Артериальная инъекционная химиотерапия ретинобластомы

Ключевые моменты с первого взгляда

Ретинобластома (РБ) — злокачественная опухоль сетчатки у младенцев, вызванная аномалией гена RB1.
Селективная внутриартериальная химиотерапия (IAC) — это метод лечения, при котором катетер вводится в глазную артерию для прямого введения противоопухолевых препаратов.
В последние годы селективная внутриартериальная химиотерапия и интравитреальные инъекции противоопухолевых препаратов становятся терапией первой линии.
В Японии это экспериментальное лечение, и используемый мелфалан (раствор для инъекций Алкеран) не покрывается медицинской страховкой.
При локализованных внутриглазных стадиях можно ожидать пятилетнюю выживаемость более 95%.
Наследственные случаи (герминальная мутация) являются двусторонними и мультифокальными, требуется внимание к вторичным ракам.
Экстраокулярное распространение или метастазирование приводят к плохому прогнозу, поэтому важны ранняя диагностика и лечение.

1. Что такое внутриартериальная химиотерапия при ретинобластоме?

Ретинобластома — злокачественная опухоль, происходящая из фетальной нейросенсорной сетчатки. 95% случаев диагностируются до 5 лет, и в настоящее время в Японии ежегодно заболевают 70–80 детей. Частота составляет 1 на 15 000–23 000 рождений, что составляет 3,5% детских раковых заболеваний.

Селективная внутриартериальная химиотерапия также называется суперселективной внутриартериальной химиотерапией или химиохирургией. При этом катетер вводится непосредственно в глазную артерию для введения химиотерапевтических препаратов при внутриглазной ретинобластоме. Характерной особенностью является достижение высокой локальной концентрации препарата в глазу, недостижимой при системной химиотерапии, при снижении системной токсичности.

История

История селективной внутриартериальной химиотерапии длинна; она прошла несколько этапов технического развития, чтобы достичь современной формы.

1954 г.: Алджернон Б. Риз ввел алкилирующий агент триэтиленмеламин непосредственно во внутреннюю сонную артерию (первая внутриартериальная химиотерапия).
1968 г.: Кирибучи и соавт. в Японии изучали введение митомицина через глазную артерию на модели собаки, продемонстрировав полезность селективного локального введения препарата.
2004 г.: Яманэ и Канэко сообщили о «селективной инъекции в глазную артерию (SOAI)». Микробаллонный катетер устанавливался во внутреннюю сонную артерию, и путем блокирования кровотока препарат направлялся в глазную артерию. Авторы заключили, что «строго говоря, это нельзя назвать действительно селективным».
Май 2006 г.: В Мемориальном онкологическом центре им. Слоуна-Кеттеринга (MSKCC) / Медицинском центре Вейла Корнелла в Нью-Йорке Абрамсон и Гобин начали «прямую инъекцию в глазную артерию» по протоколу, одобренному институциональным наблюдательным советом. Впервые была продемонстрирована истинно селективная доставка путем прямой катетеризации глазной артерии.

В настоящее время селективная химиотерапия глазной артерии проводится более чем в 31 стране мира, опубликовано более 20 рецензируемых статей.

Статус в Японии

Традиционным мировым стандартом лечения была комбинация системной химиотерапии (химиоредукционная терапия) и местной офтальмологической терапии (транспупиллярная термотерапия, криокоагуляция сетчатки). В последние годы селективная химиотерапия глазной артерии и интравитреальное введение противоопухолевых препаратов становятся терапией первой линии. В Японии селективная химиотерапия глазной артерии считается экспериментальным лечением, и используемый раствор для инъекций Алкеран (мелфалан) не покрывается страховкой.

Q Покрывается ли селективная химиотерапия глазной артерии страховкой в Японии?

В Японии селективная химиотерапия глазной артерии считается экспериментальным лечением, и используемый раствор для инъекций Алкеран (мелфалан) не покрывается страховкой. Хотя этот метод применяется более чем в 20 странах мира, в Японии его проведение ограничено специализированными учреждениями.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Субъективные симптомы

Ранние очаги часто протекают бессимптомно, и их трудно обнаружить. Основные симптомы, приводящие к обнаружению, следующие:

Лейкокория (наиболее частая, 66%): При увеличении опухоли зрачок светится белым. Это самый частый повод для обнаружения.
Косоглазие (15%): Часто вызвано снижением зрения из-за инфильтрации опухоли в макулу.
Снижение зрения, гиперемия конъюнктивы: Появляются по мере прогрессирования опухоли.
Изменения в поведении: У маленьких детей первым симптомом может быть потирание глаза с плохим зрением. У младенцев причиной могут быть головная боль или снижение аппетита.
Боль: На ранних стадиях не наблюдается. В запущенных случаях с повышением внутриглазного давления появляются помутнение роговицы, гиперемия, отек век и боль.

Клинические находки

Белая опухоль сетчатки растет эндофитно или экзофитно. Питающими сосудами являются сосуды сетчатки, и наблюдаются расширенные сосуды, погружающиеся в опухоль. При больших опухолях могут возникать внутренний некроз и кальцификация, приводящие к отслойке сетчатки, субретинальному распространению, а также распространению в стекловидное тело или переднюю камеру.

На поздних стадиях может сопровождаться выраженными воспалительными изменениями, напоминающими флегмону.

Для стадирования широко используется Международная классификация ретинобластомы (ICRB).

Группа A

Определение : Опухоль сетчатки размером 3 мм или менее.

Характеристики : Отсутствие близости к макуле или зрительному нерву. Нет диссеминации. Наивысшая частота сохранения глаза.

Группа B

Определение : Опухоль сетчатки размером более 3 мм или расположенная вблизи макулы или зрительного нерва.

Характеристики : Нет диссеминации. Основная цель для ТТТ и брахитерапии.

Группы C и D

Группа C : Локализованная диссеминация (стекловидное тело или субретинально).

Группа D : Диффузная диссеминация (стекловидное тело или субретинально). Прогрессирующие случаи, являющиеся важными кандидатами для селективной внутриартериальной химиотерапии.

Группа E

Определение : Прогрессирующие случаи, когда зрительная функция не может быть сохранена.

Особенности: опухоль, заполняющая глазное яблоко, инфильтрация передней камеры, неоваскулярная глаукома и др. Часто рекомендуется энуклеация.

3. Причины и факторы риска

Ретинобластома возникает из-за аномалии гена-супрессора опухоли RB1, расположенного на длинном плече хромосомы 13, в полосе 14 (13q14). Двухударная теория Кнудсона лежит в основе патогенеза: первая мутация (герминальная) и вторая мутация (соматическая) происходят в одной клетке, что приводит к неконтролируемому делению клеток и злокачественной трансформации.

Основные различия между наследственной и ненаследственной формами приведены ниже.

Классификация	Частота	Стадия генной мутации	Клинические особенности	Вторая опухоль
Наследственная (герминальная)	Около 40%	Зародышевая линия	Двусторонний, многоочаговый, семейный	Высокий риск (15,7% за 20 лет)
Ненаследственная (соматическая)	Около 60%	Соматический уровень	Односторонний, одиночный, спорадический	Как в общей популяции

Характеристики наследственной формы (герминальная мутация) следующие.

Первая мутация уже присутствует во всех клетках организма.
Пенетрантность составляет около 90%, внешне проявляется как аутосомно-доминантное наследование.
Передается ребенку с вероятностью 1/2.
Вторичные раки, такие как остеосаркома, часто развиваются после подросткового возраста. Через 20 лет они возникают у 15,7% пациентов, а прогноз выживаемости составляет 70–80%, что ниже, чем при основном заболевании.
Даже при одностороннем поражении 10–15% случаев являются наследственными.

Q Передается ли ретинобластома по наследству?

Около 40% случаев являются наследственными, обусловленными герминальной мутацией, и передаются ребенку с вероятностью 1/2. Двусторонние случаи всегда имеют герминальную мутацию. Напротив, около 60% являются спорадическими, обусловленными соматической мутацией, и не наследуются. При наследственных случаях также высок риск вторичных раков, поэтому важно долгосрочное наблюдение.

4. Диагностика и методы обследования

Внутриглазные поражения можно наблюдать непосредственно через прозрачные ткани, что обеспечивает высокую точность клинического диагноза. При глазосохраняющем лечении диагноз ставится на основании клинических данных (биопсия сопряжена с риском распространения опухолевых клеток за пределы глаза).

Характеристики основных методов обследования приведены ниже.

Метод обследования	Основная цель	Примечания
Осмотр глазного дна	Основной диагноз (васкуляризированное белое возвышение + кальцификация)	Основная ось окончательного диагноза
Ультразвуковая томография	Подтверждение внутриопухолевой кальцификации и солидной опухоли	Обратите внимание: у детей старше 5 лет кальцификация встречается редко
МРТ	Оценка инфильтрации зрительного нерва, сосудистой оболочки и экстраокулярных структур	Также полезна для скрининга трилатеральной ретинобластомы
КТ	Визуализация кальцификатов	С лучевой нагрузкой. Мало значима, если доступна МРТ

Данные МРТ: На Т1-взвешенных изображениях сигнал, аналогичный паренхиме мозга, на Т2-взвешенных — слабо гипоинтенсивный, с контрастным усилением. Примерно у 3% двусторонних случаев развивается трилатеральная ретинобластома, поэтому рекомендуется скрининг МРТ головы.
Генетическое тестирование: Комбинация FISH и ПЦР позволяет обнаружить генетические мутации с точностью около 95% (только FISH — 5,0–7,5%).
Оценка во время лечения: Мониторинг регрессии опухоли, улучшения диссеминации и функции сетчатки с помощью цифровой фотографии RetCam, В-режима УЗИ и электроретинографии (амплитуда ответа на мелькающий свет 30 Гц).

Дифференциальная диагностика

Астроцитарная гамартома : белое возвышающееся образование диаметром 2–3 диска зрительного нерва. Проверьте наличие опухолевых сосудов, локализацию опухоли (паренхима сетчатки или слой нервных волокон) с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ) и рост.
Заболевания с лейкокорией : персистирующее гиперпластическое первичное стекловидное тело, ретинопатия недоношенных, болезнь Коутса и другие заболевания, сопровождающиеся отслойкой сетчатки. Ультразвуковое исследование для выявления солидной опухоли.
Другое : кровоизлияние в стекловидное тело у детей, увеит.

Поиск метастазов

Исследование костного мозга, анализ спинномозговой жидкости, КТ всего тела и радионуклидные исследования почти никогда не бывают положительными на внутриглазной локализованной стадии. Они рекомендуются только при наличии экстраокулярного поражения, до или после энуклеации.

5. Стандартное лечение

Тактика лечения в Японии

Раннее внутриглазное поражение с ожидаемой зрительной функцией : активно проводится органосохраняющее лечение.
Прогрессирующая внутриглазная стадия : зрительная функция часто не может быть сохранена, но при желании семьи может рассматриваться органосохраняющее лечение. Обычно проводится системная химиотерапия с последующей локальной консолидацией.
Глаукома, флегмонозное воспаление, подозрение на экстраокулярную инвазию : энуклеация, затем адъювантная терапия на основании результатов патологического исследования.

Органосохраняющее лечение

(1) Лазерное лечение (транспупиллярная термотерапия, ТТТ)

Показано для опухолей диаметром до 3 мм. Прямое облучение инфракрасным лазером обеспечивает локальный контроль примерно в 90% случаев. Начинают с 300 мВт, увеличивая до 600 мВт, проводят 3 сеанса с интервалом в 1 месяц. При опухолях макулы рекомендуется предварительная химиотерапия для предотвращения необратимого повреждения зрения.

(2) Криокоагуляция

Лечению подлежат опухоли размером около 3 мм, расположенные к периферии от экватора. Обычно используется метод тройного замораживания-оттаивания, при котором замораживание и оттаивание повторяются три раза, что позволяет достичь местного контроля примерно в 90% случаев.

(3) Брахитерапия

В Японии и Европе используется 106Ru (бета-излучение), в Северной Америке — 125I. Показаны ограниченные опухоли толщиной ≤5 мм, диаметром ≤15 мм и удаленные от диска зрительного нерва. Местный контроль возможен в 80–90% случаев. Это лечение заключается во временном подшивании источника к склере, соответствующей опухоли, что требует специального процедурного кабинета и ограничивает количество учреждений.

(4) Системная химиотерапия (химиоредукционная терапия)

Она проводится в качестве первой линии лечения при внутриглазных опухолях в запущенной стадии. Широко используется трехкомпонентная комбинированная химиотерапия, но излечение только с ее помощью составляет менее 10%, поэтому необходима локальная консолидирующая терапия.

Пример рецепта, повторяемого каждые 3–4 недели 2–6 раз:

Онковин® инъекция 1,5 мг/м² (0,05 мг/кг для детей ≤36 месяцев) день 1
Параплатин® инъекция 560 мг/м² (18,6 мг/кг для детей ≤36 месяцев) день 1
Вепезид® инъекция 150 мг/м² (5 мг/кг для детей ≤36 месяцев) дни 1, 2 (все внутривенно капельно)

(5) Селективная внутриартериальная химиотерапия глазной артерии

С помощью катетера препарат вводится непосредственно в глазную артерию. Это позволяет достичь высокой локальной концентрации в глазу при снижении системной дозы, уменьшая такие побочные эффекты, как угнетение костного мозга. В Японии это экспериментальное лечение с использованием инъекции Алкеран® (мелфалан) (не покрывается страховкой). Проводится более чем в 20 странах мира.

Основные препараты, используемые при селективной внутриартериальной химиотерапии глазной артерии, приведены ниже (на основе зарубежных отчетов).

Название препарата	Стандартная доза (на один глаз)	Основные показания
Мелфалан	2,5–7,5 мг	Препарат первой линии. Наиболее широко используется
Топотекан	0,3–0,4 мг	Случаи неэффективности монотерапии мелфаланом
Карбоплатин	15–30 мг	Случаи неэффективности нескольких препаратов, тандемная терапия

(6) Интравитреальная инъекция

Используется при диссеминации в стекловидное тело. Системная химиотерапия и артериальная инфузия имеют ограниченную эффективность, поэтому применяется в комбинации с ними. В Японии это экспериментальное лечение с использованием раствора Алкерана (не входит в страховое покрытие). На поражения сетчатки эффекта не ожидается.

(7) Наружная лучевая терапия

До 1990-х годов была основой органосохраняющего лечения, но стали очевидны деформации орбиты и увеличение вторичных раков. В настоящее время применяется только в случаях, не поддающихся контролю другими методами. Фракционированное рентгеновское облучение 40–46 Гр. Стереотаксическая лучевая терапия не рекомендуется из-за сложности точного облучения у детей и повышенного риска вторичных раков из-за низких доз на окружающие ткани.

Энуклеация

Энуклеация рекомендуется в следующих случаях: когда зрительная функция не ожидается, при глаукоме или воспалении по типу флегмоны, при инфильтрации передней камеры или радужки, при подозрении на экстраокулярное распространение. Во время операции зрительный нерв резецируется длинно, проводится патологическое исследование энуклеированного глаза.

Абсолютные показания к адъювантной терапии: положительный край зрительного нерва, экстрасклеральная инфильтрация → системная химиотерапия + лучевая терапия
Относительные показания к адъювантной терапии: выраженная инфильтрация сосудистой оболочки, инфильтрация зрительного нерва за пределы решетчатой пластинки → системная химиотерапия

Методика селективной внутриартериальной химиотерапии глаза (зарубежные сообщения)

Ниже представлен обзор методики, разработанной в зарубежном учреждении (Мемориальный онкологический центр имени Слоуна-Кеттеринга).

Состав команды: требуется многопрофильная команда, включающая офтальмоонколога, нейроинтервенционного радиолога, анестезиолога, детского онколога, фармацевта, медсестер и др.
Амбулаторная процедура под общей анестезией и интубацией. Пункция бедренной артерии → внутривенное введение гепарина → доступ к глазной артерии с помощью проводника и микрокатетера.
Установка катетера в устье глазной артерии → селективная ангиография с контрастом → подтверждение хориоидального «brush».
Примерно в 12,5% всех инъекций возникают трудности с введением катетера → через среднюю менингеальную артерию → при неудаче метод баллонной окклюзии внутренней сонной артерии (принцип, аналогичный японскому методу селективной внутриартериальной инъекции).
Химиотерапевтический препарат разводят в 30 мл физиологического раствора и вводят вручную пульсирующим способом в течение 30 минут. При методе баллонной окклюзии чередование введения (раздувание 4 минуты) + реперфузия (сдувание 2 минуты), цикл баллона не более 3 раз.
После завершения: удаление катетера → ручная компрессия для гемостаза → наблюдение в палате пробуждения в течение 4–6 часов, затем выписка домой. Мониторинг миелосупрессии с помощью общего анализа крови через 7–10 дней.

Селективная внутриартериальная химиотерапия глаза в Японии является экспериментальным лечением и может проводиться только в специализированных учреждениях.
Системное внутривенное введение мелфалана ограничено из-за тяжелой миелосупрессии, но при внутриартериальном введении в дозе менее 0,5 мг/кг переносимость хорошая.
При двусторонней ретинобластоме (тандемная терапия) доза мелфалана может быть снижена и добавлен карбоплатин для предотвращения миелосупрессии при введении в оба глаза.
При наследственных случаях существует риск вторичных злокачественных новообразований, поэтому следует максимально избегать радиационного облучения и необходимо долгосрочное наблюдение.

Q Какие препараты используются при селективной внутриартериальной химиотерапии глазной артерии?

За рубежом в основном используются три препарата: мелфалан (наиболее широко), топотекан и карбоплатин. Мелфалан проявляет наибольшую эффективность in vitro против клеток ретинобластомы. Топотекан все чаще применяется при неэффективности мелфалана, и внутриартериальная инъекция в глазную артерию обеспечивает более высокие концентрации в стекловидном теле и более низкую системную экспозицию по сравнению с периокулярной инъекцией. В Японии используется раствор Алкеран (мелфалан), но он не покрывается страховкой.

6. Патофизиология и подробный механизм развития

Ген RB1 производит белок RB1, важный для контроля клеточного деления. В клетке имеется два локуса гена; мутация только в одном локусе сохраняет функцию. Когда мутируют оба локуса, клеточное деление становится неконтролируемым, и клетка становится злокачественной (двухударная теория канцерогенеза Кнудсона).

Соматическая мутация: мутация обоих локусов гена RB1 в одной клетке сетчатки → односторонняя, одиночная, спорадическая ретинобластома. Наследования ребенку нет.
Мутация зародышевой линии: мутация одного локуса на стадии половых клеток → первая мутация присутствует во всех клетках организма → вторая мутация в сетчатке → двусторонняя, мультифокальная ретинобластома. Вероятность наследования ребенком 1/2. Предрасположенность к вторичным ракам, таким как остеосаркома.

Гистопатологически различают дифференцированный тип (характеризующийся розетками и флёретками — короноподобными скоплениями злокачественных фоторецепторных клеток) и недифференцированный тип (клетки с крупными ядрами, богатыми хроматином, и скудной цитоплазмой, часто расположенные вокруг сосудов), которые сосуществуют в опухоли.

Фармакологическое обоснование селективной внутриартериальной химиотерапии глазной артерии заключается в прямом введении препарата в глазную артерию, что позволяет достичь высоких локальных концентраций в глазу, недостижимых при системном введении, при минимизации системной токсичности. Мелфалан является алкилирующим агентом, который проявляет наибольшую цитотоксичность в клоногенных анализах на культивируемых клетках ретинобластомы человека. Топотекан при внутриартериальном введении в глазную артерию достигает значительно более высоких интравитреальных концентраций и более длительного времени экспозиции по сравнению с периокулярной инъекцией, при сохранении низкой системной экспозиции, как показано на модели свиней.

7. Новейшие исследования и перспективы на будущее (отчеты на стадии исследований)

Основные клинические результаты селективной внутриартериальной химиотерапии глазной артерии

Гобин и соавт. (Мемориальный онкологический центр им. Слоуна-Кеттеринга, 2006–2010 гг.) сообщили о нерандомизированном проспективном исследовании с участием 78 пациентов (95 глаз). Стадии на момент выявления: RE Vb: 73 глаза, RE Va: 10 глаз, RE IV: 4 глаза, RE I–III: 8 глаз. Пятьдесят два глаза (54,7 %) были рефрактерны после системной химиотерапии или наружного облучения. Успешность катетеризации составила 98,5 % (255 из 259), среднее количество инъекций – 3,1 (медиана 3, диапазон 2–7). 2-летняя выживаемость глаз (оценка по Каплану-Мейеру) составила 70,0 % для всех глаз, 81,7 % для первично леченных глаз и 58,4 % для ранее леченных глаз. При медиане наблюдения 13 месяцев (диапазон 1–29) не было летальных исходов, 2 случая метастазов (в настоящее время в ремиссии), ни одного случая трилатеральной ретинобластомы. При стадиях RE I–IV энуклеация не проводилась, при RE V энуклеировано 19 из 83 глаз.

Абрамсон и соавт. (Мемориальный онкологический центр им. Слоуна-Кеттеринга, 2006–2010 гг.) провели ретроспективное исследование с участием 67 пациентов (76 глаз) с витреальным и/или субретинальным обсеменением. Сорок три глаза (56,5 %) были ранее леченными, 29 глаз (38,1 %) – нелеченными (первичное лечение). Медиана наблюдения выживших глаз составила 2,04 года (диапазон 0,19–5,04). Вероятность сохранения глаза через 2 года для нелеченных глаз составила 83 % при только субретинальном обсеменении, 64 % при только витреальном обсеменении и 80 % при обоих. Для ранее леченных глаз: 50 % при только субретинальном обсеменении, 76 % при только витреальном обсеменении и 54 % при обоих.

В более поздних сериях сообщается о дальнейшем улучшении показателей сохранения глаза. В публикации 2018 года Мемориального онкологического центра им. Слоуна-Кеттеринга, серия из 452 глаз (2006–2017 гг.), выживаемость глаз при медиане наблюдения около 2 лет составила 96 % (все глаза). В серии 2019 года больницы Уиллс Ай показатели сохранения глаза составили 88 % для группы D и 100 % для группы B/C. Однако метаанализ всех опубликованных серий селективной внутриартериальной химиотерапии показал более низкие показатели успеха для всех глаз и для глаз с запущенной стадией (группы D/E), и причина различий между центрами неизвестна.

Сравнение с химиоредукционной терапией и наружным облучением

Наружное облучение позволило избежать энуклеации при стадии RE V лишь примерно в 20–25 % случаев (Reese и соавт.). Даже при наилучших результатах химиоредукционной терапии для глаз стадии RE V (Shields и соавт.) через 5 лет 47 % потребовали наружного облучения, а 53 % – энуклеации. Селективная внутриартериальная химиотерапия обеспечивает более высокие показатели предотвращения энуклеации. Особенно показана её эффективность при нелеченных глазах с субретинальным обсеменением.

Исследование Баском Палмер (2008–2009 гг.)

В Институте глазных исследований Баском Палмер (Майами, Флорида) было выполнено 26 инъекций на 17 глазах 15 пациентов, все с RE Vb (Международная классификация ретинобластомы группа D) и все с витреальным обсеменением, почти все рефрактерны к полихимиотерапии. Уровень успеха 100%, уровень сохранения глаза 76,5% (13 из 17 глаз), средний период наблюдения 8,6 месяцев.

Доклинические исследования новых препаратов

Сердечные гликозиды, такие как дигоксин, продемонстрировали противоопухолевую активность в отношении ретинобластомы in vitro и in vivo. При клиническом применении путем артериальной инъекции сообщалось об умеренных реакциях на уровне отдельных случаев. С другой стороны, метотрексат не показал эффекта после двух доз 6 мг и 12 мг.

Q Какова частота сохранения глаза при селективной внутриартериальной химиотерапии?

Она варьируется в зависимости от учреждения и стадии. В раннем исследовании Мемориального онкологического центра Слоан-Кеттеринг (2006–2010 гг.) 2-летняя выживаемость глаза составила 70,0% для всех глаз и 81,7% для глаз, получивших первичное лечение. В более поздней серии того же центра (2006–2017 гг., 452 глаза) при медиане наблюдения около 2 лет была показана 96% выживаемость глаза. Однако метаанализ всех опубликованных серий показывает более низкие показатели успеха для всех глаз и запущенных глаз, с различиями между центрами.

8. Ссылки

Ravindran K et al. Intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma: an updated systematic review and meta-analysis. J Neurointerv Surg. 2019;11(12):1266-1272.
Ancona-Lezama D et al. Modern treatment of retinoblastoma: A 2020 review. Indian J Ophthalmol. 2020;68(11):2356-2365.
Runnels J et al. The role for intra-arterial chemotherapy for refractory retinoblastoma: a systematic review. Clin Transl Oncol. 2021;23(10):2066-2077.