Os tumores epiteliais que surgem na conjuntiva são divididos em: neoplasia intraepitelial conjuntival (CIN), onde a membrana basal está intacta, e carcinoma espinocelular invasivo (CEC invasivo), onde o tumor ultrapassa a membrana basal.
A CIN também é classificada por gravidade.
CIN leve (displasia): O crescimento anormal está limitado a uma parte da camada epitelial.
CIN grave (carcinoma in situ): O crescimento anormal envolve toda a espessura do epitélio, com a membrana basal permanecendo intacta.
Carcinoma espinocelular invasivo: Invade o tecido subconjuntival além da membrana basal.
O conceito de neoplasia escamosa da superfície ocular (OSSN) também é amplamente utilizado. É um termo abrangente para o espectro de tumores epiteliais desde displasia até CIN e carcinoma espinocelular invasivo. Todos eles ocorrem frequentemente no limbo (borda da córnea) e se estendem para a superfície da córnea adjacente e conjuntiva bulbar.
A incidência do carcinoma espinocelular da conjuntiva varia muito geograficamente. É relatada entre 0,02 e 3,5 por 100.000 pessoas (dependendo da latitude e exposição aos raios UV)1). 75% dos pacientes são homens, 75% têm mais de 60 anos e 75% originam-se do limbo corneano1).
No estudo de Shields et al. com 771 tumores conjuntivais não melanocíticos, os tumores epiteliais escamosos da superfície ocular representaram 23% (179 casos) e foram os tumores não pigmentados mais comuns1). A taxa de incidência padronizada por idade global para tumores epiteliais escamosos da superfície ocular é de 0,26 por 100.000 por ano, com a África apresentando a maior taxa (3,4 por 100.000 por ano)1).
QCom que frequência ocorrem os tumores epiteliais conjuntivais?
A
A incidência do carcinoma espinocelular varia de 0,02 a 3,5 por 100.000 pessoas, com grande variação regional1). A taxa de incidência padronizada por idade para tumores epiteliais escamosos da superfície ocular é de 0,26 por 100.000 por ano na média global, mas é notavelmente alta na África, com 3,4 por 100.000 por ano1).
Fotografia com lâmpada de fenda de neoplasia intraepitelial corneana e conjuntival mostrando lesões gelatinosas e papilares e vasos nutridores
Ong SS, Vora GK, Gupta PK. Anterior Segment Imaging in Ocular Surface Squamous Neoplasia. J Ophthalmol. 2016;2016:5435092. Figure 1. PMCID: PMC5069377. DOI: 10.1155/2016/5435092. License: CC BY.
Fotografia com lâmpada de fenda de neoplasia intraepitelial corneana e conjuntival mostrando lesões gelatinosas e papilares e vasos nutridores (feeder vessels) característicos. Corresponde às lesões límbicas gelatinosas típicas de OSSN e vasos nutridores discutidos na seção “2. Principais sintomas e achados clínicos”.
Hiperemia e sensação de corpo estranho: Queixa mais comum
Baixa acuidade visual: Ocorre quando a lesão atinge a área pupilar
Assintomático: Pode ser descoberto incidentalmente
Hiperemia e desconforto ocular: Os sintomas do carcinoma espinocelular conjuntival são inespecíficos, podendo haver comprometimento visual quando há invasão do eixo visual1)
Neoplasia intraepitelial conjuntival (CIN) é observada como uma lesão elevada, séssil, levemente opaca e plana. Apresenta coloração branca a rosa pálido, com um padrão vascular anormal descrito como “fogos de artifício”.
Carcinoma espinocelular invasivo (CEC) assume formas variadas.
Lesão papilomatosa em couve-flor ou lesão elevada branca com superfície irregular
Pode apresentar leucoplasia na superfície devido à hiperceratose
Aspecto irregular, gelatinoso, rosa pálido a rosado
Pode haver depósitos de queratina
As variações morfológicas das lesões e seu significado clínico são mostradas abaixo.
Gelatinoso: Morfologia mais comum
Placa branca: Reflete hiperceratose
Papilar ou nodular: Associado a grau patológico mais agressivo1)
Nodular ulcerativo: Raro, mas forte indicador de tumor invasivo1)
Vasos nutridores anormalmente tortuosos sobre o tumor: Achado importante sugerindo crescimento maligno1)
Lesões elevadas tendem a ser mais malignas do que lesões planas1). Os locais preferenciais são a fenda palpebral e o limbo corneano, enquanto a conjuntiva palpebral é menos afetada1).
QA neoplasia intraepitelial conjuntival e o carcinoma espinocelular invasivo podem ser distinguidos clinicamente?
A
A diferenciação clínica entre neoplasia intraepitelial conjuntival e carcinoma espinocelular é difícil, e o exame histopatológico é essencial para o diagnóstico definitivo. A tomografia de coerência óptica de alta resolução é útil para distinguir o tipo invasivo do não invasivo1), mas o diagnóstico definitivo final é baseado no exame histológico.
Exposição à radiação ultravioleta: Maior fator de risco. Mecanismo de carcinogênese via mutação do gene p531)
Papilomavírus humano: Os tipos 16 e 18 estão implicados1). No entanto, a associação entre HPV e tumores da superfície ocular escamosa varia regionalmente e é controversa1)
Sexo masculino e idade avançada: Idade média de início 56 anos1)
Imunodeficiência: Ocorre com alta frequência em pacientes com HIV/AIDS. Relaciona-se à alta incidência em mulheres jovens na África
Xeroderma pigmentoso: Causa CEC com alta frequência
Outros: Tabagismo, exposição a produtos químicos (derivados de petróleo, berílio, arsênio, etc.), deficiência de vitamina A, trauma na superfície ocular1)
Fatores de risco de recorrência: Tamanho tumoral grande, margem de ressecção positiva, infecção por HIV, alto grau tumoral, presença de vasos nutricionais, alto índice proliferativo1)
QQuais são os outros fatores de risco além da radiação ultravioleta?
A
Incluem HPV tipos 16/18, imunodeficiência (HIV/AIDS), xeroderma pigmentoso, tabagismo, exposição a produtos químicos (derivados de petróleo, berílio, arsênio, etc.) e deficiência de vitamina A1). A infecção por HIV e margem de ressecção positiva estão fortemente associadas à recorrência tumoral1).
Exame com lâmpada de fenda: Observar tamanho, limites, cor e relevo do tumor. Recomenda-se documentação fotográfica
Coloração com fluoresceína: Utiliza o aumento da permeabilidade do epitélio anormal para delimitar a lesão da área saudável. Útil para evitar a omissão de lesões planas e pequenas
Dispersão escleral (método de luz dispersa da esclera): Delimita a extensão de lesões planas na córnea
Colorações especiais: Rosa bengala, verde lissamina e azul de metileno também são usados para corar células epiteliais escamosas necróticas1)
Tomografia de coerência óptica de alta resolução (HR-OCT): Ferramenta não invasiva. Caracteriza-se por uma transição abrupta entre epitélio espessado e hiper-reflexivo e epitélio normal. Espessura epitelial >140 μm é considerada indicativa de tumor potencial. Útil para diferenciar tipos invasivos e não invasivos1)
Microscopia confocal in vivo: Útil para diferenciar lesões epiteliais e subepiteliais1)
Citologia de impressão e citologia esfoliativa: Minimamente invasivas, mas com limitações na avaliação da profundidade de invasão1)
Microscopia ultrassônica biomicroscópica (UBM): Usada para avaliar infiltração do limbo corneano
Pesquisa de metástases: Palpação do linfonodo pré-auricular é básica. Em tumores extensos, realiza-se cintilografia com gálio ou FDG-PET para pesquisa sistêmica
Excisão do tumor com margem de segurança de 2-3 mm da borda tumoral
Em casos de limites pouco claros, confirmar margens negativas por exame patológico rápido intraoperatório
O tumor frequentemente pode ser destacado da córnea e esclera com uma espátula
Para prevenir recorrência, aplica-se mitomicina C a 0,04% na área de ressecção tumoral ou criocoagulação nas margens de ressecção.
Quando a ressecção envolve mais da metade da circunferência do limbo corneano, realiza-se transplante de epitélio corneano (ceratoepitelioplastia/transplante límbico).
A quimioterapia tópica é usada como terapia de primeira linha ou adjuvante. O ciclo usual é “uma semana de administração, uma semana de pausa”.
Houve relatos de cura tumoral com colírio de mitomicina C em baixa concentração ou 5-fluorouracila. No entanto, há relatos de que é útil apenas para lesões intraepiteliais, e as taxas de recorrência a longo prazo e complicações não foram totalmente elucidadas.
O interferon alfa-2b é usado como colírio ou injeção subconjuntival, com toxicidade menor e tolerabilidade maior em comparação com mitomicina C e 5-fluorouracila, mas é de alto custo.
Terapia Adicional para Tumores Malignos (Carcinoma Espinocelular Invasivo)
A metástase é rara e o prognóstico de vida é bom. A taxa de recorrência local do carcinoma espinocelular invasivo é relatada em 5% e a taxa de metástase linfonodal regional em 2% 1). Por outro lado, a taxa de mortalidade do carcinoma espinocelular não tratado varia de 8 a 24%, e a invasão orbitária ocorre em cerca de 10% dos casos 1).
QExistem tratamentos além da cirurgia?
A
A quimioterapia tópica com mitomicina C, 5-fluorouracil e interferon alfa-2b é usada como tratamento de primeira linha ou adjuvante. No entanto, há relatos de benefício apenas em lesões intraepiteliais 1), e os resultados a longo prazo e complicações não estão totalmente estabelecidos. A radioterapia é usada como adjuvante em casos irressecáveis ou com invasão palpebral.
Neoplasia Intraepitelial Conjuntival Leve: Parte do epitélio superficial é substituída por células anormais que carecem de maturação normal.
Neoplasia Intraepitelial Conjuntival Grave: Toda a espessura do epitélio é substituída por células anormais que carecem de maturação. As células epiteliais perdem a polaridade e mostram atipia em toda a espessura.
A membrana basal permanece intacta: Esta é a diferença crítica com o carcinoma de células escamosas invasivo.
Carcinoma de Células Escamosas Invasivo
Ruptura da membrana basal: Células escamosas malignas crescem através da membrana basal para o estroma1).
Características histológicas: Células espessadas com atipia e figuras de mitose infiltram a lâmina própria.
Carcinoma Mucoepidermoide: Subtipo agressivo de carcinoma de células escamosas. Ocorre frequentemente em idosos, acompanhado por componentes císticos amarelos devido a células secretoras de muco1).
7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)
A aplicação de bevacizumabe e ranibizumabe em lesões conjuntivais foi relatada 1).
De acordo com a revisão de Tsatsos et al., um estudo com ranibizumabe (1,25-2,5 mg, injeção subconjuntival 1-2 vezes ao mês) mostrou regressão completa em 34% e regressão parcial em 66%, sem recorrência durante 6 meses de acompanhamento 1). O bevacizumabe é promissor para lesões conjuntivais, mas seu efeito em lesões corneanas é desconhecido, com risco de retardo na cicatrização epitelial da córnea. Ambos necessitam de estudos em larga escala.
De acordo com a revisão de Tsatsos et al., um estudo piloto com verteporfina e laser relatou regressão tumoral de 100% e sem recorrência em carcinoma espinocelular conjuntival 1). Alto custo, necessidade de treinamento especializado e dificuldade de acesso são desafios para sua disseminação.
Foi relatado um caso em que a vacina contra HPV mostrou efeito significativo em neoplasia intraepitelial conjuntival positiva para HPV tipo 16. Estudos em larga escala são necessários para verificação.
Tsatsos M, Delimitrou C, Tsinopoulos I, Ziakas N. Update in the Diagnosis and Management of Ocular Surface Squamous Neoplasia (OSSN). J Clin Med. 2025;14(5):1699. doi:10.3390/jcm14051699.
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