Emangioma cavernoso retinico

L’emangioma cavernoso retinico è una malformazione vascolare costituita da vene dilatate a basso flusso. Non è strettamente un tumore, ma è classificato come malformazione venosa secondo la classificazione ISSVA.
Di solito è non ereditario, unilaterale e non progressivo, e si verifica nella retina periferica. Il fundus mostra una massa multiloculare rosso scuro a grappolo d’uva (cluster of grapes).
Nei casi autosomici dominanti, possono esserci associazioni cutanee, del sistema nervoso centrale (emangioma cavernoso cerebrale) ed epatiche, con mutazioni dei geni CCM1/CCM2/CCM3.
All’angiografia con fluoresceina si osserva un lento riempimento nella fase venosa e un segno del cappuccio fluorescente (fluorescent cap sign) dovuto alla separazione plasma-eritrociti, caratteristico per la diagnosi.
I casi asintomatici non richiedono trattamento, solo osservazione. In caso di complicanze (trazione da membrana fibroproliferativa, emorragia), si può considerare la vitrectomia.
Nei casi familiari, è obbligatoria una risonanza magnetica cerebrale con contrasto per escludere un emangioma cavernoso cerebrale.

1. Cos’è l’emangioma cavernoso retinico?

L’emangioma cavernoso retinico (retinal cavernous hemangioma) è una malformazione vascolare della retina formata da un agglomerato di vene dilatate a basso flusso. Di solito è non ereditario, unilaterale e non progressivo, e si verifica sporadicamente nella retina periferica. Sono stati riportati anche casi con coinvolgimento della testa del nervo ottico o della macula, nonché forme autosomiche dominanti associate a emangiomi cutanei, cerebrali ed epatici.

Questa malattia non è strettamente un tumore ma una malformazione vascolare. Si tratta di un ammasso di vasi composto da cellule endoteliali, cellule muscolari lisce e cellule stromali, senza proliferazione monoclonale. Secondo la classificazione della International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA), è classificata come malformazione venosa a basso flusso (venous malformation) ed è una delle malattie coperte dalle linee guida per la diagnosi e il trattamento degli emangiomi e delle malformazioni vascolari.

Confronto tra sporadico e familiare

Sporadico (più comune)

Modalità di trasmissione : non ereditaria (sporadica)

Distribuzione delle lesioni : unilaterale, retina periferica

Decorso clinico : solitamente non progressivo, asintomatico

Complicanze sistemiche : nessuna

Familiare (autosomico dominante)

Modalità di trasmissione : autosomico dominante

Distribuzione delle lesioni : mono o bilaterale, multiple

Decorso clinico : possibili complicanze cerebrali, cutanee ed epatiche

Complicanze sistemiche : malformazione cavernosa cerebrale (CCM), emangioma cutaneo, emangioma epatico

2. Principali sintomi e segni clinici

Aspetto a grappolo d'uva del fondo oculare nell'emangioma cavernoso retinico (fotografia del fondo)

Lyu S, Zhang M, Wang RK, et al. Analysis of the characteristics of optical coherence tomography angiography for retinal cavernous hemangioma: A case report. Medicine (Baltimore). 2018;97(7):e9940. Figure 1. PMCID: PMC5839856. License: CC BY 4.0.

Fotografia del fondo dell’occhio destro che mostra una massa giallo-biancastra eterogenea, sollevata a cupola dalla superficie retinica, con aspetto policistico a grappolo d’uva (cluster of grapes). Corrisponde all’aspetto a grappolo d’uva trattato nella sezione «2. Principali sintomi e segni clinici».

Sintomi soggettivi

Quando la lesione è limitata alla periferia, di solito è asintomatica e spesso viene scoperta incidentalmente durante un esame del fondo oculare. Se la lesione si estende alla papilla ottica o alla macula, possono verificarsi diminuzione dell’acuità visiva e difetti del campo visivo. Quando sulla lesione si forma una membrana fibroproliferativa e si verificano essudazione o emorragia per trazione, l’impatto sulla funzione visiva diventa evidente.

Asintomatico: le lesioni periferiche non hanno quasi alcun effetto sulla funzione visiva
Diminuzione dell’acuità visiva: dovuta a lesione della papilla ottica o della macula, o a complicanze da trazione
Difetto del campo visivo: alterazione del campo visivo corrispondente alla sede della lesione
Emorragia vitreale: può verificarsi a causa della trazione esercitata dalla membrana fibroproliferativa

Reperti del fondo oculare

I reperti del fondo oculare sono i più importanti per la diagnosi di questa malattia. I reperti caratteristici sono elencati di seguito.

Aspetto a grappolo d’uva: tumore multiloculare rosso scuro formato da un ammasso di varici dilatate cisticamente
Cappuccio fibroso (gliotic cap): una membrana fibroproliferativa bianca può ricoprire il tumore
Emorragia ed essudazione: possono verificarsi emorragia vitreale o essudazione a causa della trazione

Reperti all’angiografia con fluoresceina (FA)

L’angiografia con fluoresceina è l’esame più utile per la diagnosi differenziale. I reperti caratteristici sono elencati di seguito.

Riempimento venoso lento: nessun contrasto nella fase arteriosa, riempimento lento nella fase di riempimento venoso
Segno del cappuccio fluorescente (fluorescent cap sign): nella cavità cisticamente dilatata, il plasma e i globuli rossi si separano e il plasma dello strato superiore si accumula verso l’alto insieme al mezzo di contrasto fluorescente, producendo un pattern a cappuccio con ipofluorescenza nella metà inferiore e iperfluorescenza nella metà superiore. Questo è un segno caratteristico di questa malattia.
Scarsa perdita tardiva di fluorescenza: a differenza dell’emangioblastoma (malattia di VHL), la perdita di fluorescenza è scarsa anche in fase tardiva.

Reperti OCT e OCT-A

Alla tomografia a coerenza ottica (OCT), la lesione appare come una massa cistica, rialzata, iperriflettente che sporge dagli strati interni della retina. L’angiografia OCT (OCT-A) mostra un flusso sanguigno interno scarso, confermando le caratteristiche di una malformazione vascolare a basso flusso.

3. Cause e fattori di rischio

Il meccanismo esatto dell’emangioma cavernoso retinico non è completamente chiarito. Si ritiene che sia dovuto a un’anomalia dello sviluppo vascolare embrionale, ovvero un cambiamento amartomatoso localizzato del sistema venoso. Non sono stati identificati fattori di rischio ambientali per i casi sporadici.

Nei casi familiari (ereditarietà autosomica dominante), esiste un background genetico comune con le malformazioni cavernose cerebrali (CCM). Sono stati identificati tre geni causali per la CCM ed è stata riportata la loro associazione con malformazioni vascolari sistemiche, comprese le lesioni oculari¹⁾.

Gene	Alias	Proteina codificata	Funzione principale
CCM1	KRIT1	Krev interaction trapped 1	Adesione cellulare e omeostasi endoteliale vascolare
CCM2	MGC4607	Malcavernina	Legame con CCM1 e trasduzione del segnale
CCM3	PDCD10	Programmed cell death 10	Controllo dell’apoptosi e della permeabilità vascolare

Queste mutazioni genetiche sono coinvolte nell’adesione cellulare, nella trasduzione del segnale e nel controllo della permeabilità delle cellule endoteliali vascolari, portando a dilatazione venosa e fragilità della parete vascolare²⁾.

Epidemiologia

I dati precisi sull’incidenza sono limitati, ma l’emangioma cavernoso retinico è considerato una malattia rara³⁾. La prevalenza dell’emangioma cavernoso cerebrale nella popolazione generale è dello 0,1-0,5%, ma la proporzione con lesioni oculari è ancora minore. Ci sono pochi dati chiari sull’età di esordio e sul sesso. I casi familiari sono rari, ma sono state riportate diverse famiglie con associazione di emangiomi cerebrali, cutanei ed epatici.

4. Diagnosi e metodi di esame

Fase venosa dell'angiografia retinica con fluoresceina di un emangioma cavernoso retinico (separazione plasma-eritrociti e segno del cappuccio fluorescente)

Nella fase venosa dell’angiografia retinica con fluoresceina, il colorante fluorescente riempie lentamente il tumore, con un pattern di riempimento a fiocchi e a grappolo d’uva, insieme a un accumulo a cappuccio fortemente fluorescente nella parte superiore delle cisti (segno del cappuccio fluorescente). Ciò corrisponde al segno del cappuccio fluorescente e alla separazione plasma-eritrociti dell’angiografia con fluoresceina trattati nella sezione «4. Diagnosi e metodi di esame».

Diagnosi clinica

La diagnosi si basa principalmente sui reperti caratteristici del fundus (tumore multiloculare rosso scuro a grappolo d’uva) e sui reperti dell’angiografia retinica con fluoresceina (segno del cappuccio fluorescente, pattern di riempimento venoso con scarsa perdita di fluoresceina). Nei casi tipici non è necessaria una biopsia ed è possibile una diagnosi clinica.

Esami principali

Esame del fundus: conferma di un tumore multiloculare rosso scuro a grappolo d’uva
Angiografia retinica con fluoresceina (FA): conferma del segno del cappuccio fluorescente e del pattern di riempimento venoso. La più utile per la diagnosi differenziale.
Tomografia a coerenza ottica (OCT) : conferma di una massa iperriflettente a forma di cupola con cavità interna iporiflettente. Valutazione della membrana fibroproliferativa.
Ecografia (modalità B) : conferma di una massa intraoculare, differenziazione da tumore coroidale.
RMN cerebrale con contrasto : obbligatoria nei casi familiari. Verificare la presenza di angioma cavernoso cerebrale.
Test genetico : nei casi familiari, ricerca di mutazioni nei geni CCM1 (KRIT1), CCM2 e CCM3.

Q C'è una relazione con un angioma cerebrale?

Nell’angioma cavernoso retinico familiare (ereditarietà autosomica dominante) esiste un’associazione genetica con l’angioma cavernoso cerebrale (CCM). Le mutazioni dei geni CCM1, CCM2 e CCM3 sono una causa comune, portando a malformazioni vascolari multiple nella retina, cervello, pelle e fegato. Nei casi familiari, la RMN cerebrale con contrasto è obbligatoria per escludere lesioni cerebrali non scoperte (che possono causare epilessia o emorragia cerebrale). Nei casi sporadici, non è stata dimostrata alcuna associazione con lesioni cerebrali.

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale più importante dell’angioma cavernoso retinico è l’emangioblastoma retinico (malattia di von Hippel-Lindau). I reperti dell’angiografia retinica con fluoresceina sono il punto chiave per distinguere le due malattie.

Malattia	Reperti del fondo oculare	Reperti FA	Complicanze sistemiche	Trattamento
Angioma cavernoso retinico	Massa multicistica rosso scuro (a grappolo d’uva)	Riempimento venoso lento, segno del cappuccio fluorescente, scarsa perdita	CCM (familiare)	Di solito osservazione
Emangioma capillare retinico (malattia di VHL)	Tumore semitrasparente arancione-rosso + vasi afferenti ed efferenti dilatati	Riempimento rapido in fase arteriosa, abbondante perdita di fluoresceina	Tumore VHL (carcinoma renale, ecc.)	Laser, chirurgia, anti-VEGF
Malattia di Coats	Distacco di retina essudativo, aneurismi capillari	Abbondante perdita dagli aneurismi capillari	Nessuna (più comune nei bambini)	Laser, chirurgia
Tumore proliferativo vascolare retinico	Massa periferica giallo-biancastra	Riempimento e perdita graduali	Nessuna	Laser, PDT

Q Qual è la differenza con l'emangioma capillare retinico (malattia di VHL)?

Entrambe le malattie sono lesioni vascolari retiniche, ma possono essere chiaramente distinte con l’angiografia con fluoresceina. L’emangioma capillare retinico (malattia di VHL) è caratterizzato da un tumore arancione-rosso con vasi afferenti ed efferenti dilatati; all’FA si osserva un rapido riempimento nella fase arteriosa con abbondante perdita di fluoresceina. L’emangioma cavernoso retinico, invece, è caratterizzato da un lento riempimento nella fase venosa e dal segno del cappuccio fluorescente, con scarsa perdita di fluoresceina anche nelle fasi tardive. All’esame del fondo oculare, l’emangioma cavernoso retinico appare come una massa multiloculare rosso scuro a grappolo d’uva, e la differenziazione è solitamente possibile.

5. Trattamento standard

Principio di base: generalmente non è necessario alcun trattamento

L’emangioma cavernoso retinico è non progressivo e di solito non richiede trattamento. Sulla lesione può formarsi una membrana fibroproliferativa, che può causare essudazione o emorragia da trazione. Nei pazienti asintomatici senza complicanze, si raccomanda un follow-up regolare con esame del fondo oculare.

Strategia di follow-up

Esame del fondo oculare regolare ogni 3-6 mesi
Valutazione con OCT della membrana fibroproliferativa e della trazione retinica
Follow-up regolare con RM encefalica con contrasto nei casi familiari

Indicazioni al trattamento

Il trattamento viene preso in considerazione in caso di comparsa delle seguenti complicanze.

Vitrectomia: In caso di distacco di retina da trazione causato da membrana fibroproliferativa, o di emorragia vitreale associata a trazione, si può prendere in considerazione la vitrectomia. Poiché si tratta di una malformazione vascolare a basso flusso, il rischio di emorragia intra- e post-operatoria è considerato simile a quello della chirurgia retinica standard. La maggior parte dei dati sui risultati chirurgici proviene da report di casi, e le evidenze su larga scala sono scarse⁴⁾.

Fotocoagulazione laser: Trattandosi di una malformazione vascolare a basso flusso, la risposta alla fotocoagulazione è scarsa. Al momento, non è attivamente raccomandata.

Gestione sistemica (casi familiari)

Nei casi familiari, oltre alla gestione delle lesioni oculari, è importante la gestione neurologica per l’angioma cavernoso cerebrale. Per le lesioni cerebrali asintomatiche, l’osservazione è la regola, ma in caso di crisi epilettiche o sintomi neurologici, si considera la terapia farmacologica o l’intervento chirurgico⁵⁾.

Q L'emangioma cavernoso retinico richiede trattamento?

Di solito non è necessario alcun trattamento. Si tratta di una malformazione vascolare non progressiva; nei casi asintomatici, la regola è il monitoraggio con esame del fondo oculare regolare. Solo in caso di complicanze da trazione dovute a membrana fibroproliferativa (distacco di retina da trazione, emorragia vitreale) è indicata la vitrectomia. La fotocoagulazione laser è poco efficace a causa del basso flusso e generalmente non viene eseguita. Nei casi familiari, oltre al follow-up oftalmologico, è necessaria una gestione sistemica degli angiomi cerebrali.

6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati

Classificazione come malformazione vascolare

L’emangioma cavernoso retinico non è un tumore ma una malformazione vascolare. È un ammasso di vasi composto da cellule endoteliali, cellule muscolari lisce e cellule stromali, e non una proliferazione monoclonale (proliferazione tumorale). Nella classificazione rivista dell’ISSVA (International Society for the Study of Vascular Anomalies) del 2018, è classificato come malformazione venosa a basso flusso, distinta dalle malformazioni arterovenose (alto flusso)⁶⁾.

Meccanismi molecolari della CCM ereditaria

Nei casi familiari (ereditarietà autosomica dominante), le mutazioni con perdita di funzione dei geni CCM svolgono un ruolo centrale. CCM1 (KRIT1) regola la via delle integrine coinvolta nell’adesione cellula-cellula, CCM2 (malcavernina) funge da proteina scaffold per CCM1, e CCM3 (PDCD10) è coinvolto nella regolazione dell’apoptosi e della permeabilità vascolare²⁾. Queste mutazioni portano alla rottura dell’adesione cellula-cellula delle cellule endoteliali, alla transizione endotelio-mesenchimale, alla dilatazione vascolare e all’aumento della permeabilità.

Meccanismi nei casi sporadici

Nei casi sporadici (non ereditari), si suggerisce un’anomalia locale dello sviluppo vascolare dovuta a mutazione somatica. Si ritiene che un’anomalia durante lo sviluppo vascolare retinico embrionale formi dilatazioni venose multicistiche a grappolo d’uva, ma i meccanismi dettagliati rimangono in gran parte sconosciuti.

Significato fisiologico del basso flusso

Il fatto che sia una malformazione venosa a basso flusso determina le caratteristiche cliniche di questa malattia. A causa del basso flusso sanguigno, si verificano le seguenti caratteristiche:

Assenza di contrasto in fase arteriosa, riempimento lento in fase venosa
Separazione di plasma e globuli rossi nel lume (causa del segno del cappuccio fluorescente)
Scarso leakage fluorescente tardivo
Scarsa risposta alla fotocoagulazione laser

Formazione di membrane fibroproliferative

Sulla superficie (lato vitreale) della malformazione vascolare può formarsi un cappuccio gliotico (gliotic cap) o una membrana fibroproliferativa. La contrazione di questa membrana può causare distacco di retina tractionale o emorragia vitreale. La membrana fibroproliferativa non è neoplastica, ma una proliferazione reattiva secondaria.

7. Ricerche recenti e prospettive future

Mutazioni del gene CCM e terapia farmacologica

La comprensione dei meccanismi molecolari dovuti alle mutazioni del gene CCM sta progredendo. Negli studi animali, gli inibitori della segnalazione Rho/ROCK e gli inibitori della via PI3K/Akt/mTOR hanno mostrato risultati promettenti in modelli di angioma cavernoso cerebrale⁷⁾. Sono necessarie ulteriori ricerche per l’applicazione alle lesioni oculari.

Progressi nella diagnosi genetica

I test multigenici tramite sequenziamento di nuova generazione (NGS) si sono diffusi e vengono utilizzati per la diagnosi definitiva dei casi familiari, la diagnosi dei portatori e la consulenza genetica familiare. Anche l’interpretazione delle varianti patogene delle mutazioni del gene CCM si sta accumulando¹⁾.

Risultati degli interventi oftalmologici

Per quanto riguarda la gestione delle complicanze trazionali mediante vitrectomia, la letteratura a livello di case report e serie di casi si sta accumulando^4,8). Non esistono studi randomizzati controllati su larga scala e sono auspicabili futuri studi prospettici.

8. Riferimenti

Fischer A, Zalvide J, Faurobert E, et al. Cerebral cavernous malformations: from CCM genes to endothelial cell homeostasis. Trends Mol Med. 2013;19(5):302-308.
Couteulx SL, Jung HH, Labauge P, et al. Truncating mutations in CCM1, encoding KRIT1, cause hereditary cavernous angiomas. Nat Genet. 1999;23(2):189-193.
Gass JDM. Cavernous hemangioma of the retina. A neuro-oculocutaneous syndrome. Am J Ophthalmol. 1971;71(4):799-814.
Messmer EP, Font RL, Laqua H, et al. Cavernous hemangioma of the retina. Immunohistochemical and ultrastructural observations. Arch Ophthalmol. 1984;102(3):413-418.
Haller JA Jr, Dortz J, Goldberg MF. Familial retinal cavernous hemangiomas. Arch Ophthalmol. 1979;97(5):879-883.
ISSVA Classification of Vascular Anomalies. International Society for the Study of Vascular Anomalies. 2018 update. Available at: https://www.issva.org.
Lewis RA, Cohen BH, Wise GN. Cavernous haemangioma of the retina and optic disc. A report of three cases and a review of the literature. Br J Ophthalmol. 1975;59(8):422-434.
Shields JA, Shields CL, Timmers E, et al. Spectrum of vitreoretinal surgery. Retina. 1992;12(1):1-11.