前驱病变
光化性角化病：40岁以上肤色白皙者常见的过度角化病变。圆形至椭圆形，伴有红斑性基底。被视为鳞状细胞原位癌。
鲍温病（原位癌）：表现为持续性褐色至红色斑块。易被误诊为银屑病或湿疹。与HPV16型密切相关。若不治疗，可进展为浸润性鳞状细胞癌。
皮角：丘疹至结节状基底上带有角质帽。基底可能伴有原位癌或浸润性鳞状细胞癌，需始终切除。
角化棘皮瘤：中央有角质凹陷的杯状结节。有时被归类为鳞状细胞癌的亚型。
眼睑鳞状细胞癌
1. 什么是眼睑鳞状细胞癌
Section titled “1. 什么是眼睑鳞状细胞癌”眼睑鳞状细胞癌是一种起源于皮肤表皮棘层的浸润性恶性肿瘤。它是眼睑恶性肿瘤中仅次于基底细胞癌的第二常见类型。
两种发生模式
Section titled “两种发生模式”眼睑鳞状细胞癌有两种发生模式。
结膜面（睑结膜）发生型在日本多见。在睑结膜面形成扁平红色肿瘤，可见烟花状肿瘤血管。角化明显时呈白色。肿瘤增生隆起时呈结节性病变。初发病变需与良性结膜乳头状瘤鉴别。乳头状瘤通过细血管蒂从结膜面生长，而鳞状细胞癌呈广基性生长。
皮肤/睫毛部发生型发生在眼睑附近皮肤或睫毛部（罕见）。部分被认为是日光性角化病（下一节）的恶变。根据角化程度呈白色、黄白色或红色，表面粗糙。具有角化倾向的嗜酸性多角形肿瘤细胞呈铺路石样增殖，有时形成癌珠。
注意：如果组织学上看似鳞状细胞癌但似乎起源于眼睑内部，需考虑低分化脂腺癌的可能性。
与眼表面鳞状上皮肿瘤（OSSN）的关系
Section titled “与眼表面鳞状上皮肿瘤（OSSN）的关系”从睑结膜面发生的鳞状细胞癌与眼表面鳞状上皮肿瘤（OSSN）的概念重叠。OSSN是以角膜缘、球结膜和角膜为中心的上皮内至浸润性病变的总称。眼睑皮肤发生型属于AJCC眼睑分类，而睑结膜发生型属于OSSN（AJCC结膜分类）4)。
发病率报告为每10万人0.09至2.42例2)。在美国和加拿大，年龄调整后的发病率在过去几十年中增加了50-200%。在西方国家，它仅占眼睑恶性肿瘤的5-10%，但在印度一项536例的研究中占18%（仅次于脂腺癌53%和基底细胞癌24%），日本一项研究报告约占48%，表明亚洲比例较高1)。
在印度536例的回顾性研究（Kaliki 2019）中，诊断时平均年龄55岁（范围8-90岁），男女比例为1:1.1，女性略多，好发部位为上眼睑40%、下眼睑41%1)。转移率报告为1-21%，生物学行为比基底细胞癌更具侵袭性。
Q
眼睑鳞状细胞癌的发生频率是多少？
A
估计每10万人0.09至2.42例。在西方国家，它占眼睑恶性肿瘤的5-10%，但在亚洲比例较高，日本有报告称约占眼睑恶性肿瘤的一半。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”
Lkhoyaali S, et al. Carcinome épidermoïde de la paupière supérieure droite. Pan Afr Med J. 2014;18:93. Figure 1. PMCID: PMC4231312. License: CC BY.
白色角化性、外向增殖性肿块占据整个右上眼睑，伴有结痂形成和眼睑缘破坏的鳞状细胞癌典型临床表现。对应本文“2. 主要症状和临床所见”中讨论的皮肤型SCC结节溃疡型外观。
- 充血和异物感：结膜型可能以结膜炎样症状起病
- 出血和结痂：增殖性病变引起的出血和结痂形成
- 自觉肿块：注意到眼睑的增殖性病变
- 溃疡形成：肿瘤坏死导致的溃疡
- 疼痛：随着浸润进展而出现
- 感觉麻木：神经周围浸润导致的感觉减退
前驱病变和浸润性鳞状细胞癌的临床表现差异很大。
浸润性鳞状细胞癌
结膜型：平坦的红色肿瘤，伴有烟花状肿瘤血管。角化明显时呈白色。增生隆起后形成结节性病变。
皮肤型：白色、黄白色或红色，表面粗糙。表现为结节型（52%）或溃疡型（40%）。
注意肿瘤浸润方向：如果肿瘤越过睑缘并浸润至睑板前方，则需要像睑板腺癌一样进行眼睑全层切除和重建手术。
眼睑表现：睫毛脱落、毛细血管扩张、眼睑结构扭曲、眼睑位置异常。
3. 病因和风险因素
Section titled “3. 病因和风险因素”鳞状细胞癌的发生是由多种风险因素共同促进的。
- 紫外线暴露：最重要的可逆风险因素。累积的紫外线A波和B波暴露直接（碱基颠换）或间接（活性氧）损伤DNA，通过p53突变促进癌变 2)
- 年龄增长：年龄越大，发病风险越高。
- 肤色白皙（低Fitzpatrick皮肤类型）：肤色白皙的人风险增加 2)
- 前驱病变：从光化性角化病到原位鳞状细胞癌，再到浸润性鳞状细胞癌，最后到转移性鳞状细胞癌的逐步进展。
- 人乳头瘤病毒（HPV）感染：鲍温病与HPV 16型密切相关。已报道HPV 6/11、16和18型的参与 4)
- 免疫抑制：器官移植后、使用免疫抑制药物、HIV感染/艾滋病会增加风险 2)
- 着色性干皮病：DNA修复基因（XPA至XPF）的常染色体隐性突变导致非黑色素瘤皮肤癌风险比一般人群高10,000倍 2)
- 其他：接触石油衍生物和砷、吸烟、白化病、陈旧烧伤疤痕（马乔林溃疡）、慢性溃疡
Q
器官移植后眼睑鳞状细胞癌的风险会增加吗？
A
会显著增加。皮肤鳞状细胞癌是实体器官移植后最常见的恶性肿瘤之一，5年内发病率在肺移植中达30%，心脏移植中高达26%。移植后定期进行皮肤和眼科检查非常重要。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”鳞状细胞癌的临床诊断与病理诊断符合率仅为46%（基底细胞癌为86%，脂腺癌为91%），因此必须通过病理组织检查（切除活检）进行确诊1)。
- 记录病变的一般外观、大小、溃疡、睫毛脱落、毛细血管扩张
- 完整的眼科检查，包括眼球运动和眼球突出
- 评估整个面部和日光暴露区域，并检查面部感觉
- 触诊区域淋巴结（耳前、舌下、下颌下、颈部）
- 观察眼睑开闭时的整体情况以及上下眼睑结膜面
- 对于大肿瘤，进行眼眶CT/MRI以评估内部结构和眼眶内侵犯
术前进行头颈部CT或MRI以检查有无转移。
- 全层切除活检（金标准）：确定浸润深度和范围的诊断方法
- 细针穿刺活检：当区域淋巴结有异常时，用于确认转移
诊断辅助工具（针对OSSN）
Section titled “诊断辅助工具（针对OSSN）”对于结膜病变，以下无创诊断辅助工具非常有用4)。
- 高分辨率OCT（HR-OCT）：显示上皮增厚、高反射性改变以及与正常上皮的突然过渡。可作为光学活检
- 印迹细胞学：收集角膜和结膜表面的细胞进行细胞学检查
- 活体共聚焦显微镜：无创评估上皮异型增生
组织病理学特征
Section titled “组织病理学特征”- 高分化：多角形细胞、丰富的嗜酸性胞质、核深染、角化不良细胞、细胞间桥、角化珠（癌珠）
- 低分化：多形性异型细胞、异常核分裂象、无角化证据、细胞间桥消失
- 亚型：梭形细胞型、腺样型
免疫组织化学鉴别
Section titled “免疫组织化学鉴别”当临床难以区分基底细胞癌或低分化皮脂腺癌时，免疫组织化学染色可作为辅助诊断工具。
| 标志物 | 鳞状细胞癌 | 基底细胞癌 |
|---|---|---|
| Ber-EP4 | 阴性 | 几乎总是阳性 |
| 上皮膜抗原（EMA） | 高阳性率 | 低阳性率 |
- 良性病变：结膜乳头状瘤（有蒂、细血管蒂）、脂溢性角化病、光化性角化病、角化棘皮瘤、霰粒肿、囊肿
- 恶性病变：基底细胞癌、皮脂腺癌（低分化型——组织学相似→需免疫染色）、恶性黑色素瘤、淋巴瘤、梅克尔细胞瘤、转移性肿瘤
- 癌前病变/上皮内病变：结膜上皮内瘤变（CIN，常见于角膜缘至球结膜）
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”手术切除（首选）
Section titled “手术切除（首选）”组织学确认肿瘤切缘阴性的完全手术切除是证据最强的标准治疗。
对于早期病灶（局限于睑结膜面），行包括部分睑板的全切除。确认切缘阴性后，在切除面追加2~3次冷冻凝固（冻融）。
如果肿瘤越过睑缘并浸润至睑板前方，需参照皮脂腺癌行眼睑全层切除和重建术。
与皮脂腺癌一样，术前需确认有无转移（头颈部CT/MRI）。
主要手术方式如下：
- 莫氏显微手术（Mohs micrographic surgery）：实时病理评估切缘的同时进行切除的技术。可在最小化肿瘤组织的同时确保彻底切除。
- 术中快速病理诊断辅助切除：术中确认切除断端。
- 广泛眼睑全层切除时：采用开关皮瓣或Cutler-Beard法重建。
- 前哨淋巴结活检：考虑用于广泛病变、神经周围浸润或复发病变。
- 眶内容剜除术：当有眶内浸润、视力预后不良且海绵窦未受累时施行。在鳞状细胞癌中19%的病例施行了该手术1)。
在Kaliki 2019中，76%的鳞状细胞癌病例接受了广泛切除活检1)。
使用液氮破坏组织。仅适用于光化性角化病和鳞状细胞原位癌（不适用于浸润癌）。此外，对于早期病灶，可作为术中切除面的附加冷冻融解使用。
用于手术风险过高的患者的单独治疗，或作为神经/淋巴结扩展或边界不清的癌的术后辅助治疗。每周照射3-5次，持续约1-2个月。鳞状细胞癌对放射线敏感，是根治性切除困难时的选择。
前驱病变及上皮内局限病变的局部治疗
Section titled “前驱病变及上皮内局限病变的局部治疗”- 咪喹莫特乳膏：免疫调节剂。适用于光化性角化病和鲍温病（癌前病变）。每周涂抹3次，持续4-6周。
- 丝裂霉素C滴眼液（0.04%）：适用于结膜病变如佩吉特样扩散局限于上皮内时。每日滴眼4次，用药1周、停药1周，重复2-3个周期4)。
- 5-氟尿嘧啶滴眼液（1%）：同样适用于上皮内局限病变。每日滴眼4次，滴眼4天、停药30天为一个周期，最多重复6个周期4)
- IFNα-2b滴眼液：副作用少，门诊使用增加。对结膜局限的OSSN有效4)
全身化疗和免疫治疗
Section titled “全身化疗和免疫治疗”适用于伴有远处转移的进展期鳞状细胞癌。
- 西米普利单抗：抗PD-1抗体。已获FDA批准用于广泛、不可切除或转移性皮肤鳞状细胞癌
- 西妥昔单抗：抗EGFR抗体。对部分患者有效
印度99例鳞状细胞癌患者的治疗结果如下所示1)。
| 指标 | 比例 |
|---|---|
| 肿瘤复发 | 8% |
| 局部淋巴结转移 | 8% |
| 远处转移 | 4% |
| 疾病相关死亡 | 4% |
| 眼球保留 | 79% |
在5年Kaplan-Meier估计中，局部淋巴结转移为22%，远处转移为11%，转移相关死亡为11%1)。
Q
眼睑鳞状细胞癌手术后复发的可能性有多大？
A
在Kaliki 2019的研究中，术后肿瘤复发率为8%。5年Kaplan-Meier估计显示局部淋巴结转移达到22%，表明术后定期随访很重要。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”紫外线诱导突变和癌变的机制
Section titled “紫外线诱导突变和癌变的机制”紫外线直接（碱基转换）或间接（通过活性氧引起的氧化损伤）损伤DNA2)。晒伤诱导的细胞凋亡作为防御机制，但当DNA修复跟不上时，突变会积累。
- p53失活：p53肿瘤抑制因子被紫外线直接损伤并失活。细胞周期阻滞和凋亡调节功能丧失，导致突变细胞增殖2)
- 基因组不稳定性：角质形成细胞的基因组不稳定性可能源于p53失活
- 代表性体细胞驱动突变：TP53、NOTCH1/2、CDKN2A等3)
- 平均肿瘤突变负荷：皮肤鳞状细胞癌的突变负荷较高，约50个突变/Mb 3)
组织学变化的时间序列
Section titled “组织学变化的时间序列”增生/角化过度 → 轻至中度异型增生 → 重度异型增生/原位癌（光化性角化病/Bowen病）→ 浸润性鳞状细胞癌 → 转移性鳞状细胞癌
Marjolin溃疡：慢性难愈性创面或长期烧伤疤痕组织中发生鳞状细胞癌的病变。
眼睑SCC与OSSN发生起源的差异
Section titled “眼睑SCC与OSSN发生起源的差异”眼睑皮肤型（皮肤型）是棘层细胞的逐步恶性转化，按AJCC眼睑TNM分类管理。睑结膜型是OSSN的一种形式，从结膜上皮异型增生（CIN：结膜上皮内瘤变）进展为浸润性SCC，适用AJCC结膜分类 4)。
AJCC分期（TNM第7版，眼睑）
Section titled “AJCC分期（TNM第7版，眼睑）”0期至IB期
0期（Tis N0 M0）：原位癌。未突破基底膜。
IA期（T1 N0 M0）：肿瘤直径≤5mm，无睑板浸润。
IB期（T2a N0 M0）：肿瘤直径>5mm至≤10mm，或睑板浸润。
IC期至IV期
IC期（T2b N0 M0）：肿瘤直径>10mm至≤20mm，或眼睑全层受累。
II期（T3a N0 M0）：肿瘤直径>20mm，或侵犯邻近眼部结构。
IIIB期（任何T N1 M0）：区域淋巴结转移。
IV期（任何T任何N M1）：远处转移。
Kaliki 2019的分期分布为T1: 26%、T2: 37%、T3: 7%、T4: 29%1)。组织学分级从G1（高分化）到G4（未分化），分级越低预后越好。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”HPV相关鳞状细胞癌与免疫T细胞应答导致的消退
Section titled “HPV相关鳞状细胞癌与免疫T细胞应答导致的消退”Ye等人（NEJM 2025）报告了一例34岁女性，因ZAP70种系突变导致T细胞受体信号障碍，发生伴有β-HPV19基因组整合的难治性浸润性皮肤鳞状细胞癌3)。该病例未检测到典型的鳞状细胞癌驱动突变（TP53、NOTCH1/2、CDKN2A），紫外线突变特征也较低，为26%（通常皮肤鳞状细胞癌平均77%）。通过异基因造血干细胞移植修复T细胞受体信号后，HPV特异性T细胞应答恢复，在35个月的随访中，包括鳞状细胞癌在内的所有HPV相关疾病均稳定消退。
该报告提示适应性免疫T细胞应答参与控制鳞状细胞癌的发生和进展3)。
检查点抑制剂的扩展应用
Section titled “检查点抑制剂的扩展应用”西米普利单抗（抗PD-1抗体）已获FDA批准用于不可切除或转移性皮肤鳞状细胞癌，预计未来将扩展至眼眶和淋巴结受累的病例。免疫监视机制的参与逐渐明确，免疫抑制状态（如器官移植后、血液肿瘤等）下鳞状细胞癌风险增加也与T细胞应答调控异常有关2)3)。
Q
免疫疗法对眼睑鳞状细胞癌有效吗？
A
抗PD-1抗体西米普利单抗已获FDA批准用于不可切除或转移性皮肤鳞状细胞癌。在HPV驱动的鳞状细胞癌中，也有通过造血干细胞移植进行免疫重建后肿瘤消退的病例报告。但后者属于研究阶段发现，并非标准治疗。
8. 随访与预后
Section titled “8. 随访与预后”早期发现和完全切除后预后良好。然而，其生物学行为比基底细胞癌更具侵袭性，存在向眼眶、淋巴结和远处器官转移的风险。恶性眼眶浸润病例需与肿瘤内科、放射肿瘤科等多学科协作管理。
随访要点如下。
- 术后定期眼科检查及区域淋巴结触诊
- 定期观察包括整个面部日光暴露部位的皮肤
- 使用防晒霜及减少日光暴露的生活指导
- 免疫抑制患者需更频繁的随访
5年Kaplan-Meier估计显示区域淋巴结转移22%、远处转移11%、转移相关死亡11% 1)，需要长期监测。
9. 参考文献
Section titled “9. 参考文献”- Kaliki S, Bothra N, Bejjanki KM, et al. Malignant Eyelid Tumors in India: A Study of 536 Asian Indian Patients. Ocul Oncol Pathol. 2019;5(3):210-219.
- Scholl AR, Flanagan MB, Thompson AD. Educational Case: Squamous cell carcinoma. Acad Pathol. 2025;12(3):100206.
- Ye P, Bergerson JRE, Brownell I, et al. Resolution of Squamous-Cell Carcinoma by Restoring T-Cell Receptor Signaling. N Engl J Med. 2025;393(5):469-478.
- Tsatsos M, Delimitrou C, Tsinopoulos I, et al. Update in the Diagnosis and Management of Ocular Surface Squamous Neoplasia (OSSN).