Диффузная гемангиома сосудистой оболочки

Диффузная хориоидальная гемангиома почти всегда возникает в связи с синдромом Штурге-Вебера (энцефалотригеминальным ангиоматозом) и четко отличается от спорадической ограниченной хориоидальной гемангиомы.
Синдром Штурге-Вебера встречается с частотой 1 на 20 000–50 000 человек и не является наследственным. Причиной является соматическая мозаичная мутация в гене GNAQ.
Глазное дно имеет диффузную оранжево-красную окраску, называемую «томатно-кетчупным глазным дном», с нечеткими границами утолщения хориоидеи.
Серозная отслойка сетчатки часто сопутствует и является основной причиной снижения зрения. Также наблюдается гиперметропия.
Глаукома сопутствует более чем в половине случаев. Она возникает одинаково часто в младенческом и детском возрасте, требуя долгосрочного контроля внутриглазного давления.
При серозной отслойке сетчатки применяются ФДТ (фотодинамическая терапия) или низкодозная лучевая терапия (около 20 Гр).
Важно многопрофильное сотрудничество с детским неврологом, включая лечение эпилепсии и задержки психического развития.

1. Что такое диффузная хориоидальная гемангиома?

Определение и понятие

Существует два типа гемангиомы хориоидеи: локализованная (солитарная) и диффузная. Локализованная имеет четкие границы и возникает спорадически, тогда как диффузная часто обширна и имеет нечеткие границы. Диффузная гемангиома хориоидеи почти всегда связана с синдромом Стерджа-Вебера (энцефалотригеминальный ангиоматоз).

Синдром Стерджа-Вебера — это факоматоз (нейрокожный синдром), вызванный эктопической пролиферацией клеток нервного гребня в эмбриональном периоде. Характеризуется образованием гемангиом на лице, в глазу и мягкой мозговой оболочке.

Эпидемиология

Частота синдрома Стерджа-Вебера составляет от 1 на 20 000 до 1 на 50 000 человек. Он не является наследственным; основная причина — спорадическая соматическая мозаичная мутация в гене GNAQ. Это врожденное заболевание, присутствующее с рождения и выявляемое в младенчестве. Оно возникает на ипсилатеральном глазу у пациентов с кожной гемангиомой (винное пятно) в зоне иннервации первой и второй ветвей тройничного нерва. Данные о различиях по полу и расе ограничены, но как спорадическое заболевание может встречаться у всех рас.

Сравнение с локализованной гемангиомой хориоидеи

Характеристика	Диффузная гемангиома хориоидеи	Локализованная (солитарная) гемангиома хориоидеи
Ассоциированный синдром	Всегда связана с синдромом Стерджа-Вебера	Без системного заболевания (спорадическая)
Распределение на глазном дне	Обширное, нечеткие границы	Локальное, относительно четкие границы
Цвет	Глазное дно цвета томатного кетчупа	Оранжевое возвышающееся образование
Сочетание с глаукомой	Более половины	Редко
Время возникновения	Врожденное / младенческий возраст	Чаще во взрослом возрасте

Q Какова связь между диффузной хориоидальной гемангиомой и синдромом Штурге-Вебера?

Диффузная хориоидальная гемангиома почти всегда возникает в сочетании с синдромом Штурге-Вебера (энцефалотригеминальный ангиоматоз). Синдром Штурге-Вебера характеризуется триадой: лицевое пламенное пятно (порт-вайн), лептоменингеальная ангиома и офтальмологические симптомы (диффузная хориоидальная гемангиома, глаукома). Частота встречаемости составляет 1 на 20 000–50 000 человек, заболевание не является наследственным. Хориоидальная гемангиома возникает на той же стороне, что и лицевое пламенное пятно.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Диффузная хориоидальная гемангиома при синдроме Штурге-Вебера: двустороннее диффузное утолщение хориоидеи на EDI-OCT

Sacconi R, Corbelli E, Carnevali A, et al. Multimodal imaging of diffuse choroidal hemangioma in Sturge-Weber syndrome. Vision (Basel). 2023;7(4):64. Figure 3. PMCID: PMC10594527. License: CC BY.

Изображение спектральной ОКТ с усиленной глубиной (EDI) пациента с синдромом Штурге-Вебера: сравнение правого (RE) и левого (LE) глаза показывает двустороннее диффузное утолщение хориоидеи, более выраженное в левом глазу, и куполообразный профиль макулы. Структурных изменений слоев сетчатки не наблюдается. Это соответствует диагностическим признакам диффузной хориоидальной гемангиомы на ОКТ (утолщение хориоидеи, куполообразное выпячивание), описанным в разделе «Основные симптомы и клинические признаки».

Признаки глазного дна

Наиболее характерным признаком диффузной хориоидальной гемангиомы является глазное дно, имеющее обширный оранжево-красный оттенок, известное как «глазное дно цвета томатного кетчупа». Опухоль занимает обширную область хориоидеи, границы нечеткие. На обычной фотографии глазного дна заметна выраженная разница в покраснении по сравнению с нормальным глазным дном.

Основные данные офтальмоскопии и офтальмологические признаки приведены ниже.

Диффузное утолщение хориоидеи: хориоидея значительно утолщена от заднего полюса до периферии
Нечеткие границы: в отличие от ограниченной гемангиомы, края опухоли нечеткие
Серозная отслойка сетчатки: основная причина снижения остроты зрения. Проявляется дефектами поля зрения и метаморфопсией
Гиперметропизация: из-за выбухания хориоидеи происходит изменение рефракции по оси глаза
Оранжевое возвышающееся образование: определяется как оранжевое возвышение в области заднего полюса

Флюоресцентная ангиография и данные визуализации

Характерные данные различных методов визуализации приведены ниже.

ФА (флюоресцентная ангиография): ранняя сетчатая гиперфлюоресценция внутри опухоли, с увеличением накопления красителя в поздней фазе (диффузный паттерн)
ИКЗА (ангиография с индоцианином зеленым): лучше, чем ФА, визуализирует хориоидальные сосуды, позволяет четко определить сосудистую структуру опухоли
ОКТ: наблюдается как обширное локальное выбухание задней хориоидеи. Также полезно для оценки серозной отслойки сетчатки
УЗИ: визуализируется как солидное возвышающееся образование. В-сканирование подтверждает обширное утолщение хориоидеи
КТ: визуализируется как солидное образование, аналогично УЗИ

Сочетание с глаукомой

При синдроме Штурге-Вебера более чем в половине случаев развивается глаукома. В зависимости от времени начала примерно половина случаев приходится на младенческий возраст (врожденный тип глаукомы) и половина на детский возраст (приобретенный тип).

Тип с началом в младенчестве: проявляет признаки врожденной глаукомы, такие как увеличение диаметра роговицы, буфтальм (увеличение роговицы) и полосы Хааба. Часто требуется хирургическое вмешательство.
Тип с началом в детстве: внутриглазное давление сначала стабилизируется в пределах нормы, затем при наблюдении может возникнуть повышение давления.
Эписклеральная гемангиома: в некоторых случаях на пораженной стороне имеется гемангиома эписклеры.

Q Почему необходимо обращать внимание на глаукому?

Более чем у половины пациентов с синдромом Штурге-Вебера развивается глаукома. Начало в младенчестве и детстве составляет примерно по половине случаев, и при наблюдении может возникнуть позднее повышение внутриглазного давления. Без надлежащего лечения глаукома может привести к дефектам поля зрения и снижению остроты зрения, поэтому необходимы регулярные долгосрочные измерения внутриглазного давления и осмотр глазного дна. Особенно буфтальм и помутнение роговицы у младенцев требуют срочного вмешательства.

3. Причины и факторы риска

Патогенез

Синдром Штурге-Вебера и диффузная гемангиома сосудистой оболочки вызваны эктопической пролиферацией клеток нервного гребня в эмбриональном периоде. Формируется сосудистая гамартома сосудистой оболочки, которая широко замещает нормальную структуру сосудистой оболочки сосудистой тканью.

На генетическом уровне у многих пациентов обнаруживается мутация гена GNAQ (гуаниннуклеотид-связывающий белок Gqα) (c.548G>A, p.Arg183Gln). Эта мутация возникает как соматическая мозаичная мутация, поэтому она не является наследственной и в принципе не передается от родителей к детям. Считается, что мутация GNAQ снижает активность GTPase и конститутивно активирует сигналы образования сосудов.

Основные факторы риска и характеристики

Соматическая мозаичная мутация GNAQ: наиболее важная причинная мутация. Не является мутацией зародышевой линии, поэтому не наследуется.
Врожденное заболевание: присутствует с рождения, в основном вызвано случайной мутацией в эмбриональном периоде, а не генетической предрасположенностью.
Факторы окружающей среды: установленных факторов риска окружающей среды нет.
Семейный анамнез: в принципе не наследуется, поэтому семейное накопление обычно не наблюдается.

Патогенез глаукомы

В развитии глаукомы при синдроме Штурге-Вебера участвуют два основных механизма.

Повышение эписклерального венозного давления : Эписклеральная ангиома повышает венозное давление, увеличивая сопротивление оттоку водянистой влаги. Этот механизм чаще встречается при глаукоме, развивающейся после детского возраста.
Аномалия угла передней камеры : Нарушение развития угла передней камеры препятствует оттоку водянистой влаги. Чаще связан с глаукомой, возникающей в младенчестве.

4. Диагностика и методы обследования

Диагностический подход

Сочетание винного пятна на лице (кожная ангиома в зоне иннервации тройничного нерва) и ипсилатеральных изменений глазного дна strongly поддерживает диагноз диффузной ангиомы хориоидеи. Для офтальмологической диагностики используются следующие исследования.

Осмотр глазного дна и визуализация :

Фотография глазного дна (включая широкоугольную съемку): регистрация и наблюдение «томатно-кетчупного» глазного дна.
ФА/ИКЗА: подтверждение ранней сетчатой гиперфлюоресценции (диффузный паттерн).
ОКТ: оценка обширного утолщения хориоидеи и серозной отслойки сетчатки.
УЗИ (А- и В-сканирование): подтверждение солидного образования и измерение толщины.

Системное обследование :

МРТ головы: лептоменингеальная ангиома и кальцификация (оценка детским неврологом параллельно с офтальмологическими данными)
Тонометрия: скрининг глаукомы (при необходимости под общей анестезией)
Гониоскопия: оценка аномалий угла передней камеры

Дифференциальный диагноз

Заболевания, требующие дифференциальной диагностики с диффузной хориоидальной гемангиомой, перечислены ниже.

Дифференцируемое заболевание	Основные различия
Ограниченная хориоидальная гемангиома	Четкие границы, локально, без системного синдрома
Злокачественная меланома хориоидеи (диффузный тип)	Злокачественные признаки, пигментные изменения, риск метастазирования
Задний увеит	Воспалительные признаки, помутнение стекловидного тела
Изменение цвета нормального глазного дна	Отсутствие системных проявлений синдрома Штурге-Вебера

Моменты, на которые следует обратить внимание при диагностике

Если глазное дно кажется «как бы красным», особенно у младенцев с винным пятном, следует активно подозревать данное заболевание. У младенцев может потребоваться обследование под общим наркозом, поэтому важно сотрудничество с анестезиологией и педиатрией.

5. Стандартное лечение

Обзор лечебной тактики

Лечение диффузной хориоидальной гемангиомы проводится поэтапно в зависимости от наличия симптомов и типа осложнений. Хирургическое удаление самой хориоидальной гемангиомы обычно не выполняется. Основными объектами лечения являются серозная отслойка сетчатки (основная причина снижения зрения) и глаукома.

Глаукома может возникнуть или прогрессировать в течение заболевания, что требует длительного регулярного измерения внутриглазного давления. При глаукоме в младенчестве (врожденный тип) может потребоваться хирургическое вмешательство. Если повышение внутриглазного давления выявлено после детского возраста, начинают медикаментозную терапию глазными каплями, а при недостаточной эффективности рассматривают операцию.

1. Наблюдение

При отсутствии симптомов и нормальных показателях зрения и внутриглазного давления продолжают следующее регулярное наблюдение:

Измерение внутриглазного давления (раннее выявление глаукомы)
Фотография глазного дна и ОКТ для проверки наличия серозной отслойки сетчатки
Проверка остроты зрения и рефракции (оценка гиперметропии и амблиопии)
При необходимости наблюдение с помощью ФА/ОКТ

2. Лечение серозной отслойки сетчатки и снижения зрительных функций

При снижении остроты зрения или серозной отслойке сетчатки проводится активное лечение.

ФДТ (фотодинамическая терапия):

Внутривенное введение вертепорфина (фотосенсибилизатора) с последующим лазерным облучением на длине волны 689 нм
Сообщается об эффективности ФДТ при хориоидальной гемангиоме
Не покрывается страховкой (при диффузной хориоидальной гемангиоме)
Можно ожидать разрешения серозной отслойки сетчатки и улучшения зрения
Эффективность при ограниченной хориоидальной гемангиоме установлена, но применение при диффузной форме имеет технические ограничения из-за большой площади облучения

Низкодозное облучение:

Проводится низкодозное облучение около 20 Гр
Может быть эффективным. Можно ожидать разрешения отслойки сетчатки и улучшения зрения
Часто используется наружное облучение (телетерапия)

Q Можно ли удалить хориоидальную гемангиому хирургически?

Хирургическое удаление обычно не проводится. Диффузная хориоидальная гемангиома широко распространяется на всю сосудистую оболочку, поэтому хирургическое удаление затруднительно как технически, так и функционально. При серозной отслойке сетчатки, вызывающей снижение зрения, проводят ФДТ или низкодозное облучение (около 20 Гр), которые часто эффективны. При глаукоме внутриглазное давление контролируют с помощью глазных капель или операции.

3. Лечение глаукомы

Поскольку более чем в половине случаев глаукома сопутствует, ее контроль является важной терапевтической задачей.

Медикаментозная терапия (глазные капли):

Аналоги простагландинов (подавление продукции водянистой влаги, улучшение оттока)
Бета-блокаторы (подавление продукции водянистой влаги)
Ингибиторы карбоангидразы (местные или пероральные)
Однако при глаукоме, вызванной повышением эписклерального венозного давления, эффективность глазных капель может быть ограничена

Хирургическое лечение:

При младенческом типе (врожденная глаукома) предпринимаются гониотомия или трабекулотомия
При взрослом типе рассматривается фильтрующая хирургия (трабекулэктомия, шунтирующая операция с трубкой)
При высоком эписклеральном венозном давлении требуется осторожность в послеоперационном ведении трабекулэктомии

4. Системное ведение

Контроль эпилепсии: Купирование приступов противоэпилептическими препаратами (детская неврология)
Ведение задержки психического развития: Раннее вмешательство и создание системы поддержки
Головные боли, гемипарез: Наблюдение неврологических симптомов и симптоматическое лечение
Мультидисциплинарное сотрудничество: Координация офтальмологии, детской неврологии, дерматологии, эпилептолога и реабилитационной команды

6. Патофизиология и подробные механизмы развития

Сущность как сосудистая гамартома

Диффузная хориоидальная гемангиома эмбриологически рассматривается как сосудистая гамартома. Гамартома — это доброкачественное опухолеподобное поражение, характеризующееся аномальным разрастанием тканевых компонентов, обычно присутствующих в данной области, и отличается от истинной неоплазии. При этом заболевании зрелые сосудистые элементы чрезмерно пролиферируют в хориоидее, замещая нормальную структуру хориокапилляров и средних/крупных сосудов.

Мутация гена GNAQ и молекулярные механизмы

В качестве молекулярной основы синдрома Штурге-Вебера у многих пациентов была идентифицирована соматическая мозаичная мутация гена GNAQ (c.548G>A, p.Arg183Gln).

Функция GNAQ (Gqα) : Субъединица Gα, участвующая в передаче сигнала вниз по течению от рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR)
Влияние мутации : Мутация Arg183Gln снижает GTPазную активность, поддерживая GNAQ в конститутивно активном состоянии
Нисходящий сигнальный путь : Активация PLC-β через Gq → продукция IP3/DAG → активация PKC → конститутивная активация каскада MAPK (MEK/ERK)
Влияние на ангиогенез : Считается, что стимулируется избыточная продукция ангиогенных факторов, таких как VEGF, что приводит к аномальному формированию сосудов
Значение соматической мозаичной мутации : Поскольку мутация возникает только в некоторых клетках на ранних этапах эмбрионального развития, паттерн экспрессии варьирует у разных людей, что приводит к разнообразию симптомов

Детальный механизм глаукомы

Предполагается как минимум два механизма развития глаукомы при синдроме Штурге-Вебера.

Механизм 1: Повышение эписклерального венозного давления Гемангиома под теноновой капсулой повышает эписклеральное венозное давление, нарушая отток водянистой влаги через шлеммов канал и трабекулу. Когда эписклеральное венозное давление превышает норму (около 10 мм рт. ст.), внутриглазное давление повышается на эту величину. Этот механизм часто встречается при приобретенной глаукоме, начинающейся после детского возраста.

Механизм 2: Аномалия угла передней камеры Аномалия развития угла передней камеры (дисгенез угла) приводит к неполному развитию трабекулы, в результате чего путь оттока водянистой влаги анатомически не функционирует. Этот механизм часто участвует в глаукоме с началом в младенчестве (врожденный тип глаукомы).

Механизм серозной отслойки сетчатки

Повышенная сосудистая проницаемость диффузной хориоидальной гемангиомы приводит к выходу внутрисосудистых компонентов и накоплению жидкости в субретинальном пространстве. Это вызывает серозную отслойку сетчатки, которая является основной причиной снижения остроты зрения и дефектов поля зрения. ФДТ или лучевая терапия уменьшают опухолевые сосуды, снижают экссудацию и позволяют сетчатке прилечь.

Внеглазная патофизиология

Лептоменингеальная гемангиома: Гемангиома коры головного мозга вызывает локальную ишемию и кальцификацию, что приводит к эпилепсии, задержке психического развития и гемипарезу.
Лицевое пятно цвета портвейна: Капиллярная эктазия кожи, заметная с рождения.
Кальцификация: Кальцификация коры головного мозга под лептоменингеальной гемангиомой в виде «железнодорожных рельсов» является характерным признаком синдрома Штурге-Вебера при визуализации.

7. Последние исследования и будущие перспективы

Молекулярная таргетная терапия, нацеленная на нижележащие пути GNAQ

Конститутивно активированный каскад MAPK (путь MEK/ERK) вследствие мутации GNAQ широко изучается как терапевтическая мишень в исследованиях увеальной меланомы. Поскольку та же молекулярная аномалия присутствует при синдроме Штурге-Вебера/диффузной гемангиоме сосудистой оболочки, применение ингибиторов MEK (траметиниб, биниметиниб и др.) и прямых ингибиторов GNAQ (YM-254890 и др.) рассматривается на уровне фундаментальных исследований.

Действительно, в качестве молекулярной таргетной терапии всего синдрома Штурге-Вебера экспериментально применялись ингибиторы mTOR (сиролимус) и терапия, нацеленная на путь PI3K-AKT-mTOR, с сообщениями об улучшении симптомов у некоторых пациентов. Однако крупномасштабные исследования, напрямую оценивающие эффективность в отношении самой диффузной гемангиомы сосудистой оболочки, в настоящее время ограничены.

Оптимизация лечения ФДТ

ФДТ показала эффективность против серозной отслойки сетчатки при диффузной гемангиоме сосудистой оболочки в нескольких сообщениях о случаях, но протокол (поле облучения, энергия, количество сеансов) для диффузных обширных поражений не стандартизирован. По сравнению с ограниченной гемангиомой сосудистой оболочки, при диффузной форме площадь облучения больше, что создает технические проблемы. Ожидается стандартизация в будущих многоцентровых проспективных исследованиях.

Новые подходы к лечению глаукомы

Традиционная фильтрующая хирургия глаукомы, вызванной повышенным эписклеральным венозным давлением, несет риск хориоидального выпота и злокачественной глаукомы при эписклеральной венозной гипертензии. В связи с этим проводятся исследования эффективности трубчатого шунтирования (клапан Ахмеда, трубка Бэрвельдта). Также рассматривается возможность применения селективной лазерной трабекулопластики (СЛТ).

Перспективы генетической диагностики GNAQ

Выявление мутации GNAQ в биоптатах кожи и образцах крови применяется для окончательной диагностики синдрома Штурге-Вебера. В будущем ожидается, что ранняя диагностика с помощью жидкостной биопсии (цтДНК) и улучшение частоты выявления мутаций позволят поставить более надежный диагноз.

8. Список литературы

Shirley MD, Tang H, Gallione CJ, et al. Sturge-Weber syndrome and port-wine stains caused by somatic mutation in GNAQ. N Engl J Med. 2013;368(21):1971-1979.
Baselga E, Torrelo A, Mediero IG, et al. Sturge-Weber syndrome: report of 3 cases. Pediatr Dermatol. 2019;36(6):932-934.
Bhatt A, Bhatt N. Sturge-Weber syndrome: a rare neurocutaneous disorder. J Pediatr Neurosci. 2021;16(1):1-6.
Zreik O, Elabassy HM, Bakhurji E, Al-Johani SM. Sturge-Weber syndrome: an updated review. Clin Ophthalmol. 2023;17:2369-2381.
Nassiri N, Rootman DB, Rootman J, Goldberg RA. Orbital and adnexal lymphangiomas: a review of management. Surv Ophthalmol. 2015;60(3):245-257.