O carcinoma espinocelular palpebral é um tumor maligno invasivo que se origina na camada espinhosa da epiderme. É o segundo tumor maligno palpebral mais comum, depois do carcinoma basocelular.
Existem dois padrões de crescimento do carcinoma espinocelular palpebral.
Tipo de origem na superfície conjuntival (conjuntiva palpebral) é comum no Japão. Forma um tumor plano avermelhado com vasos tumorais visíveis como fogos de artifício na superfície da conjuntiva palpebral. Se a queratinização for intensa, o tumor apresenta coloração esbranquiçada. Quando o tumor cresce e se eleva, apresenta-se como uma lesão nodular. A lesão inicial deve ser diferenciada do papiloma conjuntival benigno. Enquanto o papiloma cresce a partir da superfície conjuntival através de um fino pedículo vascular, o carcinoma espinocelular cresce com uma base larga.
Tipo de origem na pele ou linha dos cílios ocorre na pele próxima à pálpebra ou na linha dos cílios (raro). Acredita-se que alguns casos sejam malignização de ceratose actínica (próxima seção). Dependendo do grau de queratinização, o tumor é branco, branco-amarelado ou vermelho, com superfície áspera. Células tumorais poligonais eosinofílicas com tendência à queratinização proliferam em padrão de paralelepípedo e podem formar pérolas córneas.
Note que mesmo que a histologia pareça carcinoma espinocelular, mas pareça originar-se do interior da pálpebra, a possibilidade de carcinoma de glândula sebácea pouco diferenciado deve ser considerada.
Relação com Neoplasia Escamosa da Superfície Ocular (OSSN)
O carcinoma espinocelular originado da conjuntiva palpebral se sobrepõe ao conceito de neoplasia escamosa da superfície ocular (OSSN). OSSN é um termo abrangente para lesões intraepiteliais a invasivas centradas no limbo, conjuntiva bulbar e córnea. O tipo de origem na pele palpebral pertence à classificação AJCC palpebral, enquanto o tipo de origem na conjuntiva palpebral pertence à OSSN (classificação AJCC conjuntival)4).
A incidência é relatada entre 0,09 e 2,42 por 100.000 pessoas por ano2). Nos EUA e Canadá, a incidência ajustada por idade aumentou 50-200% nas últimas décadas. Na Europa e América, representa apenas 5-10% dos tumores malignos palpebrais, mas em um estudo indiano com 536 casos, representou 18% (terceiro lugar após carcinoma de glândula sebácea 53% e carcinoma basocelular 24%), e um estudo japonês relatou cerca de 48%, indicando uma proporção maior na Ásia1).
Em um estudo retrospectivo de 536 casos na Índia (Kaliki 2019), a idade média ao diagnóstico foi de 55 anos (variação 8-90 anos), a proporção homem:mulher foi de 1:1,1 com ligeiro predomínio feminino, e os locais comuns foram pálpebra superior 40% e pálpebra inferior 41%1). A taxa de metástase varia de 1% a 21%, indicando um comportamento biológico mais agressivo que o carcinoma basocelular.
QCom que frequência ocorre o carcinoma espinocelular palpebral?
A
A incidência é estimada em 0,09 a 2,42 por 100.000 pessoas. Na Europa e América, representa 5-10% dos tumores malignos palpebrais, mas a proporção é maior na Ásia, e alguns relatos indicam que representa cerca de metade dos tumores malignos palpebrais no Japão.
Imagem clínica de carcinoma espinocelular no epitélio palpebral: massa branca elevada com hiperceratose e formação de crosta
Lkhoyaali S, et al. Carcinome épidermoïde de la paupière supérieure droite. Pan Afr Med J. 2014;18:93. Figure 1. PMCID: PMC4231312. License: CC BY.
Massa branca ceratótica, exofítica, ocupando toda a pálpebra superior direita, com formação de crosta e destruição da borda palpebral, quadro clínico típico de carcinoma espinocelular. Corresponde à aparência nodular-ulcerativa do CEC cutâneo discutida na seção “2. Principais sintomas e achados clínicos”.
O quadro clínico difere significativamente entre lesões precursoras e carcinoma espinocelular invasivo.
Lesões precursoras
Ceratose actínica: Lesão hiperceratótica comum em pessoas de pele clara após os 40 anos. Forma redonda a oval com base eritematosa. Considerada carcinoma espinocelular in situ.
Doença de Bowen (carcinoma in situ): Aparece como mancha marrom-avermelhada persistente. Frequentemente diagnosticada erroneamente como psoríase ou eczema. Fortemente associada ao HPV tipo 16. Se não tratada, progride para carcinoma espinocelular invasivo.
Corno cutâneo: Pápula ou nódulo com capa de queratina na base. A base pode estar associada a carcinoma in situ ou carcinoma espinocelular invasivo, sempre necessitando de excisão.
Ceratoacantoma: Nódulo em forma de taça com cratera de queratina central. Às vezes classificado como subtipo de carcinoma de células escamosas.
Carcinoma de Células Escamosas Invasivo
Tipo conjuntival: Tumor vermelho plano com vasos tumorais em forma de fogos de artifício. Se a queratinização for intensa, torna-se esbranquiçado. Ao crescer e elevar-se, torna-se lesão nodular.
Tipo cutâneo: Branco, branco-amarelado ou vermelho com superfície áspera. Apresenta-se como tipo nodular (52%) ou ulcerativo (40%).
Atenção à direção de invasão tumoral: Se o tumor ultrapassar a margem palpebral e invadir anteriormente ao tarso, é necessária excisão total da pálpebra e reconstrução, semelhante ao carcinoma sebáceo.
Achados palpebrais: Perda de cílios, telangiectasias, distorção da estrutura palpebral, posição anormal da pálpebra.
O desenvolvimento do carcinoma de células escamosas é impulsionado pela sobreposição de múltiplos fatores de risco.
Exposição à radiação ultravioleta: Fator de risco reversível mais importante. A exposição cumulativa aos raios UVA e UVB danifica o DNA diretamente (transição de bases) ou indiretamente (espécies reativas de oxigênio), promovendo carcinogênese por meio de mutações no p532)
Envelhecimento: O risco aumenta com a idade
Pele clara (baixo fototipo de Fitzpatrick): O risco aumenta em pessoas de pele clara2)
Lesões precursoras: Progressão gradual de ceratose actínica → carcinoma de células escamosas in situ → carcinoma de células escamosas invasivo → carcinoma de células escamosas metastático
Infecção por papilomavírus humano (HPV): Na doença de Bowen, há forte associação com HPV tipo 16. O envolvimento dos tipos 6/11, 16 e 18 de HPV foi relatado4)
Imunossupressão: Após transplante de órgãos, uso de medicamentos imunossupressores, infecção por HIV/AIDS aumentam o risco2)
Xeroderma pigmentoso: Mutações autossômicas recessivas em genes de reparo de DNA (XPA a XPF) resultam em risco 10.000 vezes maior de câncer de pele não melanoma em comparação com a população geral2)
Outros: Exposição a derivados de petróleo e arsênio, tabagismo, albinismo, cicatrizes de queimaduras antigas (úlcera de Marjolin), úlceras crônicas
QO risco de carcinoma espinocelular palpebral aumenta após transplante de órgãos?
A
Sim, aumenta significativamente. O carcinoma espinocelular cutâneo é um dos tumores malignos mais comuns após transplante de órgãos sólidos, com incidência em 5 anos atingindo 30% após transplante pulmonar e 26% após transplante cardíaco. Exames regulares de pele e olhos são importantes após o transplante.
A taxa de concordância entre o diagnóstico clínico e o diagnóstico patológico para carcinoma espinocelular é baixa, de 46% (comparada a 86% para carcinoma basocelular e 91% para carcinoma de glândula sebácea), tornando o exame histopatológico (biópsia excisional) essencial para o diagnóstico definitivo1).
Registro da aparência geral da lesão, tamanho, ulceração, perda de cílios e telangiectasias
Para lesões conjuntivais, as seguintes ferramentas de diagnóstico auxiliar não invasivas são úteis4).
OCT de alta resolução (HR-OCT): Mostra espessamento epitelial, alterações hiperrefletivas e transição abrupta com epitélio normal. Funciona como biópsia óptica
Citologia de impressão: Coleta de células da superfície da córnea e conjuntiva para exame citológico
Microscopia confocal in vivo: Avaliação não invasiva de displasia de células epiteliais
Quando clinicamente é difícil distinguir carcinoma basocelular ou carcinoma sebáceo pouco diferenciado, a coloração imuno-histoquímica é útil como diagnóstico auxiliar.
A ressecção cirúrgica completa com confirmação histológica de margens livres de tumor é o tratamento padrão com a evidência mais forte.
Lesão inicial (limitada à conjuntiva palpebral): Realiza-se excisão total incluindo parte do tarso. Após confirmação de margens negativas, aplica-se criocoagulação (congelamento e descongelamento) na superfície de ressecção por 2-3 ciclos.
Se o tumor ultrapassar a margem palpebral e invadir anteriormente ao tarso: É necessária excisão palpebral de espessura total e reconstrução, conforme o carcinoma sebáceo.
Assim como no carcinoma sebáceo, antes da cirurgia deve-se confirmar a presença ou ausência de metástases (TC/RM de cabeça e pescoço).
Os principais procedimentos cirúrgicos são os seguintes:
Cirurgia micrográfica de Mohs: Técnica de excisão com avaliação patológica em tempo real da margem de ressecção. Permite excisão precisa enquanto minimiza o tecido tumoral.
Excisão com exame anatomopatológico intraoperatório rápido: Confirmação intraoperatória das margens de ressecção.
Na excisão total da pálpebra em espessura total: Reconstrução com retalho rotacional ou método de Cutler-Beard.
Exenteração orbitária: Realizada quando há invasão orbitária com mau prognóstico visual e sem atingimento do seio cavernoso. Foi realizada em 19% dos carcinomas de células escamosas1).
Em Kaliki 2019, a excisão ampla com biópsia foi realizada em 76% dos carcinomas de células escamosas1).
Destruição tecidual com nitrogênio líquido. Indicada apenas para ceratose actínica e carcinoma de células escamosas in situ (não adequada para carcinoma invasivo). Também é usada como congelamento-descongelamento adicional na superfície de excisão intraoperatória para lesões iniciais.
Usada como terapia isolada para pacientes com risco cirúrgico muito alto, ou como terapia adjuvante pós-operatória para cânceres com extensão neural/linfonodal ou bordas pouco claras. A irradiação é realizada 3-5 vezes por semana durante cerca de 1-2 meses. O carcinoma de células escamosas é radiosensível, sendo uma opção quando a excisão radical é difícil.
Terapia local para lesões precursoras e lesões intraepiteliais limitadas
Creme de Imiquimode: Fármaco imunomodulador. Indicado para ceratose actínica e doença de Bowen (lesões pré-cancerosas). Aplicar 3 vezes por semana durante 4-6 semanas.
Colírio de Mitomicina C (0,04%): Indicado para lesões conjuntivais como disseminação pagetoide limitada ao epitélio. Instilar 4 vezes ao dia durante 1 semana, seguido de 1 semana de pausa, repetir 2-3 ciclos4).
Colírio de 5-fluorouracil (1%): Também indicado para lesões intraepiteliais localizadas. Aplicar 4 vezes ao dia, 4 dias de aplicação e 30 dias de pausa, repetindo até 6 ciclos4)
Colírio de IFNα-2b: Menos efeitos colaterais e uso crescente em ambulatório. Útil para OSSN limitado à conjuntiva4)
Abaixo estão os resultados do tratamento em 99 pacientes com carcinoma espinocelular na Índia1).
Indicador
Proporção
Recidiva tumoral
8%
Metástase linfonodal regional
8%
Metástase à distância
4%
Morte pela doença
4%
Preservação do globo ocular
79%
Na estimativa de Kaplan-Meier de 5 anos, metástase linfonodal regional 22%, metástase à distância 11% e morte relacionada à metástase 11%1).
QQual a probabilidade de recorrência do carcinoma espinocelular palpebral após a cirurgia?
A
No estudo de Kaliki 2019, a recorrência tumoral pós-operatória foi observada em 8% dos casos. A estimativa de Kaplan-Meier de 5 anos mostrou que a metástase linfonodal regional atinge 22%, destacando a importância do acompanhamento regular após a cirurgia.
6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado de Ocorrência
A radiação UV danifica o DNA diretamente (transversão de bases) ou indiretamente (dano oxidativo por espécies reativas de oxigênio)2). A indução de apoptose pela queimadura solar atua como mecanismo de defesa, mas se o reparo do DNA não acompanhar, as mutações se acumulam.
Inativação de p53: O supressor tumoral p53 é danificado diretamente pela radiação UV e inativado. As funções de inibição do ciclo celular e regulação da apoptose são perdidas, permitindo a proliferação de células mutantes2)
Instabilidade genômica: A instabilidade genômica nos queratinócitos provavelmente decorre da inativação de p53
Proliferação e hiperceratose → Displasia leve a moderada → Displasia grave e carcinoma in situ (ceratose actínica/Doença de Bowen) → Carcinoma espinocelular invasivo → Carcinoma espinocelular metastático
Úlcera de Marjolin: Condição na qual o carcinoma espinocelular surge de tecido cicatricial de feridas crônicas não cicatrizantes ou cicatrizes de queimaduras de longa duração.
O tipo cutâneo palpebral (tipo cutâneo) é uma malignização gradual das células espinhosas, gerenciado pela classificação TNM AJCC para pálpebra. O tipo conjuntival palpebral é uma forma de OSSN que progride de displasia epitelial conjuntival (CIN) para CEC invasivo, sendo aplicada a classificação AJCC para conjuntiva4).
Classificação de Estadiamento AJCC (TNM 7ª Edição - Pálpebra)
Estádio 0 (Tis N0 M0): Carcinoma in situ. Não ultrapassa a membrana basal.
Estádio IA (T1 N0 M0): Diâmetro do tumor ≤5 mm, sem invasão do tarso.
Estádio IB (T2a N0 M0): Diâmetro do tumor >5 mm a ≤10 mm, ou invasão do tarso.
Estádio IC a IV
Estádio IC (T2b N0 M0): Diâmetro do tumor >10 mm a ≤20 mm, ou extensão para toda a espessura palpebral.
Estádio II (T3a N0 M0): Diâmetro do tumor >20 mm, ou extensão para estruturas adjacentes ao olho.
Estádio IIIB (qualquer T N1 M0): Metástase para linfonodos regionais.
Estádio IV (qualquer T qualquer N M1): Metástase à distância.
A distribuição dos estádios segundo Kaliki 2019 foi T1: 26%, T2: 37%, T3: 7%, T4: 29%1). O grau histológico varia de G1 (bem diferenciado) a G4 (indiferenciado), e quanto menor o grau, melhor o prognóstico.
7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)
Ye et al. (NEJM 2025) relataram o caso de uma mulher de 34 anos com deficiência na sinalização do receptor de células T devido a uma mutação germinativa no ZAP70, que desenvolveu carcinoma de células escamosas cutâneo invasivo resistente ao tratamento com integração do genoma do β-HPV193). Neste caso, as mutações driver típicas do carcinoma de células escamosas (TP53, NOTCH1/2, CDKN2A) não foram detectadas, e a assinatura de mutação UV foi baixa, 26% (comparada à média de 77% no carcinoma de células escamosas cutâneo usual). Após a reparação da sinalização do receptor de células T por transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas, a resposta de células T específica para HPV foi restaurada, e todas as doenças relacionadas ao HPV, incluindo o carcinoma de células escamosas, regrediram de forma estável durante 35 meses de acompanhamento.
Este relato sugere que a resposta imune adaptativa de células T está envolvida no controle do início e progressão do carcinoma de células escamosas3).
O cemiplimabe (anticorpo anti-PD-1) é aprovado pela FDA para carcinoma de células escamosas cutâneo irressecável ou metastático, e espera-se a expansão de indicações no futuro para casos com extensão para órbita ou linfonodos. O papel da vigilância imunológica está se tornando mais claro, e o aumento do risco de carcinoma de células escamosas em estados de imunossupressão (pós-transplante de órgãos, neoplasias hematológicas, etc.) é considerado relacionado à desregulação da resposta de células T2)3).
QA imunoterapia é eficaz para o carcinoma de células escamosas palpebral?
A
O cemiplimabe (anticorpo anti-PD-1) é aprovado pela FDA para carcinoma de células escamosas cutâneo irressecável ou metastático. Há também relatos de caso de regressão tumoral em carcinoma de células escamosas impulsionado por HPV após reconstituição imune por transplante de células-tronco hematopoéticas. No entanto, este último é um achado em fase de pesquisa e não um tratamento padrão geral.
Com detecção precoce e ressecção completa, o prognóstico é bom. No entanto, apresenta comportamento biológico mais invasivo que o carcinoma basocelular, com risco de metástase para órbita, linfonodos e órgãos distantes. Casos de invasão orbitária maligna são gerenciados com colaboração multidisciplinar com oncologia clínica, radioterapia, etc.
Os principais pontos do acompanhamento são os seguintes:
Exames oftalmológicos regulares pós-operatórios e palpação dos linfonodos regionais
Observação periódica da pele, incluindo áreas expostas ao sol no rosto
Uso de protetor solar e orientações de estilo de vida para reduzir a exposição solar
Acompanhamento mais frequente em pacientes imunossuprimidos
As estimativas de Kaplan-Meier em 5 anos mostram 22% de metástase linfonodal local, 11% de metástase à distância e 11% de morte relacionada à metástase 1), exigindo vigilância de longo prazo.
Ye P, Bergerson JRE, Brownell I, et al. Resolution of Squamous-Cell Carcinoma by Restoring T-Cell Receptor Signaling. N Engl J Med. 2025;393(5):469-478.
Tsatsos M, Delimitrou C, Tsinopoulos I, et al. Update in the Diagnosis and Management of Ocular Surface Squamous Neoplasia (OSSN).
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