外科治療
首選：無接觸技術完全切除。切緣≥4mm。
冷凍凝固：對切除邊緣採用雙凍融慢速解凍法。
重建：選擇結膜一期縫合、羊膜移植或自體結膜移植。
擴大手術：眼內浸潤行眼球摘除術，眼眶浸潤行眼眶內容物剜除術。
結膜上皮內腫瘤（CIN）/ 結膜鱗狀細胞癌
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 什麼是結膜上皮內腫瘤（CIN）/結膜鱗狀細胞癌？
Section titled “1. 什麼是結膜上皮內腫瘤（CIN）/結膜鱗狀細胞癌？”結膜上皮性腫瘤大致分為基底膜完整的結膜上皮內腫瘤（CIN）和腫瘤突破基底膜的浸潤性鱗狀細胞癌（SCC）。
CIN進一步按嚴重程度分類。
- 輕度CIN（異型增生）：異常增生侷限於上皮層的一部分。
- 重度CIN（原位癌）：異常增生累及上皮全層，基底膜完整。
- 浸潤性SCC：突破基底膜浸潤結膜下組織。
眼表面鱗狀上皮腫瘤（OSSN） 的概念也被廣泛使用。它是從異型增生到CIN再到浸潤性SCC的上皮性腫瘤譜系的統稱。均好發於角膜緣，並向相鄰的角膜表面和球結膜擴展。
結膜鱗狀細胞癌的發生率因地理區域而異。據報導，每10萬人中0.02至3.5例（取決於緯度和紫外線暴露量）1)。75%的患者為男性，75%年齡在60歲以上，75%起源於角膜緣（輪部）1)。
在Shields等人報告的771例非黑色素細胞性結膜腫瘤中，眼表面鱗狀上皮腫瘤佔23%（179例），是最常見的非色素性腫瘤1)。眼表面鱗狀上皮腫瘤的全球年齡標準化發生率為每年每10萬人0.26例，其中非洲最高（每年每10萬人3.4例）1)。
| 分類 | 類型 | 代表性疾病 |
|---|---|---|
| 癌前病變 | 上皮內（基底膜保留） | 結膜上皮內瘤變（輕度至重度） |
| 惡性（浸潤性） | 基底膜突破 | 浸潤性鱗狀細胞癌、黏液表皮樣癌 |
Q
結膜上皮腫瘤發生的頻率是多少？
A
鱗狀細胞癌的發生率因地區差異很大，每10萬人中0.02至3.5例1)。眼表面鱗狀上皮腫瘤的年齡標準化發生率全球平均為每年每10萬人0.26例，但在非洲高達每年每10萬人3.4例1)。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”
Ong SS, Vora GK, Gupta PK. Anterior Segment Imaging in Ocular Surface Squamous Neoplasia. J Ophthalmol. 2016;2016:5435092. Figure 1. PMCID: PMC5069377. DOI: 10.1155/2016/5435092. License: CC BY.
- 充血、異物感：最常見的主訴
- 視力下降：病變侵犯瞳孔區時發生
- 無症狀：可能偶然發現
- 發紅、眼部不適：結膜鱗狀細胞癌的症狀非特異性，視軸受侵犯時出現視力障礙1)
結膜上皮內腫瘤（CIN） 表現為無蒂、稍不透明、扁平的隆起性病變。呈白色至淡紅色，特徵性異常血管型態被形容為「煙火狀」。
浸潤性鱗狀細胞癌（SCC） 形態多樣。
- 菜花狀乳頭狀瘤樣病變或表面凹凸不平的白色隆起性病變
- 表面可能伴有角化過度所致的白斑（leukoplakia）
- 淡紅至紅粉色、膠狀、凹凸不平的外觀
- 可能有角化物（角蛋白）附著
病變的形態變異及其臨床意義如下所示。
- 膠凍狀：最常見的形態
- 白斑狀：反映角化過度
- 乳頭狀/結節狀：與更具侵襲性的病理分級相關1)
- 結節潰瘍型：罕見但為浸潤性腫瘤的強烈指標1)
- 腫瘤上異常迂曲擴張的營養血管：提示惡性生長的重要發現1)
隆起性病變比平坦病變有更高的惡性傾向1)。好發部位為瞼裂間和角膜緣，眼瞼結膜較少見1)。
Q
結膜上皮內腫瘤和浸潤性鱗狀細胞癌在臨床上能否區分？
A
結膜上皮內腫瘤和鱗狀細胞癌的臨床鑑別困難，確診需要病理組織學檢查。高解析度光學相干斷層掃描有助於區分浸潤型和非浸潤型1)，但最終確診依賴於組織學檢查。
3. 原因和風險因素
Section titled “3. 原因和風險因素”- 紫外線暴露：最大的風險因素。通過p53基因突變的致癌機制1)
- 人類乳突病毒：16型和18型被認為有關聯1)。但HPV與眼表面鱗狀細胞腫瘤的關聯存在地區差異和爭議1)
- 男性和高齡：平均發病年齡56歲1)
- 免疫缺陷：在HIV/AIDS患者中高發。與非洲年輕女性的高患病率相關
- 著色性乾皮症：鱗狀細胞癌發生率很高
- 其他：吸菸、化學物質暴露（石油產品、鈹、砷等）、維生素A缺乏、眼表外傷1)
- 復發風險因子：腫瘤尺寸大、切除邊緣陽性、HIV感染、高腫瘤分級、存在營養血管、高增殖指數1)
Q
除了紫外線之外還有哪些風險因子？
A
包括HPV 16/18型、免疫功能低下（HIV/AIDS）、著色性乾皮症、吸菸、化學物質暴露（石油產品、鈹、砷等）、維生素A缺乏1)。腫瘤復發與HIV感染和切除邊緣陽性密切相關1)。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”主要檢查方法
Section titled “主要檢查方法”- 裂隙燈顯微鏡檢查：觀察腫瘤大小、邊界、顏色和表面不規則。建議拍照記錄。
- 螢光素染色：利用異常上皮通透性增加，清晰顯示病變與健康組織的邊界。有助於防止遺漏平坦或小病變。
- 鞏膜散射法：清晰顯示角膜上平坦病變的範圍。
- 特殊染色：玫瑰紅、麗絲胺綠、亞甲藍等也可用於染色壞死鱗狀上皮細胞1)。
- 高解析度光學同調斷層掃描（HR-OCT）：非侵入性工具。特徵是高反射增厚上皮與正常上皮之間的陡峭過渡。上皮厚度>140 μm被認為是潛在腫瘤的指標。有助於區分浸潤型和非浸潤型1)。
- 活體共軛焦顯微鏡：有助於區分上皮和上皮下病變1)。
- 印跡細胞學和脫落細胞學：微創，但評估浸潤深度有限1)。
- 超音波生物顯微鏡（UBM）：用於判斷角膜緣浸潤
- 轉移檢查：耳前淋巴結觸診是基本。對於廣泛腫瘤，進行鎵閃爍攝影和FDG-PET全身檢查
切片檢查（確診的黃金標準）
Section titled “切片檢查（確診的黃金標準）”CIN和浸潤性SCC的臨床鑑別困難，確診必須進行病理組織檢查1)。
- 切除切片檢查：角膜緣腫瘤小於4個鐘點或基底直徑小於15mm時
- 切開切片檢查：對於較大腫瘤，在廣泛手術前進行初步評估
病理組織學診斷以10-20%福馬林固定、石蠟包埋、HE染色為基礎。
分期（AJCC第8版TNM分類）
Section titled “分期（AJCC第8版TNM分類）”TNM分類的分期如下所示1)。
| 分期 | 定義 |
|---|---|
| 第0期 | Tis, N0, M0（原位癌） |
| 第I期 | T1, N0, M0（無鄰近結構浸潤） |
| 第II期 | T2, N0, M0（侵犯角膜、穹窿部、淚阜、鞏膜或眼球） |
| 第III期 | T3, N0, M0 或任何 T, N1, M0（侵犯眼眶、鼻竇、眼瞼或區域淋巴結轉移） |
| 第IV期 | 任何 T, 任何 N, M1（遠端轉移） |
翼狀胬肉、瞼裂斑、Salzmann結節變性、化膿性肉芽腫、結膜乳頭狀瘤、痣、皮脂腺癌、無色素性黑色素瘤、結膜淋巴瘤、角化棘皮瘤1)。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”外科治療（首選）
Section titled “外科治療（首選）”腫瘤完全切除是首選。
- 從腫瘤邊緣外2～3mm的安全邊界切除
- 對於邊界不清的病灶，術中冰凍切片病理檢查確認切緣陰性
- 腫瘤通常可用刮匙從角膜和鞏膜上剝離
- 為預防復發，在腫瘤切除部位塗抹0.04%絲裂黴素C，或合併切除邊緣冷凍凝固。
- 切除超過半周角膜緣時，進行角膜上皮移植（角膜上皮成形術/角膜緣移植）。
- 球結膜和眼瞼結膜切除範圍廣泛時，進行羊膜移植。
Shields無接觸技術
Section titled “Shields無接觸技術”- 整塊切除腫瘤，包括至少4mm肉眼無腫瘤的邊緣。
- 對切除邊緣採用「雙凍融慢速解凍法」進行冷凍凝固。
- 角膜成分去除：無水酒精作用1分鐘（至少超出可見腫瘤邊緣1mm）。
- 如有鞏膜浸潤，進行板層鞏膜切除術。
重建選擇結膜一期縫合、羊膜移植或自體結膜移植。
藥物治療（局部化療）
干擾素α-2b：點眼或結膜下注射。毒性低，耐受性良好。
絲裂黴素C：0.04%點眼液。用作術前及術後輔助治療。
5-氟尿嘧啶：局部化學治療。一線治療或輔助治療。
西多福韋：局部化學治療的選項之一。
藥物治療（局部化學治療）的詳細說明
Section titled “藥物治療（局部化學治療）的詳細說明”局部化學治療用作一線治療或輔助治療。通常採用「用藥一週，停藥一週」的週期。
有報告指出低濃度絲裂黴素C或5-氟尿嘧啶點眼液可根治腫瘤。但也有報告認為僅對上皮內病變有效，長期復發率及併發症尚未完全明瞭。
干擾素α-2b以點眼或結膜下注射方式使用，與絲裂黴素C和5-氟尿嘧啶相比毒性較低、耐受性較高，但成本較高。
惡性腫瘤（浸潤性鱗狀細胞癌）的附加治療
Section titled “惡性腫瘤（浸潤性鱗狀細胞癌）的附加治療”- 通常放射線敏感性高。對於無法切除或眼瞼浸潤的病例，合併術後放射治療。
- 也使用鍶-90進行低劑量照射。
轉移罕見，生命預後良好。據報告，浸潤性鱗狀細胞癌的局部復發率為5%，區域淋巴結轉移率為2% 1)。另一方面，未經治療的鱗狀細胞癌死亡率為8-24%，約10%的病例發生眼眶浸潤1)。
Q
除了手術，還有其他治療方法嗎？
A
絲裂黴素C、5-氟尿嘧啶、干擾素α-2b等局部化療可作為一線或輔助治療。但報告顯示僅對上皮內病變有效1)，長期療效和併發症尚未充分確定。放射治療用於不可切除病例或眼瞼浸潤的輔助治療。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”結膜的解剖與組織學
Section titled “結膜的解剖與組織學”結膜由球結膜、穹窿部和眼瞼結膜三部分組成。
- 上皮為非角化複層鱗狀上皮，約5層。角膜緣附近為柱狀上皮，穹窿部為扁平上皮。
- 杯細胞位於內層，分泌淚液的黏蛋白層。
- 固有層由淺層腺樣層（出生後3個月發育）和深層纖維層組成。
- 黏膜相關淋巴組織（MALT）：上皮細胞間的淋巴細胞和漿細胞。
紫外線致癌機制與分子異常
Section titled “紫外線致癌機制與分子異常”主要機制為紫外線暴露→p53基因突變→調節蛋白複合物突變→致癌1)。
涉及的分子層面異常如下1)：
- TERT啟動子突變（端粒酶逆轉錄酶）
- ADAM3（尤其與高惡性度病變相關）
- 黏膜類天皰瘡-9和黏膜類天皰瘡-11的過度表現
- 簇蛋白過度表現（與眼表面上皮癌變相關）
鱗狀細胞癌被認為起源於角膜緣幹細胞1)。
結膜上皮內腫瘤（癌前病變）
輕度結膜上皮內腫瘤：部分表面上皮被缺乏正常成熟的異常細胞取代。
重度結膜上皮內腫瘤：上皮全層被缺乏成熟的異常細胞取代。上皮細胞在全層失去極性並顯示異型性。
基底膜保持完整：這是與浸潤性鱗狀細胞癌的關鍵區別。
浸潤性鱗狀細胞癌
基底膜突破：惡性鱗狀上皮細胞越過基底膜向實質內增殖1)。
組織學特徵：具有異型性和核分裂象的細胞浸潤固有層。
黏液表皮樣癌：鱗狀細胞癌的侵襲性亞型。多見於老年人，伴有黏液分泌細胞形成的黃色囊性成分1)。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”抗VEGF治療
Section titled “抗VEGF治療”已有報告將貝伐珠單抗和雷珠單應用於結膜病變1)。
根據Tsatsos等人的回顧，使用雷珠單抗（1.25-2.5mg，每月1-2次結膜下注射）的研究顯示，34%完全消退，66%部分消退，6個月追蹤期間未觀察到復發1)。貝伐珠單抗對結膜病變有前景，但對角膜病變的效果尚不明確，且存在角膜上皮癒合延遲的風險。兩者均需大規模研究。
- 外部照射（EBRT）：使用質子束或電子束照射。對於大腫瘤或眼內浸潤病例，有助於避免眼球摘除1)
- 術後質子治療：據報告可減少鱗狀細胞癌的復發1)
- 近距離治療：Sr-90、I-125、Ru-106。即使在切緣陽性的病例中，也有良好的腫瘤控制報告1)
根據Tsatsos等人的回顧，一項結合維替泊芬和雷射的初步研究報告了結膜鱗狀細胞癌100%的腫瘤消退且無復發1)。高成本、需要專業訓練以及可及性差是普及的挑戰。
有病例報告顯示，HPV疫苗對HPV 16型陽性的結膜上皮內瘤變有顯著效果。需要透過大規模研究進行驗證。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Tsatsos M, Delimitrou C, Tsinopoulos I, Ziakas N. Update in the Diagnosis and Management of Ocular Surface Squamous Neoplasia (OSSN). J Clin Med. 2025;14(5):1699. doi:10.3390/jcm14051699.