Emangioma coroidale diffuso
1. Cos’è l’angioma coroideo diffuso?
Sezione intitolata “1. Cos’è l’angioma coroideo diffuso?”Definizione e concetto
Sezione intitolata “Definizione e concetto”Esistono due tipi di emangioma coroidale: localizzato (solitario) e diffuso. Quello localizzato è ben delimitato e si verifica sporadicamente, mentre quello diffuso è spesso esteso e mal definito. L’emangioma coroidale diffuso è quasi sempre associato alla sindrome di Sturge-Weber (angiomatosi encefalo-trigeminale).
La sindrome di Sturge-Weber è una facomatosi (sindrome neurocutanea) causata da una proliferazione ectopica delle cellule della cresta neurale durante la vita embrionale. È caratterizzata dalla formazione di emangiomi a livello del viso, dell’occhio e della pia madre cerebrale.
Epidemiologia
Sezione intitolata “Epidemiologia”La frequenza della sindrome di Sturge-Weber è stimata in 1 persona su 20.000-50.000. Non è ereditaria; la causa principale è una mutazione somatica a mosaico del gene GNAQ che si verifica sporadicamente. È una malattia congenita presente dalla nascita, rilevabile già nell’infanzia. Si manifesta nell’occhio ipsilaterale a un emangioma cutaneo (macchia color vino) presente nel territorio di distribuzione del primo e secondo ramo del nervo trigemino facciale. I dati sulle differenze di sesso e razza sono limitati, ma come malattia sporadica può verificarsi in tutte le razze.
Confronto con l’emangioma coroidale localizzato
Sezione intitolata “Confronto con l’emangioma coroidale localizzato”| Caratteristica | Emangioma coroidale diffuso | Emangioma coroidale localizzato (solitario) |
|---|---|---|
| Sindrome associata | Sempre associato alla sindrome di Sturge-Weber | Nessuna malattia sistemica (sporadico) |
| Distribuzione al fondo oculare | Estesa, confini sfumati | Localizzata, confini relativamente netti |
| Colore | Fondo oculare a ketchup di pomodoro | Lesione arancione sopraelevata |
| Associazione con glaucoma | Più della metà | Raro |
| Età di insorgenza | Congenito / prima infanzia | Spesso in età adulta |
L’emangioma coroideale diffuso si verifica quasi sempre in associazione con la sindrome di Sturge-Weber (angiomatosi encefalotrigeminale). La sindrome di Sturge-Weber è caratterizzata da una triade: macchia vinosa facciale, angioma leptomeningeo e sintomi oftalmici (emangioma coroideale diffuso, glaucoma). La frequenza è di 1 su 20.000-50.000 persone e non è ereditaria. L’emangioma coroideale si verifica sullo stesso lato della macchia vinosa facciale.
2. Principali sintomi e segni clinici
Sezione intitolata “2. Principali sintomi e segni clinici”
Reperti del fondo oculare
Sezione intitolata “Reperti del fondo oculare”Il reperto fundoscopico più caratteristico dell’emangioma coroideale diffuso è un fondo oculare di colore rosso-arancio su un’ampia area, definito «fondo a ketchup di pomodoro». Il tumore occupa gran parte della coroide e i suoi confini sono indistinti. In una normale fotografia del fondo, la differenza di rossore è chiaramente evidente rispetto a un fondo normale.
I principali reperti fundoscopici e oftalmologici sono i seguenti:
- Ispessimento coroideale diffuso: la coroide è ispessita in modo esteso dal polo posteriore alla periferia
- Confini indistinti: a differenza dell’emangioma circoscritto, i margini del tumore sono mal definiti
- Distacco sieroso di retina: principale causa di riduzione dell’acuità visiva. Si manifesta con difetti del campo visivo e metamorfopsia
- Ipermetropizzazione: il sollevamento coroideale provoca un cambiamento refrattivo in direzione assiale
- Lesione rilevata arancione: riconosciuta come un rilievo arancione al polo posteriore
Angiografia con fluoresceina e reperti di imaging
Sezione intitolata “Angiografia con fluoresceina e reperti di imaging”I reperti caratteristici dei vari esami di imaging sono presentati di seguito.
- FA (angiografia con fluoresceina): iperfluorescenza reticolare precoce all’interno del tumore, con aumento della ritenzione del colorante in fase tardiva (pattern diffuso)
- ICGA (angiografia con verde indocianina): migliore visualizzazione dei vasi coroideali rispetto alla FA, consentendo una chiara identificazione della struttura vascolare tumorale
- OCT: osservato come un esteso sollevamento localizzato della coroide posteriore. Utile anche per la valutazione del distacco sieroso di retina
- Ecografia: visualizzato come una lesione solida rilevata. La B-scan conferma un ispessimento coroideale diffuso
- TC: visualizzato come una lesione solida, simile all’ecografia
Associazione con glaucoma
Sezione intitolata “Associazione con glaucoma”Nella sindrome di Sturge-Weber, più della metà dei casi presenta glaucoma. A seconda dell’età di insorgenza, circa la metà dei casi si manifesta nell’infanzia (tipo congenito) e l’altra metà nell’infanzia (tipo acquisito).
- Tipo ad insorgenza infantile: presenta caratteristiche del glaucoma congenito come aumento del diametro corneale, buftalmo (ingrossamento corneale) e strie di Haab. Spesso è necessario un intervento chirurgico.
- Tipo ad insorgenza nell’infanzia: la pressione intraoculare si stabilizza inizialmente entro limiti normali, quindi può verificarsi un aumento della pressione durante il follow-up.
- Emangioma episclerale: in alcuni casi è presente un emangioma dell’episclera sul lato affetto.
Più della metà dei casi di sindrome di Sturge-Weber presenta glaucoma associato. L’insorgenza infantile e quella nell’infanzia rappresentano ciascuna circa la metà dei casi e un aumento tardivo della pressione intraoculare può verificarsi durante il follow-up. Se non gestito adeguatamente, il glaucoma può portare a difetti del campo visivo e riduzione dell’acuità visiva, pertanto sono essenziali misurazioni regolari a lungo termine della pressione intraoculare ed esame del fondo oculare. In particolare, il buftalmo e l’opacità corneale nei neonati richiedono un intervento urgente.
3. Cause e fattori di rischio
Sezione intitolata “3. Cause e fattori di rischio”Meccanismo patogenetico
Sezione intitolata “Meccanismo patogenetico”La sindrome di Sturge-Weber e l’emangioma coroidale diffuso sono causati da una proliferazione ectopica delle cellule della cresta neurale durante il periodo embrionale. Si forma un amartoma vascolare della coroide, che sostituisce ampiamente la normale struttura coroidale con tessuto vascolare.
A livello genetico, in molti casi viene rilevata una mutazione del gene GNAQ (proteina legante i nucleotidi guaninici Gqα) (c.548G>A, p.Arg183Gln). Questa mutazione si presenta come mutazione somatica a mosaico, quindi non è ereditaria e in linea di principio non viene trasmessa dai genitori ai figli. Si ritiene che la mutazione GNAQ riduca l’attività GTPasica e attivi costitutivamente i segnali di formazione vascolare.
Principali fattori di rischio e caratteristiche
Sezione intitolata “Principali fattori di rischio e caratteristiche”- Mutazione somatica a mosaico di GNAQ: la più importante come mutazione causale. Non è una mutazione della linea germinale, quindi non ereditaria.
- Malattia congenita: presente dalla nascita, causata principalmente da una mutazione accidentale durante il periodo embrionale piuttosto che da una predisposizione genetica.
- Fattori ambientali: nessun fattore di rischio ambientale stabilito.
- Anamnesi familiare: in linea di principio non ereditaria, quindi di solito non si osserva aggregazione familiare.
Meccanismo di sviluppo del glaucoma
Sezione intitolata “Meccanismo di sviluppo del glaucoma”Nello sviluppo del glaucoma nella sindrome di Sturge-Weber sono coinvolti principalmente due meccanismi.
- Aumento della pressione venosa episclerale : L’angioma episclerale aumenta la pressione venosa, incrementando la resistenza al deflusso dell’umore acqueo. Meccanismo frequente nel glaucoma che insorge dopo l’infanzia.
- Anomalia dell’angolo : Un’anomalia dello sviluppo dell’angolo della camera anteriore ostacola il deflusso dell’umore acqueo. Spesso coinvolto nel glaucoma a esordio infantile.
4. Diagnosi e metodi di esame
Sezione intitolata “4. Diagnosi e metodi di esame”Approccio diagnostico
Sezione intitolata “Approccio diagnostico”La combinazione di una macchia color vino sul viso (angioma cutaneo nel territorio del nervo trigemino) e alterazioni del fondo oculare omolaterali supporta fortemente la diagnosi di angioma coroideo diffuso. Per la diagnosi oftalmologica vengono utilizzati i seguenti esami.
Esame del fondo oculare e imaging :
- Fotografia del fondo (inclusa l’immagine grandangolare): registrazione e follow-up del «fondo a ketchup di pomodoro».
- FA/ICGA: conferma di una iperfluorescenza reticolare precoce (pattern diffuso).
- OCT: valutazione di un diffuso ispessimento coroideo e di un distacco sieroso retinico.
- Ecografia (A-scan e B-scan): conferma di una lesione solida e misurazione dello spessore.
Ricerca sistemica :
- Risonanza magnetica cranica: angioma leptomeningeo e calcificazioni (valutati da un neuropediatra in parallelo ai reperti oculistici)
- Tonometria: screening del glaucoma (se necessario in anestesia generale)
- Gonioscopia: valutazione delle anomalie dell’angolo iridocorneale
Diagnosi differenziale
Sezione intitolata “Diagnosi differenziale”Le malattie che richiedono una diagnosi differenziale con l’angioma coroideale diffuso sono elencate di seguito.
| Malattia differenziale | Principali differenze |
|---|---|
| Angioma coroideale circoscritto | Confini netti, localizzato, nessuna sindrome sistemica |
| Melanoma maligno coroideale (forma diffusa) | Segni maligni, alterazioni pigmentarie, rischio metastatico |
| Uveite posteriore | Segni infiammatori, opacità vitreali |
| Variazione cromatica del fondo oculare normale | Assenza di segni sistemici della sindrome di Sturge-Weber |
Punti da considerare nella diagnosi
Sezione intitolata “Punti da considerare nella diagnosi”Se il fondo dell’occhio appare «in qualche modo rosso», specialmente nei neonati con macchia color vino di Porto, si deve sospettare attivamente questa malattia. Nei neonati può essere necessario un esame in anestesia generale, ed è importante la collaborazione con i reparti di anestesiologia e pediatria.
5. Trattamento standard
Sezione intitolata “5. Trattamento standard”Panoramica della strategia terapeutica
Sezione intitolata “Panoramica della strategia terapeutica”Il trattamento dell’angioma coroideale diffuso viene effettuato in modo graduale in base alla presenza di sintomi e al tipo di complicanze. La rimozione chirurgica dell’angioma coroideale stesso non viene solitamente eseguita. I principali bersagli del trattamento sono il distacco sieroso della retina (principale causa di riduzione della vista) e il glaucoma.
1. Osservazione
Sezione intitolata “1. Osservazione”In assenza di sintomi e con vista e pressione intraoculare normali, si prosegue con il seguente monitoraggio regolare:
- Misurazione della pressione intraoculare (diagnosi precoce del glaucoma)
- Fotografia del fondo e OCT per verificare la presenza di distacco sieroso della retina
- Esame dell’acuità visiva e della refrazione (valutazione di ipermetropia e ambliopia)
- Monitoraggio con FA/OCT se necessario
2. Trattamento del distacco sieroso della retina e della riduzione della funzione visiva
Sezione intitolata “2. Trattamento del distacco sieroso della retina e della riduzione della funzione visiva”In caso di riduzione dell’acuità visiva o distacco sieroso della retina, si effettua un trattamento attivo.
- Somministrazione endovenosa di verteporfina (fotosensibilizzante) seguita da irradiazione laser a 689 nm
- È stata riportata l’efficacia della PDT per l’emangioma coroidale
- Non coperto dall’assicurazione sanitaria (per l’emangioma coroidale diffuso)
- Ci si può aspettare la risoluzione del distacco sieroso della retina e un miglioramento dell’acuità visiva
- L’efficacia per l’emangioma coroidale circoscritto è consolidata, ma l’applicazione per la forma diffusa presenta limitazioni tecniche a causa dell’ampia area di irradiazione
Radioterapia a basso dosaggio:
- Viene somministrata una irradiazione a basso dosaggio di circa 20 Gy
- Può essere efficace. Ci si può aspettare la risoluzione del distacco di retina e un miglioramento dell’acuità visiva
- Spesso si utilizza la teleterapia (irradiazione esterna)
La rimozione chirurgica di solito non viene eseguita. L’emangioma coroidale diffuso si estende ampiamente su tutta la coroide, rendendo la rimozione chirurgica difficile sia tecnicamente che funzionalmente. Per il distacco sieroso della retina che causa una riduzione della vista, si esegue PDT o radioterapia a basso dosaggio (circa 20 Gy), che sono spesso efficaci. Per il glaucoma, la pressione intraoculare viene controllata con colliri o intervento chirurgico.
3. Trattamento del glaucoma
Sezione intitolata “3. Trattamento del glaucoma”Poiché più della metà dei casi presenta glaucoma associato, la sua gestione è una sfida terapeutica importante.
Terapia farmacologica (colliri):
- Analoghi delle prostaglandine (inibizione della produzione di umore acqueo, facilitazione del deflusso)
- Beta-bloccanti (inibizione della produzione di umore acqueo)
- Inibitori dell’anidrasi carbonica (topici o orali)
- Tuttavia, nel glaucoma da aumento della pressione venosa episclerale, l’efficacia dei colliri può essere limitata
Trattamento chirurgico:
- Per il tipo infantile (glaucoma congenito) si tenta la goniotomia o la trabeculotomia
- Per il tipo adulto si considera la chirurgia filtrante (trabeculectomia, intervento di shunt tubulare)
- In caso di pressione venosa episclerale elevata, è necessaria cautela nella gestione postoperatoria della trabeculectomia
4. Gestione sistemica
Sezione intitolata “4. Gestione sistemica”- Gestione dell’epilessia: Controllo delle crisi con farmaci antiepilettici (neuropediatria)
- Gestione del ritardo dello sviluppo mentale: Intervento precoce e istituzione di un sistema di supporto
- Cefalea, emiparesi: Monitoraggio dei sintomi neurologici e terapia sintomatica
- Collaborazione multidisciplinare: Coordinamento tra oculistica, neuropediatria, dermatologia, epilettologo e team riabilitativo
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza
Sezione intitolata “6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza”Natura come amartoma vascolare
Sezione intitolata “Natura come amartoma vascolare”L’angioma coroideo diffuso è considerato embriologicamente un amartoma vascolare. Un amartoma è una lesione benigna simil-tumorale caratterizzata da una proliferazione anomala di componenti tissutali normalmente presenti in quella sede, e differisce da una vera neoplasia. In questa malattia, elementi vascolari maturi proliferano eccessivamente all’interno della coroide, sostituendo la normale struttura della coriocapillare e dei vasi medi e grandi.
Mutazione del gene GNAQ e meccanismi molecolari
Sezione intitolata “Mutazione del gene GNAQ e meccanismi molecolari”Come base molecolare della sindrome di Sturge-Weber, in molti casi è stata identificata una mutazione somatica a mosaico del gene GNAQ (c.548G>A, p.Arg183Gln).
- Funzione di GNAQ (Gqα) : Subunità Gα coinvolta nella segnalazione a valle dei recettori accoppiati a proteine G (GPCR)
- Effetto della mutazione : La mutazione Arg183Gln riduce l’attività GTPasica, mantenendo GNAQ in uno stato costitutivamente attivo
- Segnalazione a valle : Attivazione di PLC-β tramite Gq → produzione di IP3/DAG → attivazione di PKC → attivazione costitutiva della cascata MAPK (MEK/ERK)
- Impatto sull’angiogenesi : Si ritiene che venga promossa la sovrapproduzione di fattori angiogenici come VEGF, portando a una formazione vascolare anomala
- Significato della mutazione somatica a mosaico : Poiché la mutazione si verifica solo in alcune cellule durante lo sviluppo embrionale precoce, il pattern di espressione varia tra gli individui, portando a una diversità di sintomi
Meccanismo dettagliato del glaucoma
Sezione intitolata “Meccanismo dettagliato del glaucoma”Nella sindrome di Sturge-Weber si ipotizzano almeno due meccanismi per lo sviluppo del glaucoma.
Meccanismo 1: Aumento della pressione venosa episclerale L’angioma sotto la capsula di Tenone aumenta la pressione venosa episclerale, ostacolando il deflusso dell’umore acqueo attraverso il canale di Schlemm e il trabecolato. Quando la pressione venosa episclerale supera il normale (circa 10 mmHg), la pressione intraoculare aumenta di tale entità. Questo meccanismo è comune nel glaucoma acquisito che insorge dopo l’infanzia.
Meccanismo 2: Anomalia dell’angolo Un’anomalia dello sviluppo dell’angolo della camera anteriore (disgenesia dell’angolo) porta a uno sviluppo incompleto del trabecolato, rendendo la via di deflusso dell’umore acqueo anatomicamente non funzionante. Questo meccanismo è spesso coinvolto nel glaucoma a esordio infantile (tipo congenito).
Meccanismo del distacco sieroso di retina
Sezione intitolata “Meccanismo del distacco sieroso di retina”L’aumentata permeabilità vascolare dell’angioma coroideo diffuso provoca l’extravasazione di componenti intravascolari e l’accumulo di liquido nello spazio sottoretinico. Ciò causa un distacco sieroso di retina, principale causa di riduzione dell’acuità visiva e difetti del campo visivo. La PDT o la radioterapia riducono i vasi tumorali, diminuendo l’essudato e permettendo il riattacco della retina.
Fisiopatologia extraoculare
Sezione intitolata “Fisiopatologia extraoculare”- Emangioma leptomeningeo: L’emangioma della corteccia cerebrale causa ischemia locale e calcificazione, portando a epilessia, ritardo mentale ed emiparesi.
- Macchia color vino di Porto facciale: Dilatazione capillare cutanea presente dalla nascita.
- Calcificazione: La calcificazione a «binario ferroviario» della corteccia cerebrale sotto l’emangioma leptomeningeo è una caratteristica radiologica della sindrome di Sturge-Weber.
7. Ricerche recenti e prospettive future
Sezione intitolata “7. Ricerche recenti e prospettive future”Terapia molecolare mirata a valle di GNAQ
Sezione intitolata “Terapia molecolare mirata a valle di GNAQ”La cascata MAPK (via MEK/ERK) costitutivamente attivata dalla mutazione GNAQ è ampiamente studiata come bersaglio terapeutico nella ricerca sul melanoma uveale. Poiché la stessa anomalia molecolare è presente nella sindrome di Sturge-Weber/emangioma coroideale diffuso, l’applicazione di inibitori di MEK (trametinib, binimetinib, ecc.) e inibitori diretti di GNAQ (YM-254890, ecc.) è in fase di valutazione a livello di ricerca di base.
In effetti, come terapia molecolare mirata per l’intera sindrome di Sturge-Weber, sono stati sperimentati inibitori di mTOR (sirolimus) e trattamenti mirati alla via PI3K-AKT-mTOR, con segnalazioni di miglioramento dei sintomi in alcuni pazienti. Tuttavia, studi su larga scala che valutano direttamente l’efficacia sull’emangioma coroideale diffuso stesso sono attualmente limitati.
Ottimizzazione del trattamento PDT
Sezione intitolata “Ottimizzazione del trattamento PDT”La PDT si è dimostrata efficace contro il distacco di retina sieroso nell’emangioma coroideale diffuso in diversi casi clinici, ma il protocollo (campo di irradiazione, energia, numero di sessioni) per le lesioni diffuse estese non è standardizzato. Rispetto all’emangioma coroideale circoscritto, nella forma diffusa l’area di irradiazione è maggiore, con sfide tecniche. Ci si aspetta una standardizzazione attraverso futuri studi prospettici multicentrici.
Nuovi sviluppi nella gestione del glaucoma
Sezione intitolata “Nuovi sviluppi nella gestione del glaucoma”La chirurgia filtrante convenzionale per il glaucoma dovuto all’aumento della pressione venosa episclerale comporta il rischio di versamento coroideale e glaucoma maligno in condizioni di ipertensione venosa episclerale. A questo proposito, progredisce la ricerca sull’efficacia della chirurgia con shunt tubulare (valvola di Ahmed, tubo di Baerveldt). Inoltre, viene valutata la possibilità di applicare la trabeculoplastica laser selettiva (SLT).
Prospettive della diagnosi genetica di GNAQ
Sezione intitolata “Prospettive della diagnosi genetica di GNAQ”Il rilevamento della mutazione GNAQ in biopsie cutanee e campioni di sangue viene applicato per la diagnosi definitiva della sindrome di Sturge-Weber. In futuro, si prevede che la diagnosi precoce mediante biopsia liquida (ctDNA) e il miglioramento del tasso di rilevamento delle mutazioni consentiranno una diagnosi più affidabile.
8. Riferimenti bibliografici
Sezione intitolata “8. Riferimenti bibliografici”- Shirley MD, Tang H, Gallione CJ, et al. Sturge-Weber syndrome and port-wine stains caused by somatic mutation in GNAQ. N Engl J Med. 2013;368(21):1971-1979.
- Baselga E, Torrelo A, Mediero IG, et al. Sturge-Weber syndrome: report of 3 cases. Pediatr Dermatol. 2019;36(6):932-934.
- Bhatt A, Bhatt N. Sturge-Weber syndrome: a rare neurocutaneous disorder. J Pediatr Neurosci. 2021;16(1):1-6.
- Zreik O, Elabassy HM, Bakhurji E, Al-Johani SM. Sturge-Weber syndrome: an updated review. Clin Ophthalmol. 2023;17:2369-2381.
- Nassiri N, Rootman DB, Rootman J, Goldberg RA. Orbital and adnexal lymphangiomas: a review of management. Surv Ophthalmol. 2015;60(3):245-257.