Il carcinoma squamocellulare palpebrale è un tumore maligno invasivo che origina dallo strato spinoso dell’epitelio cutaneo. È il secondo tumore maligno palpebrale più comune dopo il carcinoma basocellulare.
Il carcinoma squamocellulare palpebrale presenta due modalità di sviluppo.
Il tipo congiuntivale (congiuntiva palpebrale) è frequente in Giappone. Forma un tumore piatto, rossastro, sulla congiuntiva palpebrale, con vasi tumorali visibili a forma di fuoco d’artificio. Una cheratinizzazione marcata conferisce un colore biancastro. Quando il tumore prolifera e si solleva, forma una lesione nodulare. La lesione iniziale deve essere differenziata da un papilloma congiuntivale benigno. Mentre il papilloma cresce dalla congiuntiva tramite un sottile peduncolo vascolare, il carcinoma squamocellulare si sviluppa a base larga.
Il tipo cutaneo/ciliare si sviluppa sulla cute vicino alla palpebra o sul margine ciliare (raro). Alcuni casi sono considerati trasformazione maligna di una cheratosi attinica (sezione successiva). A seconda del grado di cheratinizzazione, il tumore è bianco, bianco-giallastro o rosso, con superficie ruvida. Cellule tumorali poligonali eosinofile con tendenza alla cheratinizzazione proliferano a ciottolato e possono formare perle cornee (cancer pearls).
Se l’istologia assomiglia a un carcinoma squamocellulare ma sembra originare dall’interno della palpebra, si deve considerare la possibilità di un carcinoma sebaceo scarsamente differenziato.
Relazione con la neoplasia squamosa della superficie oculare (OSSN)
Il carcinoma squamocellulare che origina dalla congiuntiva palpebrale si sovrappone al concetto di neoplasia squamosa della superficie oculare (ocular surface squamous neoplasia, OSSN). L’OSSN è un termine generico per lesioni intraepiteliali e invasive centrate sul limbo, la congiuntiva bulbare e la cornea. Il tipo cutaneo palpebrale rientra nella classificazione AJCC delle palpebre, mentre il tipo congiuntivale palpebrale rientra nell’OSSN (classificazione AJCC della congiuntiva)4).
L’incidenza è riportata tra 0,09 e 2,42 per 100.000 abitanti2). Negli Stati Uniti e in Canada, l’incidenza aggiustata per età è aumentata del 50-200% negli ultimi decenni. In Occidente, rappresenta solo il 5-10% dei tumori maligni palpebrali, ma in uno studio indiano su 536 casi costituiva il 18% (terzo dopo carcinoma sebaceo 53% e carcinoma basocellulare 24%). Uno studio giapponese riporta circa il 48%, indicando una proporzione più elevata in Asia1).
In uno studio retrospettivo indiano su 536 casi (Kaliki 2019), l’età media alla diagnosi era di 55 anni (range 8-90 anni), il rapporto maschi:femmine era 1:1,1 con una leggera predominanza femminile, e le sedi più frequenti erano la palpebra superiore (40%) e la palpebra inferiore (41%)1). Il tasso di metastasi varia dall’1 al 21% nei diversi studi, indicando un comportamento biologico più aggressivo rispetto al carcinoma basocellulare.
QCon quale frequenza si verifica il carcinoma squamocellulare palpebrale?
A
L’incidenza è stimata tra 0,09 e 2,42 per 100.000 abitanti. In Occidente, rappresenta il 5-10% dei tumori maligni palpebrali, ma in Asia la proporzione è più alta; in Giappone, secondo alcuni rapporti, costituisce circa la metà dei tumori maligni palpebrali.
Immagine clinica di carcinoma squamocellulare della palpebra: massa bianca rilevata con ipercheratosi e croste
Lkhoyaali S, et al. Carcinome épidermoïde de la paupière supérieure droite. Pan Afr Med J. 2014;18:93. Figure 1. PMCID: PMC4231312. License: CC BY.
Massa bianca cheratosica, esofitica, che occupa l’intera palpebra superiore destra, con croste e distruzione del bordo palpebrale, tipico aspetto clinico del carcinoma squamocellulare. Corrisponde all’aspetto nodulo-ulcerativo del SCC cutaneo trattato nella sezione «2. Principali sintomi e segni clinici».
L’aspetto clinico delle lesioni precancerose e del carcinoma squamocellulare invasivo è molto diverso.
Lesioni precancerose
Cheratosi attinica: lesione ipercheratosica comune in persone con pelle chiara dopo i 40 anni. Rotonda o ovale con base eritematosa. Considerata un carcinoma squamocellulare in situ.
Malattia di Bowen (carcinoma in situ): si presenta come macchie persistenti brune o rosse. Spesso scambiata per psoriasi o eczema. Forte associazione con HPV tipo 16. Se non trattata, evolve in carcinoma squamocellulare invasivo.
Corno cutaneo: base papulosa o nodulare con un cappuccio di cheratina. La base può contenere carcinoma in situ o carcinoma squamocellulare invasivo, richiedendo sempre l’escissione.
Cheratoacantoma: Nodulo a forma di coppa con cratere centrale di cheratina. Talvolta classificato come sottotipo di carcinoma squamocellulare.
Carcinoma squamocellulare invasivo
Tipo congiuntivale: Tumore piatto, rossastro, con vasi tumorali a forma di fuoco d’artificio. Se la cheratinizzazione è intensa, diventa biancastro. Con la proliferazione e l’elevazione diventa una lesione nodulare.
Tipo cutaneo: Bianco, bianco-giallastro o rosso, con superficie ruvida. Si presenta in forma nodulare (52%) o ulcerativa (40%).
Attenzione alla direzione di infiltrazione del tumore: Se il tumore supera il margine palpebrale e infiltra la parte anteriore del tarso, sono necessari resezione a tutto spessore della palpebra e ricostruzione, come per il carcinoma sebaceo.
Segni palpebrali: Perdita di ciglia, teleangectasie, distorsione della struttura palpebrale, anomalia di posizione della palpebra.
Lo sviluppo del carcinoma squamocellulare è favorito dalla combinazione di più fattori di rischio.
Esposizione ai raggi UV: Fattore di rischio reversibile più importante. L’esposizione cumulativa a UVA e UVB danneggia il DNA direttamente (transversioni di basi) o indirettamente (specie reattive dell’ossigeno), promuovendo la cancerogenesi attraverso mutazioni di p532)
Età: Il rischio aumenta con l’età
Pelle chiara (basso fototipo Fitzpatrick): Il rischio è maggiore nelle persone con pelle chiara2)
Lesioni precancerose: Progressione graduale da cheratosi attinica → carcinoma squamocellulare in situ → carcinoma squamocellulare invasivo → carcinoma squamocellulare metastatico
Infezione da papillomavirus umano (HPV): Nella malattia di Bowen, forte associazione con HPV tipo 16. È stato riportato il coinvolgimento di HPV 6/11, 16 e 184)
Immunosoppressione: Dopo trapianto d’organo, uso di farmaci immunosoppressori, infezione da HIV/AIDS aumentano il rischio2)
Xeroderma pigmentoso: Mutazione autosomica recessiva dei geni di riparazione del DNA (XPA–XPF), che comporta un rischio di cancro cutaneo non melanoma 10.000 volte superiore rispetto alla popolazione generale2)
Altro: esposizione a derivati del petrolio e arsenico, fumo, albinismo, cicatrici da ustioni vecchie (ulcera di Marjolin), ulcere croniche
QIl rischio di carcinoma squamocellulare palpebrale aumenta dopo un trapianto d'organo?
A
Sì, aumenta notevolmente. Il carcinoma squamocellulare cutaneo è uno dei tumori maligni più comuni dopo il trapianto di organi solidi, con un’incidenza a 5 anni del 30% per il trapianto di polmone e fino al 26% per il trapianto di cuore. Dopo il trapianto, sono importanti controlli regolari della pelle e oculistici.
Il tasso di concordanza tra diagnosi clinica e diagnosi patologica per il carcinoma squamocellulare è basso, pari al 46% (rispetto all’86% per il carcinoma basocellulare e al 91% per il carcinoma sebaceo), rendendo indispensabile una diagnosi definitiva tramite esame istopatologico (biopsia escissionale)1).
Registrazione dell’aspetto generale, delle dimensioni, dell’ulcerazione, della perdita di ciglia e della teleangectasia della lesione
Esame oftalmologico completo inclusi motilità oculare ed esoftalmo
Valutazione dell’intero viso e delle aree esposte al sole, e verifica della sensibilità facciale
Palpazione dei linfonodi regionali (preauricolari, sublinguali, sottomandibolari, cervicali)
Osservazione dell’immagine di apertura e chiusura dell’intera palpebra e della superficie congiuntivale palpebrale superiore e inferiore
Per tumori di grandi dimensioni, TC/RM orbitaria per confermare la struttura interna e l’estensione endorbitaria
Prima dell’intervento, viene eseguita una TC o RM della testa e del collo per verificare la presenza di metastasi.
Per le lesioni congiuntivali, i seguenti strumenti diagnostici non invasivi sono utili4).
OCT ad alta risoluzione (HR-OCT): Visualizza ispessimento epiteliale, alterazioni iperriflettenti e transizione netta con l’epitelio normale. Funziona come biopsia ottica
Citologia per impronta: Prelievo di cellule dalla superficie corneale e congiuntivale per esame citologico
Microscopia confocale in vivo: Valutazione non invasiva della displasia delle cellule epiteliali
Quando la distinzione clinica dal carcinoma basocellulare o dal carcinoma sebaceo scarsamente differenziato è difficile, la colorazione immunoistochimica è utile come diagnosi ausiliaria.
La resezione chirurgica completa con conferma istologica di margini liberi da tumore è il trattamento standard con la più forte evidenza.
Per lesioni iniziali (limitate alla congiuntiva palpebrale): asportazione totale includendo una parte del tarso. Dopo conferma di margini di resezione negativi, applicare 2-3 cicli di criocoagulazione (congelamento e scongelamento) sulla superficie di resezione.
Quando il tumore supera il bordo palpebrale e infiltra la parte anteriore del tarso, è necessaria una resezione palpebrale a tutto spessore e ricostruzione, come per il carcinoma sebaceo.
Come per il carcinoma sebaceo, prima dell’intervento verificare la presenza di metastasi (TC/RM di testa e collo).
Le principali tecniche chirurgiche sono le seguenti:
Chirurgia micrografica di Mohs: tecnica di escissione con valutazione patologica in tempo reale dei margini. Consente un’escissione completa riducendo al minimo la perdita di tessuto tumorale.
Escissione con esame istologico intraoperatorio: verifica intraoperatoria dei margini di resezione.
In caso di resezione palpebrale a tutto spessore estesa: ricostruzione con lembo a scambio o tecnica di Cutler-Beard.
Exenterazione orbitaria: eseguita in caso di infiltrazione orbitaria con prognosi visiva sfavorevole e assenza di coinvolgimento del seno cavernoso. Eseguita nel 19% dei carcinomi a cellule squamose1).
Nello studio Kaliki 2019, l’escissione ampia con biopsia è stata eseguita nel 76% dei carcinomi a cellule squamose1).
Distruzione tissutale con azoto liquido. Indicata solo per la cheratosi attinica e il carcinoma a cellule squamose in situ (non adatta per carcinomi invasivi). Viene anche utilizzata come crioterapia aggiuntiva intraoperatoria sui margini di escissione per lesioni precoci.
Utilizzata come monoterapia per pazienti ad alto rischio chirurgico, o come terapia adiuvante postoperatoria per carcinomi con estensione nervosa/linfonodale o margini poco chiari. L’irradiazione viene somministrata 3-5 volte a settimana per circa 1-2 mesi. Il carcinoma a cellule squamose è radiosensibile, quindi è un’opzione in caso di resezione completa difficile.
Terapia locale delle lesioni precursori e delle lesioni intraepiteliali limitate
Crema di imiquimod: immunomodulatore. Indicata per cheratosi attinica e malattia di Bowen (lesioni precancerose). Applicare 3 volte a settimana per 4-6 settimane.
Collirio di mitomicina C (0,04%): indicato per lesioni congiuntivali con estensione pagetoide limitate all’epitelio. Instillare 4 volte al giorno, 1 settimana di instillazione, 1 settimana di pausa, ripetere per 2-3 cicli4).
Collirio di 5-fluorouracile (1%): anch’esso indicato per lesioni intraepiteliali localizzate. Instillare 4 volte al giorno, 4 giorni di instillazione e 30 giorni di pausa, ripetere fino a 6 cicli4)
Collirio di IFNα-2b: minori effetti collaterali e uso ambulatoriale in aumento. Utile per OSSN congiuntivale localizzata4)
I risultati del trattamento in 99 pazienti con carcinoma squamocellulare in India sono mostrati di seguito1).
Indicatore
Percentuale
Recidiva tumorale
8%
Metastasi linfonodale regionale
8%
Metastasi a distanza
4%
Morte per malattia
4%
Conservazione del bulbo oculare
79%
Secondo la stima di Kaplan-Meier a 5 anni, le metastasi linfonodali regionali erano del 22%, le metastasi a distanza dell’11% e la mortalità correlata alle metastasi dell’11%1).
QQual è la probabilità di recidiva dopo l'intervento chirurgico per il carcinoma squamocellulare della palpebra?
A
Nello studio di Kaliki 2019, la recidiva tumorale postoperatoria è stata osservata nell’8% dei casi. La stima di Kaplan-Meier a 5 anni ha mostrato che le metastasi linfonodali regionali raggiungevano il 22%, sottolineando l’importanza di un follow-up regolare dopo l’intervento.
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di patogenesi
I raggi ultravioletti danneggiano il DNA direttamente (transversioni di basi) o indirettamente (danno ossidativo tramite specie reattive dell’ossigeno)2). L’induzione dell’apoptosi da scottatura solare agisce come meccanismo di difesa, ma se la riparazione del DNA non è sufficiente, le mutazioni si accumulano.
Inattivazione di p53: Il soppressore tumorale p53 viene direttamente danneggiato e inattivato dalle radiazioni UV. Le funzioni di inibizione del ciclo cellulare e regolazione dell’apoptosi vengono perse e le cellule mutate proliferano2)
Instabilità genomica: L’instabilità genomica dei cheratinociti è probabilmente dovuta all’inattivazione di p53
Il tipo cutaneo palpebrale (tipo cutaneo) è una malignizzazione progressiva delle cellule spinose, gestita con la classificazione TNM palpebrale AJCC. Il tipo congiuntivale palpebrale è una forma di OSSN che progredisce dalla displasia epiteliale congiuntivale (CIN: neoplasia intraepiteliale congiuntivale) al SCC invasivo, e si applica la classificazione congiuntivale AJCC 4).
Stadio 0 (Tis N0 M0): carcinoma in situ. Non supera la membrana basale.
Stadio IA (T1 N0 M0): tumore ≤ 5 mm, senza infiltrazione del tarso.
Stadio IB (T2a N0 M0): tumore > 5 mm e ≤ 10 mm, o infiltrazione del tarso.
Stadi IC–IV
Stadio IC (T2b N0 M0): tumore > 10 mm e ≤ 20 mm, o estensione a tutto spessore della palpebra.
Stadio II (T3a N0 M0): tumore > 20 mm, o estensione alle strutture adiacenti.
Stadio IIIB (qualsiasi T N1 M0): metastasi linfonodale regionale.
Stadio IV (any T any N M1): Metastasi a distanza.
La distribuzione degli stadi secondo Kaliki 2019 era T1: 26%, T2: 37%, T3: 7%, T4: 29%1). Il grado istologico va da G1 (ben differenziato) a G4 (indifferenziato); più basso è il grado, migliore è la prognosi.
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
Ye et al. (NEJM 2025) hanno riportato il caso di una donna di 34 anni con un difetto di segnalazione del recettore dei linfociti T dovuto a una mutazione germinale di ZAP70, che ha sviluppato un carcinoma squamocellulare cutaneo invasivo resistente al trattamento con integrazione genomica di β-HPV193). In questo caso, le tipiche mutazioni driver del carcinoma squamocellulare (TP53, NOTCH1/2, CDKN2A) non sono state rilevate e la firma mutazionale UV era bassa (26% rispetto a una media del 77% per i carcinomi squamocellulari cutanei usuali). Il ripristino della segnalazione del recettore dei linfociti T tramite trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche ha ripristinato la risposta dei linfociti T specifici per l’HPV e tutte le malattie correlate all’HPV, incluso il carcinoma squamocellulare, sono regredite stabilmente durante un follow-up di 35 mesi.
Questo rapporto suggerisce che la risposta immunitaria adattativa dei linfociti T è coinvolta nel controllo dello sviluppo e della progressione del carcinoma squamocellulare3).
Sviluppo dell’applicazione degli inibitori dei checkpoint
Il cemiplimab (anticorpo anti-PD-1) è approvato dalla FDA per il carcinoma squamocellulare cutaneo non resecabile o metastatico e si prevede un’estensione dell’indicazione per i casi con estensione orbitaria o linfonodale. Il ruolo della sorveglianza immunitaria sta diventando sempre più chiaro e l’aumento del rischio di carcinoma squamocellulare in condizioni di immunosoppressione (dopo trapianto d’organo, neoplasie ematologiche, ecc.) è anch’esso considerato correlato a una disregolazione della risposta dei linfociti T2)3).
QL'immunoterapia è efficace per il carcinoma squamocellulare palpebrale?
A
L’anticorpo anti-PD-1 cemiplimab è approvato dalla FDA per il carcinoma squamocellulare cutaneo non resecabile o metastatico. Nel carcinoma squamocellulare guidato dall’HPV, è stato riportato anche un caso di regressione tumorale dopo ricostituzione immunitaria tramite trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Tuttavia, quest’ultimo è un dato in fase di ricerca e non costituisce un trattamento standard.
La prognosi è buona con diagnosi precoce e resezione completa. Tuttavia, rispetto al carcinoma basocellulare, mostra un comportamento biologico più aggressivo, con rischio di metastasi orbitali, linfonodali e a distanza. I casi di infiltrazione orbitaria maligna vengono gestiti in collaborazione multidisciplinare con oncologia medica e radioterapia.
I punti chiave del follow-up sono i seguenti.
Visite oculistiche regolari dopo l’intervento e palpazione dei linfonodi regionali
Osservazione regolare della pelle di tutto il viso, comprese le aree esposte al sole
Uso di creme solari e consigli sullo stile di vita per ridurre l’esposizione al sole
Follow-up più frequente nei pazienti immunocompromessi
La stima di Kaplan-Meier a 5 anni mostra il 22% di metastasi linfonodali regionali, l’11% di metastasi a distanza e l’11% di decessi correlati a metastasi 1), richiedendo una sorveglianza a lungo termine.
Ye P, Bergerson JRE, Brownell I, et al. Resolution of Squamous-Cell Carcinoma by Restoring T-Cell Receptor Signaling. N Engl J Med. 2025;393(5):469-478.
Tsatsos M, Delimitrou C, Tsinopoulos I, et al. Update in the Diagnosis and Management of Ocular Surface Squamous Neoplasia (OSSN).
Copia il testo dell'articolo e incollalo nell'assistente IA che preferisci.
Articolo copiato negli appunti
Apri un assistente IA qui sotto e incolla il testo copiato nella chat.
