดยตรง
ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา การให้เคมีบำบัดผ่านหลอดเลือดแดงจักษุแบบเลือกเฉพาะและการฉีดยาเคมีบำบัดเข้าในน้ำวุ้นตาเริ่มกลายเป็นทางเลือกแรก
ในญี่ปุ่น การรักษานี้เป็นการรักษาเชิงวิจัย และเมลฟาแลน (ยาฉีด Alkeran) ที่ใช้ไม่ครอบคลุมโดยประกัน
ในระยะที่จำกัดอยู่ในลูกตา สามารถคาดหวังอัตราการรอดชีวิต 5 ปีมากกว่า 95%
ในกรณีที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม (germline mutation) เนื้องอกมักเป็นทั้งสองข้างและหลายตำแหน่ง ต้องระวังมะเร็งทุติยภูมิ
หากเกิดการลุกลามนอกลูกตาหรือการแพร่กระจาย การพยากรณ์โรคไม่ดี ดังนั้นการวินิจฉัยและการรักษาตั้งแต่เนิ่นๆ จึงสำคัญ

1. การให้เคมีบำบัดผ่านหลอดเลือดแดงสำหรับเรติโนบลาสโตมาคืออะไร?

เรติโนบลาสโตมา (retinoblastoma) เป็นเนื้องอกร้ายที่เกิดจากจอประสาทตาส่วนประสาทของทารกในครรภ์ 95% ได้รับการวินิจฉัยก่อนอายุ 5 ปี และปัจจุบันในญี่ปุ่นมีผู้ป่วยใหม่ 70-80 รายต่อปี อุบัติการณ์ 1 ใน 15,000-23,000 การเกิด และคิดเป็น 3.5% ของมะเร็งในเด็ก

การให้เคมีบำบัดผ่านหลอดเลือดแดงจักษุแบบเลือกเฉพาะ เรียกอีกอย่างว่า การให้เคมีบำบัดผ่านหลอดเลือดแดงแบบเลือกเฉพาะยิ่ง (superselective intra-arterial chemotherapy) หรือเคมีศัลยกรรม (chemosurgery) เป็นการรักษาที่ใส่สายสวนเข้าไปในหลอดเลือดแดงจักษุโดยตรงเพื่อฉีดยาเคมีบำบัดเข้าไปในเรติโนบลาสโตมาภายในลูกตา ลักษณะเด่นคือสามารถบรรลุความเข้มข้นของยาเฉพาะที่ในตาสูงซึ่งไม่สามารถทำได้ด้วยเคมีบำบัดทั่วร่างกาย ขณะที่ลดพิษต่อระบบ

ประวัติ

ประวัติของการให้เคมีบำบัดผ่านหลอดเลือดแดงจักษุแบบเลือกเฉพาะนั้นยาวนาน และผ่านการพัฒนาทางเทคนิคหลายครั้งจนถึงรูปแบบปัจจุบัน

1954: Algernon B. Reese ฉีดสาร alkylating triethylene melamine เข้าไปในหลอดเลือดแดงคาโรติดภายในโดยตรง (การให้เคมีบำบัดทางหลอดเลือดแดงครั้งแรก)
1968: Kiribuchi และคณะในญี่ปุ่นศึกษาการให้ mitomycin ผ่านหลอดเลือดแดงจักษุในแบบจำลองสุนัข พวกเขาแสดงให้เห็นถึงประโยชน์ของการให้ยาเฉพาะที่แบบเลือกเฉพาะเข้าสู่ดวงตา
2004: Yamane และ Kaneko รายงาน “วิธีการฉีดยาเข้าหลอดเลือดแดงจักษุแบบเลือกสรร (SOAI)” โดยใส่สายสวนบอลลูนขนาดเล็กในหลอดเลือดแดงคาโรติดภายในเพื่อนำยาไปยังหลอดเลือดแดงจักษุโดยการปิดกั้นการไหลเวียนของเลือด ผู้เขียนสรุปว่า “โดยเคร่งครัดแล้ว ไม่สามารถกล่าวได้ว่าเป็นการเลือกสรรอย่างแท้จริง”
พฤษภาคม 2006: ที่ Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) / Weill Cornell Medical Center, นิวยอร์ก Abramson และ Gobin เริ่ม “วิธีการฉีดยาเข้าหลอดเลือดแดงจักษุโดยตรง” ภายใต้ระเบียบการที่ได้รับการอนุมัติจากคณะกรรมการพิจารณาสถาบัน พวกเขาแสดงให้เห็นเป็นครั้งแรกถึงการให้ยาแบบเลือกสรรอย่างแท้จริงโดยการใส่สายสวนโดยตรงเข้าไปในหลอดเลือดแดงจักษุ

ปัจจุบัน การให้เคมีบำบัดผ่านหลอดเลือดแดงจักษุแบบเลือกสรรได้ดำเนินการในมากกว่า 31 ประเทศทั่วโลก และมีบทความที่ผ่านการตรวจสอบโดยผู้ทรงคุณวุฒิมากกว่า 20 ชิ้นได้รับการตีพิมพ์

สถานะในญี่ปุ่น

มาตรฐานการรักษาทั่วโลกแบบดั้งเดิมคือการผสมผสานระหว่างเคมีบำบัดทั่วร่างกาย (เคมีบำบัดแบบลดขนาด) และการรักษาเฉพาะที่ทางตา (การให้ความร้อนผ่านรูม่านตา, การจับเย็นจอประสาทตา) ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา การให้เคมีบำบัดผ่านหลอดเลือดแดงจักษุแบบเลือกสรรและการฉีดยาเข้าช่องว่างแก้วตาได้กลายเป็นทางเลือกแรก ในญี่ปุ่น การให้เคมีบำบัดผ่านหลอดเลือดแดงจักษุแบบเลือกสรรถือเป็นการรักษาเชิงวิจัย และสารละลาย Alkeran (melphalan) ที่ใช้ไม่ครอบคลุมโดยประกันสุขภาพ

Q การให้เคมีบำบัดผ่านหลอดเลือดแดงจักษุแบบเลือกสรรได้รับการคุ้มครองโดยประกันสุขภาพในญี่ปุ่นหรือไม่?

ในญี่ปุ่น การให้เคมีบำบัดผ่านหลอดเลือดแดงจักษุแบบเลือกสรรถือเป็นการรักษาเชิงวิจัย และสารละลาย Alkeran (melphalan) ที่ใช้ไม่ครอบคลุมโดยประกันสุขภาพ แม้ว่าวิธีนี้จะดำเนินการในมากกว่า 20 ประเทศทั่วโลก แต่การดำเนินการในญี่ปุ่นจำกัดเฉพาะสถานพยาบาลเฉพาะทาง

2. อาการหลักและอาการแสดงทางคลินิก

อาการที่ผู้ป่วยรับรู้

รอยโรคระยะเริ่มแรกมักตรวจพบได้ยากเนื่องจากไม่มีอาการ อาการหลักที่นำไปสู่การตรวจพบมีดังนี้

ม่านตาขาว (พบบ่อยที่สุด 66%): เมื่อเนื้องอกโตขึ้น ม่านตาจะส่องแสงสีขาว นี่เป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดในการตรวจพบ
ตาเหล่ (15%): มักเกิดจากการมองเห็นลดลงเนื่องจากเนื้องอกแทรกซึมเข้าไปในจุดรับภาพ
การมองเห็นลดลงและเยื่อบุตาอักเสบ: ปรากฏขึ้นเมื่อเนื้องอกดำเนินไป
การเปลี่ยนแปลงพฤติกรรม: ในเด็กเล็ก การขยี้ตาที่มองเห็นไม่ดีอาจเป็นอาการแรกเริ่ม ในทารก อาการปวดศีรษะหรือการดูดนมลดลงอาจเป็นสาเหตุ
อาการปวด: ไม่ปรากฏในระยะเริ่มแรก ในกรณีที่ลุกลามร่วมกับความดันลูกตาสูง จะมีกระจกตาขุ่น เยื่อบุตาอักเสบ เปลือกตาบวม และปวด

อาการแสดงทางคลินิก

เนื้องอกจอประสาทตาสีขาวเจริญเติบโตแบบเข้าในหรือออกนอก หลอดเลือดที่มาเลี้ยงคือหลอดเลือดจอประสาทตา และสังเกตเห็นหลอดเลือดขยายตัวจมเข้าไปในเนื้องอก เมื่อเนื้องอกมีขนาดใหญ่ จะเกิดเนื้อตายและหินปูนภายใน ทำให้เกิดจอประสาทตาลอก การกระจายใต้จอประสาทตา และการกระจายสู่น้ำวุ้นตาและช่องหน้าม่านตา

เมื่อดำเนินไป อาจมีอาการอักเสบรุนแรงคล้ายเซลลูไลติสร่วมด้วย

การจำแนกระยะของโรคตาม International Classification of Retinoblastoma (ICRB) ถูกใช้อย่างแพร่หลาย

กลุ่ม A

คำจำกัดความ: เนื้องอกจอประสาทตาขนาด ≤3 มม.

ลักษณะ: ไม่ใกล้กับจุดรับภาพหรือเส้นประสาทตา ไม่มีการกระจาย อัตราการรักษาลูกตาไว้สูงที่สุด

กลุ่ม B

คำจำกัดความ: เนื้องอกจอประสาทตาขนาด >3 มม. หรือใกล้กับจุดรับภาพหรือเส้นประสาทตา

ลักษณะ: ไม่มีการกระจาย เป็นเป้าหมายหลักของการรักษาด้วย TTT และการฝังแร่

กลุ่ม C และ D

กลุ่ม C: การกระจายเฉพาะที่ (ในน้ำวุ้นตาหรือใต้จอประสาทตา)

กลุ่ม D: การกระจายแบบแพร่กระจาย (ในน้ำวุ้นตาหรือใต้จอประสาทตา) กรณีลุกลามที่เป็นเป้าหมายสำคัญของการให้เคมีบำบัดผ่านหลอดเลือดแดงจอประสาทตาแบบเลือกเฉพาะ

กลุ่ม E

คำจำกัดความ: กรณีลุกลามที่ไม่สามารถรักษาการมองเห็นไว้ได้

ลักษณะ: เนื้องอกเต็มลูกตา, การแทรกซึมเข้าช่องหน้าม่านตา, ต้อหินชนิดเส้นเลือดใหม่ เป็นต้น มักแนะนำให้ตัดลูกตา

3. สาเหตุและปัจจัยเสี่ยง

เรติโนบลาสโตมาเกิดจากความผิดปกติของยีนกดเนื้องอก RB1 ซึ่งอยู่บนแขนยาวของโครโมโซมคู่ที่ 13 แถบ 14 (13q14) ทฤษฎีการเกิดมะเร็งสองขั้นตอนของ Knudson (two hit theory) เป็นพื้นฐานของกลไกการเกิด โดยการกลายพันธุ์ครั้งแรก (การกลายพันธุ์ทางพันธุกรรม) และการกลายพันธุ์ครั้งที่สอง (การกลายพันธุ์ในเซลล์ร่างกาย) เกิดขึ้นในเซลล์เดียวกัน ทำให้การแบ่งเซลล์ไม่สามารถควบคุมได้และกลายเป็นมะเร็ง

ความแตกต่างหลักระหว่างชนิดที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมและไม่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแสดงไว้ด้านล่าง

การจำแนก	ความถี่	ระยะการกลายพันธุ์ของยีน	ลักษณะทางคลินิก	มะเร็งทุติยภูมิ
ถ่ายทอดทางพันธุกรรม (เชื้อพันธุ์)	ประมาณ 40%	สายเชื้อพันธุ์	สองตา, หลายตำแหน่ง, ครอบครัว	ความเสี่ยงสูง (15.7% ใน 20 ปี)
ไม่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม (โซมาติก)	ประมาณ 60%	ระดับเซลล์ร่างกาย	ตาเดียว, เดี่ยว, ประปราย	เท่ากับประชากรทั่วไป

ลักษณะของการถ่ายทอดทางพันธุกรรม (การกลายพันธุ์ในเซลล์สืบพันธุ์) มีดังนี้:

การกลายพันธุ์ระยะที่ 1 มีอยู่แล้วในทุกเซลล์ของร่างกาย
อัตราการแทรกซึมประมาณ 90% โดยภายนอกแสดงรูปแบบการถ่ายทอดแบบออโตโซมอลโดมิแนนต์
ถ่ายทอดสู่ลูกด้วยความน่าจะเป็น 1/2
มะเร็งทุติยภูมิ เช่น ออสทีโอซาร์โคมา มักเกิดหลังวัยรุ่น เกิดขึ้นใน 15.7% ภายใน 20 ปี การพยากรณ์โรคเพื่อการอยู่รอด 70-80% ต่ำกว่าโรคปฐมภูมิ
แม้แต่กรณีตาเดียวก็เป็นพันธุกรรม 10-15%

หากบิดาหรือมารดาคนใดคนหนึ่งเป็นเรติโนบลาสโตมาทั้งสองข้างหรือข้างเดียว จำเป็นต้องให้คำปรึกษาทางพันธุกรรมโดยพิจารณาความเสี่ยงต่อบุตรคนต่อไป เด็กที่มีความเสี่ยงสูงควรได้รับการตรวจอวัยวะภายในตาบ่อยครั้งเพื่อการตรวจพบแต่เนิ่นๆ และการรักษาแต่เนิ่นๆ ควรหลีกเลี่ยงการได้รับรังสีให้มากที่สุดเพราะเป็นปัจจัยกระตุ้นมะเร็งทุติยภูมิ

Q เรติโนบลาสโตมาถ่ายทอดทางพันธุกรรมหรือไม่?

ประมาณ 40% ของกรณีเป็นพันธุกรรมเนื่องจากการกลายพันธุ์ในเซลล์สืบพันธุ์ ถ่ายทอดสู่ลูกด้วยความน่าจะเป็น 1/2 กรณีสองข้างมักมีการกลายพันธุ์ในเซลล์สืบพันธุ์เสมอ ในขณะที่ประมาณ 60% เป็นประปรายเนื่องจากการกลายพันธุ์ในเซลล์ร่างกายและไม่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม ในกรณีพันธุกรรม ความเสี่ยงของมะเร็งทุติยภูมิสูง ดังนั้นการติดตามระยะยาวจึงสำคัญ

4. การวินิจฉัยและวิธีการตรวจ

รอยโรคภายในตาสามารถสังเกตได้โดยตรงผ่านเนื้อเยื่อโปร่งใส และความแม่นยำของการวินิจฉัยทางคลินิกสูง ในการรักษาเพื่อสงวนลูกตา การวินิจฉัยขึ้นอยู่กับทางคลินิก (การตัดชิ้นเนื้อมีความเสี่ยงต่อการแพร่กระจายเซลล์มะเร็งออกนอกตา)

ลักษณะของวิธีการตรวจหลักแสดงไว้ด้านล่าง:

วิธีการตรวจ	วัตถุประสงค์หลัก	หมายเหตุ
การตรวจอวัยวะภายในลูกตา	การวินิจฉัยหลัก (ก้อนนูนสีขาวที่มีหลอดเลือดมาก + การกลายเป็นหินปูน)	แกนหลักของการวินิจฉัยที่แน่นอน
การตรวจอัลตราซาวนด์	ยืนยันการกลายเป็นหินปูนภายในเนื้องอกและเนื้องอกชนิดตัน	ข้อควรทราบ: การกลายเป็นหินปูนพบได้น้อยในเด็กอายุมากกว่า 5 ปี
MRI	ประเมินเส้นประสาทตา คอรอยด์ และการลุกลามนอกลูกตา	ยังมีประโยชน์ในการคัดกรองเรติโนบลาสโตมาแบบสามตำแหน่ง
CT	การแสดงภาพหินปูน	มีการได้รับรังสี มีความสำคัญน้อยหากสามารถทำ MRI ได้

ผล MRI: สัญญาณเท่ากับเนื้อสมองใน T1, สัญญาณต่ำเล็กน้อยใน T2, มีการเพิ่มความเข้มของ contrast แนะนำให้ทำ MRI ศีรษะเพื่อคัดกรอง เนื่องจากประมาณ 3% ของผู้ป่วยสองข้างเกิดเรติโนบลาสโตมาแบบสามตำแหน่ง
การตรวจทางพันธุกรรม: การรวม FISH และ PCR สามารถตรวจพบการกลายพันธุ์ของยีนได้แม่นยำประมาณ 95% (FISH เพียงอย่างเดียว 5.0-7.5%)
การประเมินระหว่างการรักษา: ติดตามการหดตัวของเนื้องอก การแพร่กระจายที่ดีขึ้น และการทำงานของจอประสาทตา โดยใช้ภาพถ่ายดิจิทัล RetCam, อัลตราซาวนด์โหมด B และการตรวจคลื่นไฟฟ้าจอประสาทตา (แอมพลิจูดของการตอบสนองต่อแสงกระพริบ 30 Hz)

การวินิจฉัยแยกโรค

Hamartoma ของเซลล์ดาว (astrocytic hamartoma): รอยโรคสีขาวนูนขนาด 2-3 เท่าของเส้นผ่านศูนย์กลางจานประสาทตา ตรวจสอบว่ามีหลอดเลือดของเนื้องอกหรือไม่ ตำแหน่งของเนื้องอก (ในเนื้อจอประสาทตาหรือชั้นเส้นใยประสาท) ด้วย OCT และการเจริญเติบโต
โรคที่มีรูม่านตาสีขาว: การคงอยู่ของหลอดเลือดของทารกในครรภ์ (persistent hyperplastic primary vitreous), จอประสาทตาในทารกคลอดก่อนกำหนด, โรค Coats และโรคอื่นๆ ที่มีจอประสาทตาลอก ตรวจสอบว่ามีเนื้องอกเนื้อแน่นหรือไม่ด้วยอัลตราซาวนด์
อื่นๆ: เลือดออกในวุ้นตาในเด็ก, ม่านตาอักเสบ

การค้นหาการแพร่กระจาย

การตรวจไขกระดูก การตรวจน้ำไขสันหลัง การตรวจ CT ทั่วร่างกาย และการแพทย์นิวเคลียร์ แทบจะไม่ให้ผลบวกในระยะจำกัดเฉพาะในลูกตา แนะนำให้ทำเฉพาะเมื่อมีโรคภายนอกลูกตา โดยทำร่วมกับการตัดลูกตา

5. การรักษามาตรฐาน

นโยบายการรักษาในญี่ปุ่น

ระยะเริ่มต้นในลูกตาที่คาดหวังการทำงานของการมองเห็นได้: ดำเนินการรักษาเพื่อสงวนลูกตาอย่างจริงจัง
ระยะลุกลามในลูกตา: มักไม่สามารถคาดหวังการทำงานของการมองเห็นได้ แต่หากครอบครัวต้องการ สามารถพิจารณาการรักษาเพื่อสงวนลูกตาได้ การรักษาเริ่มต้นทั่วไปคือการให้เคมีบำบัดทั่วร่างกาย ตามด้วยการรักษาเฉพาะที่เพื่อเสริมสร้าง
ต้อหิน, การอักเสบคล้ายเซลลูไลติส, สงสัยการแพร่กระจายนอกลูกตา: ทำการตัดลูกตา และพิจารณาการรักษาภายหลังตามผลการตรวจทางพยาธิวิทยา

การรักษาเพื่อสงวนลูกตา

(1) การรักษาด้วยเลเซอร์ (การให้ความร้อนผ่านรูม่านตา, TTT)

เหมาะสำหรับเนื้องอกที่มีเส้นผ่านศูนย์กลางประมาณ 3 มม. สามารถควบคุมเฉพาะที่ได้ประมาณ 90% โดยการฉายแสงเลเซอร์อินฟราเรดโดยตรง เริ่มต้นที่ 300 mW และปรับสูงสุดถึง 600 mW เพิ่ม 3 ครั้งทุกเดือน สำหรับเนื้องอกที่จุดภาพชัด แนะนำให้ให้เคมีบำบัดก่อนเพื่อหลีกเลี่ยงความเสียหายของการทำงานที่ไม่สามารถกลับคืนได้

(2) การจี้เย็น (cryocoagulation)

เป้าหมายคือเนื้องอกขนาดประมาณ 3 มม. ในบริเวณรอบเส้นศูนย์สูตร วิธีการทั่วไปคือการแช่แข็งและละลายซ้ำสามครั้ง (triple freeze-thaw) ซึ่งให้การควบคุมเฉพาะที่ประมาณ 90%

(3) การรักษาด้วยแร่ธาตุกัมมันตรังสีฝัง

ในญี่ปุ่นและยุโรปใช้ 106Ru (แหล่งกำเนิดรังสีบีตา) ส่วนในอเมริกาเหนือใช้ 125I เป้าหมายคือเนื้องอกจำกัดที่มีความหนา ≤5 มม. เส้นผ่านศูนย์กลางตามขวาง ≤15 มม. และอยู่ห่างจากจานประสาทตา สามารถควบคุมเฉพาะที่ได้ 80-90% แหล่งกำเนิดรังสีถูกเย็บชั่วคราวบนผิวตาขาวที่สอดคล้องกับเนื้องอก ต้องใช้ห้องรักษาพิเศษ ทำให้สถานที่จำกัด

(4) การให้เคมีบำบัดทั่วร่างกาย (เคมีบำบัดลดขนาด)

ใช้เป็นการรักษาทางเลือกแรกสำหรับเนื้องอกระยะลุกลามภายในลูกตา การให้เคมีบำบัดสามชนิดร่วมกันเป็นที่นิยม แต่การรักษาให้หายขาดด้วยเคมีบำบัดเพียงอย่างเดียวมีน้อยกว่า 10% จึงจำเป็นต้องเสริมด้วยการรักษาเฉพาะที่

ตัวอย่างใบสั่งยาที่ทำซ้ำทุก 3-4 สัปดาห์ จำนวน 2-6 ครั้ง:

ยาฉีด Oncovin ขนาดครั้งเดียว 1.5 มก./ตร.ม. (สำหรับเด็ก ≤36 เดือน: 0.05 มก./กก.) วัน 1
ยาฉีด Paraplatin ขนาดครั้งเดียว 560 มก./ตร.ม. (สำหรับเด็ก ≤36 เดือน: 18.6 มก./กก.) วัน 1
ยาฉีด Vepesid ขนาดครั้งเดียว 150 มก./ตร.ม. (สำหรับเด็ก ≤36 เดือน: 5 มก./กก.) วัน 1, 2 (ทั้งหมดให้ทางหลอดเลือดดำ)

(5) การให้เคมีบำบัดผ่านหลอดเลือดแดงจอตาแบบเลือกสรร

ให้ยาโดยตรงไปยังหลอดเลือดแดงจอตาผ่านสายสวน ทำให้ได้ความเข้มข้นสูงเฉพาะที่ในขณะที่ลดขนาดยาทั่วร่างกาย ลดผลข้างเคียงเช่นการกดไขกระดูก ในญี่ปุ่นเป็นการรักษาเชิงวิจัยโดยใช้ยาฉีด Alkeran (melphalan) (อยู่นอกเหนือการคุ้มครองของประกัน) ดำเนินการในกว่า 20 ประเทศทั่วโลก

ยาหลักที่ใช้ในการให้เคมีบำบัดผ่านหลอดเลือดแดงจอตาแบบเลือกสรรรายการดังนี้ (ตามรายงานต่างประเทศ)

ชื่อยา	ขนาดมาตรฐาน (ต่อหนึ่งตา)	ข้อบ่งชี้หลัก
เมลฟาแลน	2.5-7.5 มก.	ทางเลือกแรก ใช้กันอย่างแพร่หลายที่สุด
โทโพทีแคน	0.3-0.4 มก.	กรณีที่ไม่ตอบสนองต่อเมลฟาแลนเดี่ยว
คาร์โบพลาติน	15-30 มก.	กรณีที่ไม่ตอบสนองต่อยาหลายชนิด การบำบัดแบบตีคู่

(6) การฉีดเข้าแก้วตา

ใช้สำหรับการกระจายในแก้วตา ผลของเคมีบำบัดทั่วร่างกายและการให้ทางหลอดเลือดแดงมีจำกัด จึงใช้ร่วมกัน ในญี่ปุ่นเป็นการรักษาเชิงวิจัย ใช้น้ำยาอัลเคอรัน (นอกเหนือการประกัน) ไม่คาดหวังผลต่อรอยโรคจอประสาทตา

(7) การฉายรังสีภายนอก

จนถึงทศวรรษ 1990 เป็นหลักในการรักษาสงวนลูกตา แต่เมื่อพบความผิดปกติของกระดูกเบ้าตาและการเพิ่มขึ้นของมะเร็งทุติยภูมิ ปัจจุบันใช้เฉพาะเมื่อการรักษาอื่นไม่สามารถควบคุมได้ การฉายรังสีเอกซ์แบบแบ่งส่วน 40-46 เกรย์ ไม่แนะนำให้ใช้การฉายรังสีแบบสเตอริโอแทกติกเนื่องจากความยากในการฉายรังสีที่แม่นยำในเด็กและความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของมะเร็งทุติยภูมิจากปริมาณรังสีต่ำรอบข้าง

การตัดลูกตา

แนะนำให้ตัดลูกตาในกรณีต่อไปนี้: เมื่อไม่คาดหวังการทำงานของการมองเห็น เมื่อมีต้อหินหรือการอักเสบคล้ายเซลลูไลติส เมื่อมีการแทรกซึมของช่องหน้าม่านตาหรือม่านตา เมื่อสงสัยว่ามีการลุกลามนอกลูกตา ในการผ่าตัด เส้นประสาทตาจะถูกตัดให้ยาว และทำการตรวจทางพยาธิวิทยาของลูกตาที่ถูกตัดออก

ข้อบ่งชี้สัมบูรณ์สำหรับการรักษาเสริม: ปลายประสาทตาเป็นบวกหรือมีการลุกลามนอกตาขาว → ให้เคมีบำบัดทั่วร่างกายร่วมกับการฉายรังสี
ข้อบ่งชี้สัมพัทธ์สำหรับการรักษาเสริม: มีการลุกลามของคอรอยด์อย่างชัดเจนหรือการลุกลามของเส้นประสาทตาเกิน lamina cribrosa → ให้เคมีบำบัดทั่วร่างกาย

เทคนิคการให้เคมีบำบัดผ่านหลอดเลือดแดงตาแบบเลือกสรร (รายงานจากต่างประเทศ)

ต่อไปนี้เป็นสรุปเทคนิคที่กำหนดขึ้นในสถานพยาบาลต่างประเทศ (Memorial Sloan Kettering Cancer Center)

ทีมสหสาขาวิชาชีพ: จักษุแพทย์ด้านมะเร็ง, ศัลยแพทย์ระบบประสาทและหลอดเลือด, วิสัญญีแพทย์, กุมารแพทย์ด้านมะเร็ง, เภสัชกร, พยาบาล ฯลฯ
หัตถการแบบผู้ป่วยนอกภายใต้การดมยาสลบและการใส่ท่อช่วยหายใจ เจาะหลอดเลือดแดงต้นขา → ฉีดเฮปารินทางหลอดเลือดดำ → เข้าถึงหลอดเลือดแดงตาด้วยลวดนำและไมโครคาเทเตอร์
วางคาเทเตอร์ที่ปากหลอดเลือดแดงตา → ทำ angiography แบบเลือกสรรด้วยสารทึบรังสี → ยืนยันการเห็นรอยจางของคอรอยด์
ประมาณ 12.5% ของการให้ยาทั้งหมดพบความยากลำบากในการใส่คาเทเตอร์ → ผ่านทางหลอดเลือดแดงเยื่อหุ้มสมองชั้นกลาง → หากล้มเหลว ใช้วิธีอุดหลอดเลือดแดงคาโรติดภายในด้วยบอลลูน (หลักการเดียวกับวิธีการให้ยาแบบเลือกสรรของญี่ปุ่น)
เจือจางยาเคมีบำบัดในน้ำเกลือ 30 ซีซี และให้ยาด้วยมือแบบเป็นจังหวะเป็นเวลา 30 นาที ในวิธีอุดด้วยบอลลูน ให้ยาสลับกัน (ขยาย 4 นาที) + กลับมาไหลเวียนอีกครั้ง (หดตัว 2 นาที) รอบบอลลูนไม่เกิน 3 ครั้ง
หลังจากเสร็จสิ้น: ถอดคาเทเตอร์ → กดด้วยมือเพื่อห้ามเลือด → สังเกตอาการในห้องพักฟื้น 4-6 ชั่วโมงแล้วกลับบ้าน ตรวจ complete blood count หลังจาก 7-10 วันเพื่อติดตามภาวะกดไขกระดูก

การให้เคมีบำบัดผ่านหลอดเลือดแดงตาแบบเลือกสรรเป็นการรักษาเชิงทดลองในญี่ปุ่น และสามารถทำได้เฉพาะในสถานพยาบาลเฉพาะทางเท่านั้น
การให้ melphalan ทางหลอดเลือดดำทั่วร่างกายถูกจำกัดเนื่องจากภาวะกดไขกระดูกอย่างรุนแรง แต่ทนได้ดีเมื่อให้ทางหลอดเลือดแดงในขนาดต่ำกว่า 0.5 มก./กก.
ในกรณี retinoblastoma ทั้งสองข้าง (การรักษาแบบ tandem) อาจลดขนาด melphalan และเพิ่ม carboplatin เพื่อหลีกเลี่ยงภาวะกดไขกระดูกเมื่อให้ยาทั้งสองตา
ในกรณีที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม มีความเสี่ยงต่อมะเร็งทุติยภูมิ ดังนั้นควรหลีกเลี่ยงการได้รับรังสีให้มากที่สุด และจำเป็นต้องติดตามผลในระยะยาว

Q มียาชนิดใดบ้างที่ใช้ในเคมีบำบัดแบบฉีดเข้าหลอดเลือดแดงจักษุแบบเลือกสรร?

ในต่างประเทศ มีการใช้ยาหลักสามชนิด ได้แก่ เมลฟาแลน (ใช้กันอย่างแพร่หลายที่สุด), โทโพทีแคน และคาร์โบพลาติน เมลฟาแลนแสดงฤทธิ์สูงสุดต่อเซลล์รีติโนบลาสโตมาในหลอดทดลอง โทโพทีแคนถูกใช้มากขึ้นในกรณีที่ไม่ตอบสนองต่อเมลฟาแลนเดี่ยว และการฉีดเข้าหลอดเลือดแดงจักษุทำให้มีความเข้มข้นในวุ้นตาและลดการสัมผัสทั่วร่างกายเมื่อเทียบกับการฉีดรอบลูกตา ในญี่ปุ่น มีการใช้ยาฉีดอัลคาแรน (เมลฟาแลน) แต่ไม่ครอบคลุมโดยประกัน

6. พยาธิสรีรวิทยาและกลไกการเกิดโรคโดยละเอียด

ยีน RB1 สร้างโปรตีน RB1 ซึ่งสำคัญต่อการควบคุมการแบ่งตัวของเซลล์ ภายในเซลล์หนึ่งมีตำแหน่งยีนสองตำแหน่ง การกลายพันธุ์ที่ตำแหน่งเดียวเท่านั้นยังคงรักษาหน้าที่ไว้ เมื่อเกิดการกลายพันธุ์ทั้งสองตำแหน่ง การแบ่งตัวของเซลล์จะไม่สามารถควบคุมได้และเกิดมะเร็ง (ทฤษฎีการก่อมะเร็งสองขั้นตอนของ Knudson)

การกลายพันธุ์ในเซลล์ร่างกาย (somatic mutation): การกลายพันธุ์ที่ตำแหน่งยีน RB1 ทั้งสองตำแหน่งในเซลล์จอประสาทตาเซลล์เดียว → ตาข้างเดียว, ก้อนเดียว, เกิดประปราย ไม่ถ่ายทอดสู่ลูก
การกลายพันธุ์ในเซลล์สืบพันธุ์ (germline mutation): การกลายพันธุ์ที่ตำแหน่งยีนเดียวในระยะเซลล์สืบพันธุ์ → มีการกลายพันธุ์ขั้นแรกในทุกเซลล์ของร่างกาย → ขั้นที่สองในจอประสาทตา → ตาทั้งสองข้าง, หลายก้อน ความน่าจะเป็น 1/2 ในการถ่ายทอดสู่ลูก เสี่ยงต่อมะเร็งทุติยภูมิ เช่น ออสทีโอซาร์โคมา

ทางจุลพยาธิวิทยา มีชนิดที่เจริญแตกต่าง (มีลักษณะการเรียงตัวเป็นวงกลมของเซลล์รับแสงที่กลายเป็นมะเร็ง เรียกว่า โรเซตต์และเฟลอเรตต์) และชนิดที่ไม่เจริญแตกต่าง (เซลล์ที่มีนิวเคลียสใหญ่ โครมาตินมาก ไซโทพลาซึมน้อย เรียงตัวรอบหลอดเลือด) ทั้งสองชนิดปนกันในรอยโรค

พื้นฐานทางเภสัชวิทยาของเคมีบำบัดแบบฉีดเข้าหลอดเลือดแดงจักษุแบบเลือกสรรคือการฉีดยาโดยตรงเข้าสู่หลอดเลือดแดงจักษุเพื่อให้ได้ความเข้มข้นของยาเฉพาะที่ในตาสูงซึ่งไม่สามารถทำได้โดยการให้ยาทางระบบ ขณะเดียวกันก็ลดพิษต่อระบบ เมลฟาแลนเป็นสารอัลคิเลตติงที่แสดงฤทธิ์ฆ่าเซลล์สูงสุดต่อเซลล์รีติโนบลาสโตมาเพาะเลี้ยงของมนุษย์ในการทดสอบโคลโนเจนิก โทโพทีแคนเมื่อฉีดเข้าหลอดเลือดแดงจักษุจะมีความเข้มข้นในวุ้นตาสูงกว่าและระยะเวลาสัมผัสนานกว่าการฉีดรอบลูกตาอย่างมีนัยสำคัญ โดยมีการสัมผัสทั่วร่างกายต่ำ ดังที่แสดงในแบบจำลองสุกร

7. งานวิจัยล่าสุดและแนวโน้มในอนาคต (รายงานในระยะวิจัย)

ผลลัพธ์ทางคลินิกหลักของเคมีบำบัดแบบฉีดเข้าหลอดเลือดแดงจักษุแบบเลือกสรร

Gobin และคณะ (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 2006–2010) รายงานการศึกษาไปข้างหน้าแบบไม่สุ่มในผู้ป่วย 78 ราย (95 ตา) ระยะโรคเมื่อวินิจฉัย: RE Vb 73 ตา, RE Va 10 ตา, RE IV 4 ตา, RE I–III 8 ตา จำนวน 52 ตา (54.7%) ไม่ตอบสนองต่อเคมีบำบัดทั่วร่างกายหรือการฉายรังสีภายนอก อัตราความสำเร็จในการใส่สายสวน 98.5% (255 จาก 259 ครั้ง) จำนวนครั้งการฉีดเฉลี่ย 3.1 (มัธยฐาน 3, พิสัย 2–7) อัตราการรอดชีวิตของตา 2 ปี (ประมาณการ KM) สำหรับตาทั้งหมด 70.0%, ตาที่รักษาครั้งแรก 81.7%, ตาที่เคยรักษามาก่อน 58.4% ค่ามัธยฐานการติดตาม 13 เดือน (พิสัย 1–29 เดือน) ไม่มีผู้เสียชีวิต, มีการแพร่กระจาย 2 ราย (ปัจจุบันทุเลา), ไม่มีกรณีเรติโนบลาสโตมาแบบสามข้าง ไม่มีการเลาะลูกตาในตา RE I–IV, 19 จาก 83 ตา RE V ถูกเลาะลูกตา

Abramson และคณะ (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 2006–2010) ทำการศึกษาย้อนหลังในผู้ป่วย 67 ราย (76 ตา) ที่มี seeding ในวุ้นตาและ/หรือใต้จอประสาทตา จำนวน 43 ตา (56.5%) เคยรักษามาก่อน, 29 ตา (38.1%) ไม่เคยรักษา (รักษาปฐมภูมิ) ค่ามัธยฐานการติดตามของตาที่รอดชีวิต 2.04 ปี (พิสัย 0.19–5.04) ความน่าจะเป็นในการรักษาตาไว้ 2 ปีในตาที่ไม่เคยรักษา: seeding ใต้จอประสาทตาอย่างเดียว 83%, seeding ในวุ้นตาอย่างเดียว 64%, ทั้งสองอย่าง 80% ในตาที่เคยรักษามาก่อน: seeding ใต้จอประสาทตาอย่างเดียว 50%, seeding ในวุ้นตาอย่างเดียว 76%, ทั้งสองอย่าง 54%

ชุดข้อมูลล่าสุดรายงานการปรับปรุงเพิ่มเติมในอัตราการรักษาตาไว้ ในการประกาศปี 2018 ของ Memorial Sloan Kettering Cancer Center ชุดข้อมูล 452 ตา (2006–2017) แสดงอัตราการรอดชีวิตของตา 96% (ทุกตา) ที่ค่ามัธยฐานการติดตามประมาณ 2 ปี ในชุดข้อมูลของ Wills Eye Hospital ปี 2019 อัตราการรักษาตาไว้คือ 88% สำหรับกลุ่ม D และ 100% สำหรับกลุ่ม B/C อย่างไรก็ตาม การวิเคราะห์อภิมานของชุดข้อมูลเคมีบำบัดผ่านหลอดเลือดแดงจอตาชนิดเลือกที่ตีพิมพ์ทั้งหมดแสดงอัตราความสำเร็จที่ต่ำกว่าสำหรับตาทั้งหมดและตาระยะลุกลาม (กลุ่ม D/E) และสาเหตุของความแตกต่างระหว่างสถาบันยังไม่ทราบ

การเปรียบเทียบกับเคมีบำบัดลดขนาดและการฉายรังสีภายนอก

การฉายรังสีภายนอกสามารถหลีกเลี่ยงการเลาะลูกตาได้เพียงประมาณ 20–25% ของตาในระยะ RE V (Reese และคณะ) แม้แต่ผลลัพธ์ที่ดีที่สุดของเคมีบำบัดลดขนาดสำหรับตาในระยะ RE V (Shields และคณะ) ก็รายงานว่า 47% ต้องการการฉายรังสีภายนอกและ 53% ต้องการการเลาะลูกตาที่ 5 ปี ในขณะที่เคมีบำบัดผ่านหลอดเลือดแดงจอตาชนิดเลือกมีอัตราการหลีกเลี่ยงการเลาะลูกตาที่สูงกว่า ประสิทธิภาพของมันแสดงให้เห็นโดยเฉพาะในตาที่ไม่เคยรักษาซึ่งมี seeding ใต้จอประสาทตา

การศึกษา Bascom Palmer (2008–2009)

ที่สถาบันจักษุ Bascom Palmer (ไมอามี ฟลอริดา) ได้ทำการฉีดทั้งหมด 26 ครั้งในผู้ป่วย 15 ราย (17 ตา) ทุกรายเป็น RE Vb (การจำแนกประเภทเรติโนบลาสโตมาระหว่างประเทศ กลุ่ม D) และทุกรายมีการแพร่กระจายในวุ้นตา เกือบทุกรายดื้อต่อเคมีบำบัดหลายชนิด อัตราความสำเร็จ 100% อัตราการรักษาดวงตา 76.5% (13 ใน 17 ตา) ระยะเวลาติดตามเฉลี่ย 8.6 เดือน

การศึกษาก่อนทางคลินิกของยาใหม่

ไกลโคไซด์หัวใจ เช่น ดิจอกซิน แสดงฤทธิ์ต้านเนื้องอกต่อเรติโนบลาสโตมาในหลอดทดลองและในสิ่งมีชีวิต ในการใช้ทางคลินิกโดยการฉีดเข้าหลอดเลือดแดง มีรายงานการตอบสนองระดับปานกลางในระดับรายงานผู้ป่วย ในทางกลับกัน methotrexate ไม่แสดงประสิทธิผลเมื่อให้สองขนาด 6 มก. และ 12 มก.

Q อัตราการรักษาดวงตาของเคมีบำบัดโดยการฉีดเข้าหลอดเลือดแดงตาแบบเลือกสรรเป็นเท่าใด?

แตกต่างกันไปตามสถานพยาบาลและระยะโรค ในการศึกษาเบื้องต้นของ Memorial Sloan Kettering Cancer Center (2006–2010) อัตราการรอดชีวิตของดวงตา 2 ปีอยู่ที่ 70.0% สำหรับตาทั้งหมด และ 81.7% สำหรับตาที่รักษาครั้งแรก ในชุดการศึกษาล่าสุดจากศูนย์เดียวกัน (2006–2017, 452 ตา) โดยมีระยะเวลาติดตามผลมัธยฐานประมาณ 2 ปี แสดงอัตราการรอดชีวิตของดวงตา 96% อย่างไรก็ตาม ในการวิเคราะห์อภิมานของชุดการศึกษาที่ตีพิมพ์ทั้งหมด อัตราความสำเร็จสำหรับตาทั้งหมดและตาระยะลุกลามต่ำกว่านั้น โดยมีความแตกต่างระหว่างสถานพยาบาล

8. เอกสารอ้างอิง

Ravindran K et al. Intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma: an updated systematic review and meta-analysis. J Neurointerv Surg. 2019;11(12):1266-1272.
Ancona-Lezama D et al. Modern treatment of retinoblastoma: A 2020 review. Indian J Ophthalmol. 2020;68(11):2356-2365.
Runnels J et al. The role for intra-arterial chemotherapy for refractory retinoblastoma: a systematic review. Clin Transl Oncol. 2021;23(10):2066-2077.