外科治疗
首选：无接触技术完全切除。切缘≥4mm。
冷冻凝固：对切除边缘采用双冻融慢速解冻法。
重建：选择结膜一期缝合、羊膜移植或自体结膜移植。
扩大手术：眼内浸润行眼球摘除术，眼眶浸润行眼眶内容物剜除术。
结膜上皮内瘤变（CIN）/ 结膜鳞状细胞癌
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是结膜上皮内肿瘤（CIN）/结膜鳞状细胞癌？
Section titled “1. 什么是结膜上皮内肿瘤（CIN）/结膜鳞状细胞癌？”结膜上皮性肿瘤大致分为基底膜完整的结膜上皮内肿瘤（CIN）和肿瘤突破基底膜的浸润性鳞状细胞癌（SCC）。
CIN进一步按严重程度分类。
眼表面鳞状上皮肿瘤（OSSN） 的概念也被广泛使用。它是从异型增生到CIN再到浸润性SCC的上皮性肿瘤谱系的统称。均好发于角膜缘，并向相邻的角膜表面和球结膜扩展。
结膜鳞状细胞癌的发病率因地理区域而异。据报道，每10万人中0.02至3.5例（取决于纬度和紫外线暴露量）1)。75%的患者为男性，75%年龄在60岁以上，75%起源于角膜缘（角膜缘）1)。
在Shields等人报告的771例非黑色素细胞性结膜肿瘤中，眼表鳞状上皮肿瘤占23%（179例），是最常见的非色素性肿瘤1)。眼表鳞状上皮肿瘤的全球年龄标准化发病率为每年每10万人0.26例，其中非洲最高（每年每10万人3.4例）1)。
| 分类 | 类型 | 代表性疾病 |
|---|---|---|
| 癌前病变 | 上皮内（基底膜保留） | 结膜上皮内瘤变（轻度至重度） |
| 恶性（浸润性） | 基底膜突破 | 浸润性鳞状细胞癌、黏液表皮样癌 |
Q
结膜上皮肿瘤发生的频率是多少？
A
鳞状细胞癌的发病率因地区差异很大，每10万人中0.02至3.5例1)。眼表鳞状上皮肿瘤的年龄标准化发病率全球平均为每年每10万人0.26例，但在非洲高达每年每10万人3.4例1)。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”
Ong SS, Vora GK, Gupta PK. Anterior Segment Imaging in Ocular Surface Squamous Neoplasia. J Ophthalmol. 2016;2016:5435092. Figure 1. PMCID: PMC5069377. DOI: 10.1155/2016/5435092. License: CC BY.
- 充血、异物感：最常见的主诉
- 视力下降：病变累及瞳孔区时发生
- 无症状：可能偶然发现
- 发红、眼部不适：结膜鳞状细胞癌的症状非特异性，视轴受累时出现视力障碍1)
结膜上皮内肿瘤（CIN） 表现为无蒂、稍不透明、扁平的隆起性病变。呈白色至淡红色，特征性异常血管图案被形容为“烟花样”。
浸润性鳞状细胞癌（SCC） 形态多样。
- 菜花样乳头状瘤样病变或表面凹凸不平的白色隆起性病变
- 表面可伴有角化过度所致的白斑（leukoplakia）
- 淡红至红粉色、胶冻样、凹凸不平的外观
- 可能有角化物（角蛋白）附着
病变的形态变异及其临床意义如下所示。
- 胶冻状：最常见的形态
- 白斑状：反映角化过度
- 乳头状/结节状：与更具侵袭性的病理分级相关1)
- 结节溃疡型：罕见但为浸润性肿瘤的强烈指标1)
- 肿瘤上异常迂曲扩张的营养血管：提示恶性生长的重要发现1)
隆起性病变比平坦病变恶性程度更高的倾向1)。好发部位为睑裂间和角膜缘，眼睑结膜较少见1)。
Q
结膜上皮内肿瘤和浸润性鳞状细胞癌在临床上能否区分？
A
结膜上皮内肿瘤和鳞状细胞癌的临床鉴别困难，确诊需要病理组织学检查。高分辨率光学相干断层扫描有助于区分浸润型和非浸润型1)，但最终确诊依赖于组织学检查。
3. 原因和风险因素
Section titled “3. 原因和风险因素”- 紫外线暴露：最大的风险因素。通过p53基因突变的致癌机制1)
- 人乳头瘤病毒：16型和18型被认为有关联1)。但HPV与眼表面鳞状细胞肿瘤的关联存在地区差异和争议1)
- 男性和高龄：平均发病年龄56岁1)
- 免疫缺陷：在HIV/AIDS患者中高发。与非洲年轻女性的高患病率相关
- 着色性干皮病：鳞状细胞癌发生率很高
- 其他：吸烟、化学物质暴露（石油产品、铍、砷等）、维生素A缺乏、眼表外伤1)
- 复发风险因素：肿瘤尺寸大、切除切缘阳性、HIV感染、高肿瘤分级、存在滋养血管、高增殖指数1)
Q
除紫外线外还有哪些风险因素？
A
包括HPV 16/18型、免疫功能低下（HIV/AIDS）、着色性干皮病、吸烟、化学物质暴露（石油产品、铍、砷等）、维生素A缺乏1)。肿瘤复发与HIV感染和切除切缘阳性密切相关1)。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”主要检查方法
Section titled “主要检查方法”- 裂隙灯显微镜检查：观察肿瘤大小、边界、颜色和表面不规则。建议拍照记录。
- 荧光素染色：利用异常上皮通透性增加，清晰显示病变与健康组织的边界。有助于防止遗漏平坦或小病变。
- 巩膜散射法：清晰显示角膜上平坦病变的范围。
- 特殊染色：玫瑰红、丽丝胺绿、亚甲蓝等也可用于染色坏死鳞状上皮细胞1)。
- 高分辨率光学相干断层扫描（HR-OCT）：无创工具。特征是高反射增厚上皮与正常上皮之间的陡峭过渡。上皮厚度>140 μm被认为是潜在肿瘤的指标。有助于区分浸润型和非浸润型1)。
- 活体共聚焦显微镜：有助于区分上皮和上皮下病变1)。
- 印迹细胞学和脱落细胞学：微创，但评估浸润深度有限1)。
- 超声生物显微镜（UBM）：用于判断角膜缘浸润
- 转移检查：耳前淋巴结触诊是基础。对于广泛肿瘤，进行镓闪烁显像和FDG-PET全身检查
活检（确诊的金标准）
Section titled “活检（确诊的金标准）”CIN和浸润性SCC的临床鉴别困难，确诊必须进行病理组织检查1)。
- 切除活检：角膜缘肿瘤小于4个钟点或基底直径小于15mm时
- 切开活检：对于较大肿瘤，在广泛手术前进行初步评估
病理组织学诊断以10-20%福尔马林固定、石蜡包埋、HE染色为基础。
分期（AJCC第8版TNM分类）
Section titled “分期（AJCC第8版TNM分类）”TNM分类的分期如下所示1)。
| 分期 | 定义 |
|---|---|
| 0期 | Tis, N0, M0（原位癌） |
| I期 | T1, N0, M0（无邻近结构浸润） |
| II期 | T2, N0, M0（侵犯角膜、穹窿部、泪阜、巩膜或眼球） |
| III期 | T3, N0, M0 或任何 T, N1, M0（侵犯眼眶、鼻窦、眼睑或区域淋巴结转移） |
| IV期 | 任何 T, 任何 N, M1（远处转移） |
翼状胬肉、睑裂斑、Salzmann结节变性、化脓性肉芽肿、结膜乳头状瘤、痣、皮脂腺癌、无色素性黑色素瘤、结膜淋巴瘤、角化棘皮瘤1)。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”手术治疗（首选）
Section titled “手术治疗（首选）”肿瘤完全切除是首选。
- 从肿瘤边缘外2～3mm的安全边界切除
- 对于边界不清的病变，术中快速病理检查确认切缘阴性
- 肿瘤通常可用刮匙从角膜和巩膜上剥离
- 为预防复发，在肿瘤切除部位涂抹0.04%丝裂霉素C，或联合切除边缘冷冻凝固。
- 切除超过半周角膜缘时，进行角膜上皮移植（角膜上皮成形术/角膜缘移植）。
- 球结膜和眼睑结膜切除范围广泛时，进行羊膜移植。
Shields无接触技术
Section titled “Shields无接触技术”- 整块切除肿瘤，包括至少4mm肉眼无肿瘤的边缘。
- 对切除边缘采用“双冻融慢速解冻法”进行冷冻凝固。
- 角膜成分去除：无水酒精作用1分钟（至少超出可见肿瘤边缘1mm）。
- 如有巩膜浸润，进行板层巩膜切除术。
重建选择结膜一期缝合、羊膜移植或自体结膜移植。
药物治疗（局部化疗）
干扰素α-2b：滴眼或结膜下注射。毒性低，耐受性好。
丝裂霉素C：0.04%滴眼液。用作术前和术后辅助治疗。
5-氟尿嘧啶：局部化疗。一线治疗或辅助治疗。
西多福韦：局部化疗的选择之一。
药物治疗（局部化疗）的详细说明
Section titled “药物治疗（局部化疗）的详细说明”局部化疗用作一线治疗或辅助治疗。通常采用“用药一周，停药一周”的周期。
有报道称低浓度丝裂霉素C或5-氟尿嘧啶滴眼液可根治肿瘤。但也有报道称仅对上皮内病变有效，长期复发率和并发症尚未完全阐明。
干扰素α-2b通过滴眼或结膜下注射使用，与丝裂霉素C和5-氟尿嘧啶相比毒性更低、耐受性更好，但成本较高。
恶性肿瘤（浸润性鳞状细胞癌）的附加治疗
Section titled “恶性肿瘤（浸润性鳞状细胞癌）的附加治疗”- 通常放射敏感性高。对于无法切除或眼睑浸润的病例，联合术后放射治疗。
- 也使用锶-90进行低剂量照射。
转移罕见，生命预后良好。据报道，浸润性鳞状细胞癌的局部复发率为5%，区域淋巴结转移率为2% 1)。另一方面，未经治疗的鳞状细胞癌死亡率为8-24%，约10%的病例发生眼眶浸润1)。
Q
除了手术，还有其他治疗方法吗？
A
丝裂霉素C、5-氟尿嘧啶、干扰素α-2b等局部化疗可作为一线或辅助治疗。但报告显示仅对上皮内病变有效1)，长期疗效和并发症尚未充分确定。放射治疗用于不可切除病例或眼睑浸润的辅助治疗。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”结膜的解剖与组织学
Section titled “结膜的解剖与组织学”结膜由球结膜、穹隆部和睑结膜三部分组成。
- 上皮为非角化复层鳞状上皮，约5层。角膜缘附近为柱状上皮，穹隆部为扁平上皮。
- 杯细胞位于内层，分泌泪液的黏蛋白层。
- 固有层由浅层腺样层（出生后3个月发育）和深层纤维层组成。
- 黏膜相关淋巴组织（MALT）：上皮细胞间的淋巴细胞和浆细胞。
紫外线致癌机制与分子异常
Section titled “紫外线致癌机制与分子异常”主要机制为紫外线暴露→p53基因突变→调节蛋白复合物突变→致癌1)。
涉及的分子水平异常如下1)：
- TERT启动子突变（端粒酶逆转录酶）
- ADAM3（尤其与高级别病变相关）
- 黏膜类天疱疮-9和黏膜类天疱疮-11的过表达
- 簇蛋白过表达（与眼表面上皮癌变相关）
鳞状细胞癌被认为起源于角膜缘干细胞1)。
结膜上皮内瘤变（癌前病变）
轻度结膜上皮内瘤变：部分表面上皮被缺乏正常成熟的异常细胞取代。
重度结膜上皮内瘤变：上皮全层被缺乏成熟的异常细胞取代。上皮细胞在全层失去极性并显示异型性。
基底膜保持完整：这是与浸润性鳞状细胞癌的关键区别。
浸润性鳞状细胞癌
基底膜突破：恶性鳞状上皮细胞越过基底膜向实质内增殖1)。
组织学特征：具有异型性和核分裂象的细胞浸润固有层。
黏液表皮样癌：鳞状细胞癌的侵袭性亚型。多见于老年人，伴有黏液分泌细胞形成的黄色囊性成分1)。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”抗VEGF治疗
Section titled “抗VEGF治疗”已有报道将贝伐珠单抗和雷珠单抗应用于结膜病变1)。
根据Tsatsos等人的综述，使用雷珠单抗（1.25-2.5mg，每月1-2次结膜下注射）的研究显示，34%完全消退，66%部分消退，6个月随访期间未观察到复发1)。贝伐珠单抗对结膜病变有前景，但对角膜病变的效果尚不明确，且存在角膜上皮愈合延迟的风险。两者均需大规模研究。
- 外照射放疗（EBRT）：使用质子束或电子束照射。对于大肿瘤或眼内浸润病例，有助于避免眼球摘除1)
- 术后质子治疗：据报道可减少鳞状细胞癌的复发1)
- 近距离放疗：Sr-90、I-125、Ru-106。即使在切缘阳性的病例中，也有良好的肿瘤控制报告1)
根据Tsatsos等人的综述，一项结合维替泊芬和激光的初步研究报告了结膜鳞状细胞癌100%的肿瘤消退且无复发1)。高成本、需要专业培训以及可及性差是普及的挑战。
有病例报告显示，HPV疫苗对HPV 16型阳性的结膜上皮内瘤变有显著效果。需要通过大规模研究进行验证。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Tsatsos M, Delimitrou C, Tsinopoulos I, Ziakas N. Update in the Diagnosis and Management of Ocular Surface Squamous Neoplasia (OSSN). J Clin Med. 2025;14(5):1699. doi:10.3390/jcm14051699.