眼瞼扁平上皮癌（Squamous Cell Carcinoma of the Eyelid）

眼瞼扁平上皮癌（squamous cell carcinoma, SCC）は皮膚の有棘層から発生する浸潤性悪性腫瘍で、眼瞼悪性腫瘍の中で基底細胞癌に次いで2番目に多い。
結膜面（瞼結膜）発生型と皮膚・睫毛部発生型の2型があり、日本では結膜面型が多く、眼瞼悪性腫瘍の約48%を占めるとの報告もある。
日光角化症・Bowen病などの前駆病変から段階的に浸潤癌へ進行する。
臨床診断と病理診断の一致率は46%と低く、確定診断には病理組織検査（切除生検）が必須である。
初期病巣（瞼結膜限局）は瞼板を含む全摘出＋切除面への冷凍凝固（凍結融解）2〜3セットが標準治療。
浸潤が瞼縁を越え瞼板前方に達した場合は眼瞼全層切除＋再建術が必要。
転移性・手術不能例には抗PD-1抗体セミプリマブがFDA承認されている。

1. 眼瞼扁平上皮癌とは

眼瞼扁平上皮癌は、皮膚上皮の有棘層から発生する浸潤性悪性腫瘍である。眼瞼悪性腫瘍の中で基底細胞癌に次いで2番目に多い。

2型の発生様式

眼瞼扁平上皮癌には2つの発生様式がある。

結膜面（瞼結膜）発生型は日本では多い。瞼結膜面に花火状の腫瘍血管が透見できる扁平な赤色調の腫瘍を形成する。角化が強いと白色調を呈する。腫瘍が増殖隆起すると結節性病変を呈する。初発病巣は良性の結膜乳頭腫との鑑別を要する。乳頭腫が細い血管茎を介して結膜面から成長するのに対し、扁平上皮癌は広基性に発育する。

皮膚・睫毛部発生型は眼瞼付近の皮膚や睫毛部に発生する（まれ）。一部は日光角化症（次項）の悪性化と考えられる。角化の程度により白色・黄白色・あるいは紅色で、表面は粗糙である。角化傾向を示す好酸性の多角形腫瘍細胞が敷石状に増殖し、癌真珠（cancer pearl）を形成することがある。

なお、一見扁平上皮癌の組織像でも眼瞼内部から発生したようにみえる場合は、低分化脂腺癌の可能性を考える必要がある。

眼表面扁平上皮腫瘍（OSSN）との関係

瞼結膜面から発生する扁平上皮癌は、眼表面扁平上皮腫瘍（ocular surface squamous neoplasia, OSSN）の概念とも重複する。OSSNは輪部・球結膜・角膜を中心とする上皮内〜浸潤性病変の総称で、眼瞼皮膚発生型はAJCC眼瞼分類に属し、瞼結膜発生型はOSSN（AJCC結膜分類）に属する⁴⁾。

疫学

発生率は人口10万人あたり0.09〜2.42人と報告されており²⁾、米国・カナダでは年齢調整した発症率が過去数十年で50〜200%増加している。欧米では眼瞼悪性腫瘍の5〜10%にとどまるが、インド536例の研究では18%を占め（脂腺癌53%・基底細胞癌24%に次ぐ3位）、日本の1研究では約48%を占めるとの報告もあり、アジアでは比率が高い¹⁾。

インドの536例を対象とした後方視的研究（Kaliki 2019）では、診断時平均年齢55歳（範囲8〜90歳）、男女比は1:1.1とわずかに女性優位、好発部位は上眼瞼40%・下眼瞼41%であった¹⁾。転移率は1〜21%と報告に幅があり、基底細胞癌より侵襲的な生物学的挙動を示す。

Q 眼瞼扁平上皮癌はどのくらいの頻度で発生するか？

人口10万人あたり0.09〜2.42人と推定される。欧米では眼瞼悪性腫瘍の5〜10%を占めるが、アジアでは比率が高く、日本では眼瞼悪性腫瘍の約半数を占めるとの報告もある。

2. 主な症状と臨床所見

Lkhoyaali S, et al. Carcinome épidermoïde de la paupière supérieure droite. Pan Afr Med J. 2014;18:93. Figure 1. PMCID: PMC4231312. License: CC BY.

白色角化性・外向増殖性の腫瘤が右上眼瞼全体を占拠し、痂皮形成と眼瞼縁破壊を伴う扁平上皮癌の典型的臨床像。本文「2. 主な症状と臨床所見」の項で扱う皮膚発生型SCCの結節・潰瘍型外観に対応する。

自覚症状

充血・異物感: 結膜発生型では結膜炎様の症状で発症することがある
出血・痂皮: 増殖性病変からの出血や痂皮形成
腫瘤自覚: 眼瞼の増殖性病変として気づく
潰瘍形成: 腫瘍の壊死に伴う潰瘍
疼痛: 浸潤が進むにつれて生じる
感覚麻痺: 神経周囲浸潤による知覚低下

臨床所見

前駆病変と浸潤性扁平上皮癌で臨床像が大きく異なる。

前駆病変

日光角化症: 40代以降の色白の人に多い過角化病変。円形〜楕円形で紅斑性基部を伴う。有棘細胞原位癌とみなされる。

Bowen病（原位癌）: 持続的な褐色〜赤色斑として現れる。乾癬や湿疹と誤診されやすい。HPV16型との関連が強い。放置すると浸潤癌（扁平上皮癌）になる。

皮角: 丘疹〜結節状の基部に角質キャップを持つ。基部に原位癌や浸潤性扁平上皮癌を伴うことがあり、常に切除が必要。

角化棘細胞腫: 中央に角質クレーターを持つカップ状結節。扁平上皮癌の亜型として分類されることもある。

浸潤性扁平上皮癌

結膜発生型: 花火状の腫瘍血管を伴う扁平な赤色調腫瘍。角化が強いと白色調。増殖隆起すると結節性病変。

皮膚発生型: 白色・黄白色・紅色で表面粗糙。結節型（52%）や潰瘍型（40%）を呈する。

腫瘍の浸潤方向に注意: 腫瘍が瞼縁を越え瞼板の前方にまで浸潤していれば、脂腺癌に準じて眼瞼全層切除と再建術が必要となる。

眼瞼所見: 睫毛脱落・毛細血管拡張・眼瞼構造の歪み・眼瞼位置異常。

3. 原因とリスク要因

扁平上皮癌の発生は複数のリスク因子が重なることで促進される。

紫外線曝露: 最も重要な可逆的リスク因子。累積的な紫外線A波・B波曝露がDNAを直接的（塩基転位）または間接的（活性酸素種）に損傷し、p53変異を介してがん化を促進する²⁾
加齢: 高齢者ほど発症リスクが増大する
色白の肌（低Fitzpatrick皮膚型）: 色白の人でリスクが増大する²⁾
前駆病変: 日光角化症→有棘細胞原位癌→浸潤性扁平上皮癌→転移性扁平上皮癌という段階的な進行をたどる
ヒトパピローマウイルス（HPV）感染: Bowen病ではHPV16型との関連が強い。HPV6/11・16・18型の関与が報告されている⁴⁾
免疫抑制: 臓器移植後・免疫抑制薬使用・HIV感染/AIDSがリスクを高める²⁾
色素性乾皮症: DNA修復遺伝子（XPA〜XPF）の常染色体劣性変異により、一般集団の10,000倍の非メラノーマ皮膚癌リスクを持つ²⁾
その他: 石油誘導体・ヒ素への曝露、喫煙、白皮症、古い火傷跡（マルジョリン潰瘍）、慢性潰瘍

Q 臓器移植後に眼瞼扁平上皮癌のリスクは高まるか？

大きく高まる。皮膚の扁平上皮癌は固形臓器移植後に最も一般的な悪性腫瘍の一つであり、5年以内の発症率は肺移植で30%、心臓移植で最大26%に達する。移植後は定期的な皮膚・眼科的検査が重要である。

4. 診断と検査方法

身体診察

臨床診断と病理診断の一致率は扁平上皮癌で46%と低く（基底細胞癌の86%・脂腺癌の91%と比較）、病理組織検査（切除生検）による確定診断が不可欠である¹⁾。

病変の一般的外観・サイズ・潰瘍・睫毛脱落・毛細血管拡張の記録
眼球運動・眼球突出を含む完全な眼科的検査
顔面全体・日光露出部の評価および顔面感覚の確認
所属リンパ節（耳前・舌下・顎下・頸部）の触診
眼瞼全体の開閉瞼像および上下眼瞼結膜面の観察
大きな腫瘍では眼窩部CT/MRIによる内部構造と眼窩内進展の確認

術前には転移の有無を確認するため、頭頸部CTまたはMRIを施行する。

生検・確定診断

全層切除生検（ゴールドスタンダード）: 浸潤の深さと範囲を決定する確定診断法
細針吸引生検: 所属リンパ節に変化がある場合に転移確認のために施行

診断補助ツール（OSSN向け）

結膜発生型病変には以下の非侵襲的診断補助ツールが有用である⁴⁾。

高分解能OCT（HR-OCT）: 上皮肥厚・過反射性変化、正常上皮との急峻な移行部を描出。光学生検として機能する
印象細胞診: 角膜・結膜表面の細胞を採取して細胞診を行う
生体共焦点顕微鏡（in vivo共焦点顕微鏡）: 上皮細胞の異形成を非侵襲的に評価

病理組織学的特徴

高分化型: 多角形細胞・豊富な好酸性細胞質・核濃染・異常角化細胞・細胞間橋・角質真珠（cancer pearl）
低分化型: 多形性異形成細胞・異常核分裂像・角化の証拠なし・細胞間橋の消失
亜型: 紡錘細胞型、腺様（アデノイド）型

免疫組織化学による鑑別

臨床的に基底細胞癌や低分化脂腺癌との区別が困難な場合、免疫組織化学染色が補助診断として有用である。

マーカー	扁平上皮癌	基底細胞癌
Ber-EP4	陰性	ほぼ常に陽性
上皮膜抗原（EMA）	高陽性率	低陽性率

鑑別診断

良性疾患: 結膜乳頭腫（有茎性・細い血管茎）、脂漏性角化症、日光角化症、角化棘細胞腫、霰粒腫、嚢胞
悪性疾患: 基底細胞癌、脂腺癌（低分化型—組織学的に類似→免疫染色が必要）、悪性黒色腫、リンパ腫、メルケル細胞腫瘍、転移性腫瘍
前癌・上皮内病変: 結膜上皮内腫瘍（CIN、角膜輪部〜球結膜に多い）

5. 標準的な治療法

外科的切除（第一選択）

組織学的に腫瘍消失縁を確認した完全外科切除が最も強いエビデンスを持つ標準治療である。

**初期病巣（瞼結膜面に限局）**の場合、瞼板の一部を含めて全摘出する。切除断端陰性を確認した後、切除面に冷凍凝固（凍結融解, freeze and thaw）を2〜3セット追加する。

腫瘍が瞼縁を越え、瞼板の前方にまで浸潤した場合は、脂腺癌に準じて眼瞼全層切除と再建術が必要となる。

脂腺癌同様、術前には転移の有無（頭頸部CT/MRI）を確認する。

主な手術術式は以下のとおりである。

モース顕微鏡手術（Mohs micrographic surgery）: 切除縁をリアルタイムに病理評価しながら切除する手技。腫瘍組織を最小限にしつつ確実な切除が可能
術中迅速病理診断を伴う切除: 切除断端の術中確認
広範な眼瞼全層切除時: スイッチフラップやCutler-Beard法による再建
センチネルリンパ節生検: 広範病変・神経周囲浸潤・再発病変で検討
眼窩内容除去術: 眼窩浸潤があり視機能予後不良で海綿静脈洞未到達の場合に施行。扁平上皮癌では19%に施行された¹⁾

Kaliki 2019では広範切除生検が扁平上皮癌の76%に施行された¹⁾。

冷凍凝固療法

液体窒素による組織破壊。日光角化症および扁平上皮原位癌にのみ適応される（浸潤癌には不適）。また、初期病巣では術中切除面への追加凍結融解として用いる。

放射線療法

手術リスクが高すぎる患者への単独療法、あるいは神経・リンパ節進展や境界不明瞭な癌に対する術後補助療法として使用される。週3〜5回、約1〜2ヶ月間の照射が行われる。扁平上皮癌は放射線感受性があり、根治切除困難な場合の選択肢となる。

前駆病変・上皮内限局病変の局所療法

イミキモド軟膏: 免疫調節薬。日光角化症・Bowen病（前癌病変）に適応。週3回、4〜6週間塗布
マイトマイシンC点眼（0.04%）: パジェット様進展など結膜面病変が上皮内に限局する場合に適応。1日4回点眼、1週間点眼・1週間休薬を2〜3クール繰り返す⁴⁾
5-フルオロウラシル点眼（1%）: 同様に上皮内限局病変に適応。1日4回点眼、4日点眼・30日休薬を最大6クール繰り返す⁴⁾
IFNα-2b点眼: 副作用が少なく外来での使用が増加している。結膜限局のOSSNに有用⁴⁾

全身化学療法・免疫療法

遠隔転移を伴う進行性扁平上皮癌に適応される。

セミプリマブ: 抗PD-1抗体。広範で手術不能・転移性の皮膚扁平上皮癌に対してFDA承認済み
セツキシマブ: 抗EGFR抗体。一部患者で有効

治療成績

インド99例の扁平上皮癌患者における治療成績を以下に示す¹⁾。

指標	割合
腫瘍再発	8%
局所リンパ節転移	8%
遠隔転移	4%
疾患による死亡	4%
眼球温存	79%

5年Kaplan-Meier推定では、局所リンパ節転移22%・遠隔転移11%・転移関連死亡11%であった¹⁾。

Q 眼瞼扁平上皮癌の手術後に再発する可能性はどの程度か？

Kaliki 2019の研究では術後腫瘍再発が8%に認められた。5年Kaplan-Meier推定では局所リンパ節転移が22%に達することが示されており、手術後も定期的な経過観察が重要である。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

紫外線誘発変異とがん化の機序

紫外線はDNAを直接的（塩基転位）または間接的（活性酸素種を介した酸化的損傷）に損傷する²⁾。サンバーンによるアポトーシス誘導が防御機構として働くが、DNA修復が追いつかない場合に変異が蓄積する。

p53不活性化: p53腫瘍抑制因子は紫外線照射によって直接損傷され不活性化される。細胞周期阻害とアポトーシス調節の機能が失われ、変異細胞が増殖する²⁾
ゲノム不安定性: 角化細胞のゲノム不安定性はp53不活性化に起因する可能性が高い
代表的体細胞ドライバー変異: TP53、NOTCH1/2、CDKN2Aなど³⁾
平均腫瘍変異負荷: 皮膚の扁平上皮癌では約50変異/Mbと高い³⁾

組織学的変化の時系列

増殖・過角化 → 軽度〜中等度異形成 → 重度異形成・原位癌（日光角化症/Bowen病）→ 浸潤性扁平上皮癌 → 転移性扁平上皮癌

マルジョリン潰瘍: 慢性難治性創傷や長期火傷跡の瘢痕組織から扁平上皮癌が発生する病態。

眼瞼SCCとOSSNの発生母地の違い

眼瞼皮膚発生型（皮膚型）は有棘層細胞の段階的悪性化であり、AJCC眼瞼TNM分類で管理する。瞼結膜発生型は結膜上皮の異形成（CIN: conjunctival intraepithelial neoplasia）から浸潤性SCCへ進展するOSSNの一形態であり、AJCC結膜分類が適用される⁴⁾。

AJCC病期分類（TNM第7版・眼瞼）

ステージ0〜IB

ステージ0（Tis N0 M0）: 原位癌。基底膜を越えない。

ステージIA（T1 N0 M0）: 腫瘍径5mm以下、瞼板非浸潤。

ステージIB（T2a N0 M0）: 腫瘍径5mm超〜10mm以下、または瞼板浸潤。

ステージIC〜IV

ステージIC（T2b N0 M0）: 腫瘍径10mm超〜20mm以下、または眼瞼全層進展。

ステージII（T3a N0 M0）: 腫瘍径20mm超、または眼近接部位進展。

ステージIIIB（any T N1 M0）: 所属リンパ節転移あり。

ステージIV（any T any N M1）: 遠隔転移。

Kaliki 2019の病期分布はT1: 26%、T2: 37%、T3: 7%、T4: 29%であった¹⁾。組織学的グレードはG1（高分化）〜G4（未分化）で、グレードが低いほど予後良好とされる。

7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）

HPV関連の扁平上皮癌と免疫T細胞応答による消退

Yeら（NEJM 2025）は、ZAP70の生殖細胞系列変異によるT細胞受容体シグナル障害を持つ34歳女性において、β-HPV19のゲノム統合を伴う治療抵抗性の浸潤性皮膚扁平上皮癌が発生した症例を報告した³⁾。この症例では典型的な扁平上皮癌ドライバー変異（TP53・NOTCH1/2・CDKN2A）は検出されず、紫外線変異シグネチャーも26%と低値（通常の皮膚扁平上皮癌平均77%と比較）であった。同種造血幹細胞移植によりT細胞受容体シグナルを修復したところ、HPV特異的T細胞応答が回復し、35か月の追跡で扁平上皮癌を含む全HPV関連疾患が安定消退した。

この報告は、適応免疫T細胞応答が扁平上皮癌の発症・進行の制御に関与することを示唆している³⁾。

チェックポイント阻害薬の応用展開

セミプリマブ（抗PD-1抗体）は手術不能・転移性の皮膚扁平上皮癌に対してFDA承認されており、眼窩・リンパ節への進展例において今後の適応拡大が期待されている。免疫監視機構の関与が明らかになりつつあり、免疫抑制状態（臓器移植後・血液腫瘍など）での扁平上皮癌リスク増大もT細胞応答の制御異常と関連すると考えられている²⁾³⁾。

Q 免疫療法は眼瞼扁平上皮癌に有効か？

抗PD-1抗体セミプリマブが手術不能・転移性の皮膚扁平上皮癌に対してFDA承認されている。HPV駆動型扁平上皮癌では造血幹細胞移植による免疫再建で腫瘍が消退した症例報告もある。ただし後者は研究段階の知見であり、一般的な標準治療ではない。

8. フォローアップと予後

早期発見・完全切除で予後は良好である。一方、基底細胞癌より侵襲的な生物学的挙動を示し、眼窩・リンパ節・遠隔臓器への転移リスクを持つ。悪性眼窩浸潤例は腫瘍内科・放射線腫瘍科等との多職種連携で管理する。

フォローアップの要点は以下のとおりである。

術後定期的な眼科的検診と所属リンパ節触診
顔面全体の日光露出部を含む皮膚の定期的観察
日焼け止めの使用・日光曝露低減の生活習慣指導
免疫抑制状態の患者ではより高頻度の経過観察

5年Kaplan-Meier推定では局所リンパ節転移22%・遠隔転移11%・転移関連死亡11%が示されており¹⁾、長期的なサーベイランスが求められる。

9. 参考文献

Kaliki S, Bothra N, Bejjanki KM, et al. Malignant Eyelid Tumors in India: A Study of 536 Asian Indian Patients. Ocul Oncol Pathol. 2019;5(3):210-219.
Scholl AR, Flanagan MB, Thompson AD. Educational Case: Squamous cell carcinoma. Acad Pathol. 2025;12(3):100206.
Ye P, Bergerson JRE, Brownell I, et al. Resolution of Squamous-Cell Carcinoma by Restoring T-Cell Receptor Signaling. N Engl J Med. 2025;393(5):469-478.
Tsatsos M, Delimitrou C, Tsinopoulos I, et al. Update in the Diagnosis and Management of Ocular Surface Squamous Neoplasia (OSSN).