I tumori epiteliali della congiuntiva si dividono in due categorie: la neoplasia intraepiteliale congiuntivale (CIN), in cui la membrana basale è preservata, e il carcinoma squamocellulare invasivo (SCC), in cui il tumore supera la membrana basale.
La CIN viene ulteriormente classificata in base alla gravità.
CIN lieve (displasia): proliferazione anomala limitata a una parte dell’epitelio.
CIN grave (carcinoma in situ): proliferazione anomala che interessa tutto lo spessore dell’epitelio, ma la membrana basale è intatta.
Carcinoma squamocellulare invasivo (SCC): invasione oltre la membrana basale nel tessuto sottocongiuntivale.
Il concetto di neoplasia squamosa della superficie oculare (OSSN) è ampiamente utilizzato. È un termine generico per lo spettro dei tumori epiteliali che vanno dalla displasia alla CIN e allo SCC invasivo. Tutti insorgono preferenzialmente al limbo (bordo corneale) e si estendono alla superficie corneale adiacente e alla congiuntiva bulbare.
L’incidenza del carcinoma squamocellulare congiuntivale varia notevolmente in base alla regione geografica. È riportata tra 0,02 e 3,5 per 100.000 persone (differenze in base alla latitudine e all’esposizione ai raggi UV)1). Il 75% dei pazienti sono uomini, il 75% ha più di 60 anni e il 75% origina dal limbo corneale1).
In una serie di 771 tumori congiuntivali non melanocitici di Shields et al., le neoplasie squamose della superficie oculare rappresentavano il 23% (179 casi), risultando il tumore non pigmentato più comune1). Il tasso di incidenza standardizzato per età mondiale delle neoplasie squamose della superficie oculare è di 0,26 per 100.000 persone/anno, con il valore più alto in Africa (3,4 per 100.000 persone/anno)1).
QCon quale frequenza si verificano i tumori epiteliali congiuntivali?
A
L’incidenza del carcinoma squamocellulare varia da 0,02 a 3,5 per 100.000 persone, con grandi differenze regionali1). Il tasso di incidenza standardizzato per età delle neoplasie squamose della superficie oculare è in media mondiale di 0,26 per 100.000 persone/anno, ma in Africa è significativamente più alto, pari a 3,4 per 100.000 persone/anno1).
Fotografia con lampada a fessura che mostra una lesione gelatinosa e papillare di neoplasia intraepiteliale corneocongiuntivale con vasi nutritizi
Ong SS, Vora GK, Gupta PK. Anterior Segment Imaging in Ocular Surface Squamous Neoplasia. J Ophthalmol. 2016;2016:5435092. Figure 1. PMCID: PMC5069377. DOI: 10.1155/2016/5435092. License: CC BY.
Fotografia con lampada a fessura che mostra una lesione gelatinosa e papillare di neoplasia intraepiteliale corneocongiuntivale e caratteristici vasi nutritizi (vasi afferenti). Corrisponde alla caratteristica lesione limbare gelatinosa e ai vasi nutritizi dell’OSSN trattati nella sezione «2. Principali sintomi e segni clinici».
Iperemia e sensazione di corpo estraneo: il disturbo più comune
Riduzione dell’acuità visiva: si verifica quando la lesione coinvolge l’area pupillare
Asintomatico: può essere scoperto incidentalmente
Arrossamento e fastidio oculare: i sintomi del carcinoma squamocellulare congiuntivale sono aspecifici, con deficit visivo in caso di coinvolgimento dell’asse visivo1)
La neoplasia intraepiteliale congiuntivale (CIN) si presenta come una lesione sessile, leggermente opaca, piatta e rilevata. È di colore bianco o rosa pallido e presenta un pattern vascolare anomalo descritto come «a fuochi d’artificio».
Il carcinoma squamocellulare invasivo (SCC) assume forme varie.
Lesione papillomatosa a cavolfiore o lesione bianca rilevata con superficie irregolare
Può essere accompagnata da leucoplachia superficiale dovuta a ipercheratosi
Aspetto gelatinoso, irregolare, di colore rosa pallido o rosato
Possono essere presenti depositi di cheratina
Le varianti morfologiche delle lesioni e il loro significato clinico sono presentate di seguito.
Gelatinosa : forma più comune
Leucoplasica : riflette ipercheratosi
Papillare/nodulare : associata a grado istopatologico più aggressivo1)
Nodulo-ulcerativa : rara ma forte indicatore di tumore invasivo1)
Vasi nutritizi anormalmente tortuosi e dilatati sul tumore : reperto importante che suggerisce crescita maligna1)
Le lesioni rilevate tendono ad essere più maligne rispetto a quelle piatte1). I siti preferenziali sono la rima palpebrale e il limbo corneale, mentre la congiuntiva palpebrale è raramente coinvolta1).
QÈ possibile distinguere clinicamente la neoplasia intraepiteliale congiuntivale dal carcinoma squamocellulare invasivo?
A
La distinzione clinica tra neoplasia intraepiteliale congiuntivale e carcinoma squamocellulare è difficile e l’esame istopatologico è indispensabile per una diagnosi definitiva. La tomografia a coerenza ottica ad alta risoluzione è utile per differenziare le forme invasive da quelle non invasive1), ma la diagnosi definitiva si basa sull’esame istologico.
Esposizione ai raggi UV : principale fattore di rischio. Meccanismo cancerogeno tramite mutazione del gene p531)
Papillomavirus umano : i tipi 16 e 18 sono implicati1). Tuttavia, l’associazione tra HPV e neoplasie squamose della superficie oculare presenta differenze regionali e controversie1)
Sesso maschile, età avanzata : età media di insorgenza 56 anni1)
Immunodeficienza : alta incidenza nei pazienti con HIV/AIDS. Correlata all’alta prevalenza nelle giovani donne in Africa
Xeroderma pigmentoso : alta incidenza di carcinoma squamocellulare
Altri : fumo, esposizione a sostanze chimiche (prodotti petroliferi, berillio, arsenico, ecc.), carenza di vitamina A, trauma della superficie oculare1)
Fattori di rischio di recidiva : grandi dimensioni tumorali, margini di resezione positivi, infezione da HIV, alto grado tumorale, presenza di vasi nutritivi, alto indice proliferativo1)
QQuali sono i fattori di rischio oltre ai raggi UV?
A
Tra questi: HPV tipo 16/18, immunodeficienza (HIV/AIDS), xeroderma pigmentoso, fumo, esposizione a sostanze chimiche (prodotti petroliferi, berillio, arsenico, ecc.) e carenza di vitamina A1). L’infezione da HIV e i margini di resezione positivi sono fortemente implicati nella recidiva tumorale1).
Esame con lampada a fessura : osservazione di dimensioni, bordi, colore e irregolarità del tumore. È consigliabile la documentazione fotografica.
Colorazione con fluoresceina : sfrutta l’aumentata permeabilità dell’epitelio anomalo per delineare chiaramente il confine tra lesione e area sana. Utile per evitare di trascurare lesioni piatte e piccole.
Scleral scattering (metodo di diffusione sclerale) : chiarisce l’estensione delle lesioni piatte sulla cornea.
Colorazioni speciali : rosa bengala, verde lissamina e blu di metilene sono utilizzati anche per colorare le cellule epiteliali squamose necrotiche1).
Tomografia a coerenza ottica ad alta risoluzione (HR-OCT) : strumento non invasivo. Caratterizzata da un epitelio ispessito e iperriflettente con una transizione brusca verso l’epitelio normale. Uno spessore epiteliale superiore a 140 μm è considerato un indicatore di potenziale tumore. Utile per differenziare le forme invasive da quelle non invasive1).
Microscopia confocale in vivo : utile per differenziare lesioni epiteliali e subepiteliali1).
Citologia per impronta e citologia esfoliativa : minimamente invasive ma limitate nella valutazione della profondità1).
Microscopia ultrasonica (UBM) : utilizzata per valutare l’infiltrazione del limbo corneale
Ricerca di metastasi : palpazione dei linfonodi preauricolari di base. Per tumori estesi, eseguire scintigrafia con gallio e FDG-PET per una ricerca sistemica
Biopsia (gold standard per la diagnosi definitiva)
Resezione con margine di sicurezza di 2–3 mm dal bordo del tumore
In caso di margini poco chiari, conferma di margini negativi tramite esame istologico intraoperatorio rapido
Il tumore può spesso essere asportato dalla cornea e dalla sclera con una spatola
Per prevenire la recidiva, applicare mitomicina C allo 0,04% sull’area di resezione tumorale o associare criocoagulazione dei margini di resezione.
In caso di resezione di oltre metà della circonferenza limbare, eseguire un trapianto epiteliale corneale (epitelioplastica corneale/trapianto limbare).
In caso di resezione estesa della congiuntiva bulbare e palpebrale, eseguire un trapianto di membrana amniotica.
La chemioterapia locale è utilizzata come terapia di prima linea o adiuvante. Il ciclo abituale è ‘una settimana di trattamento, una settimana di pausa’.
Sono stati riportati casi di guarigione tumorale con colliri a bassa concentrazione di mitomicina C o 5-fluorouracile. Tuttavia, alcuni studi indicano che sono utili solo per lesioni intraepiteliali, e i tassi di recidiva a lungo termine e le complicanze non sono completamente chiariti.
L’interferone alfa-2b è utilizzato come collirio o iniezione sottocongiuntivale. È meno tossico e meglio tollerato rispetto a mitomicina C o 5-fluorouracile, ma ha un costo più elevato.
Trattamento aggiuntivo per tumori maligni (carcinoma squamocellulare invasivo)
Le metastasi sono rare e la prognosi vitale è buona. Il tasso di recidiva locale del carcinoma squamocellulare invasivo è del 5% e il tasso di metastasi linfonodali regionali è del 2% 1). D’altra parte, la mortalità del carcinoma squamocellulare non trattato è dell’8-24% e l’invasione orbitaria si verifica in circa il 10% dei casi 1).
QEsistono trattamenti diversi dalla chirurgia?
A
La chemioterapia locale con mitomicina C, 5-fluorouracile e interferone alfa-2b viene utilizzata come terapia di prima linea o adiuvante. Tuttavia, la sua utilità è stata riportata solo per lesioni intraepiteliali 1) e i risultati a lungo termine e le complicanze non sono sufficientemente stabiliti. La radioterapia viene utilizzata in modo adiuvante nei casi non resecabili o con infiltrazione palpebrale.
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati della patogenesi
Neoplasia intraepiteliale congiuntivale lieve: una parte dell’epitelio superficiale viene sostituita da cellule anomale prive di maturazione normale.
Neoplasia intraepiteliale congiuntivale grave: l’intero spessore dell’epitelio viene sostituito da cellule anomale prive di maturazione. Le cellule epiteliali perdono la polarità e mostrano atipia su tutto lo spessore.
La membrana basale è preservata: questa è la differenza cruciale rispetto al carcinoma a cellule squamose invasivo.
Carcinoma a cellule squamose invasivo
Rottura della membrana basale: le cellule squamose maligne oltrepassano la membrana basale e proliferano nello stroma1).
Caratteristiche istologiche: cellule ispessite con atipia e figure mitotiche che infiltrano la lamina propria.
Carcinoma mucoepidermoide: sottotipo aggressivo del carcinoma a cellule squamose. Più frequente negli anziani, con componenti cistiche gialle dovute a cellule mucosecernenti1).
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
È stata riportata l’applicazione di bevacizumab e ranibizumab per le lesioni congiuntivali 1).
Secondo la revisione di Tsatsos et al., uno studio con ranibizumab (1,25–2,5 mg, iniezioni sottocongiuntivali 1–2 volte al mese) ha mostrato regressione completa nel 34% e regressione parziale nel 66%, senza recidive a 6 mesi di follow-up 1). Il bevacizumab è promettente per le lesioni congiuntivali, ma la sua efficacia nelle lesioni corneali è incerta, ed è stato segnalato un rischio di ritardo nella guarigione dell’epitelio corneale. Per entrambi sono necessari studi su larga scala.
Radioterapia a fasci esterni (EBRT) : Irradiazione con protoni o elettroni. Utile per evitare l’enucleazione in caso di grandi tumori o infiltrazione intraoculare 1)
Terapia protonica postoperatoria : È stata riportata una riduzione delle recidive del carcinoma a cellule squamose1)
Brachiterapia : Sr-90, I-125, Ru-106. È stato riportato un buon controllo tumorale anche in caso di margini di resezione positivi 1)
Secondo la revisione di Tsatsos et al., uno studio pilota con verteporfina e laser ha riportato una regressione tumorale del 100% e nessuna recidiva nel carcinoma a cellule squamose della congiuntiva1). Costi elevati, necessità di formazione specialistica e difficile reperibilità sono ostacoli alla diffusione.
Esiste un case report di un effetto notevole del vaccino anti-HPV su una neoplasia intraepiteliale congiuntivale HPV 16 positiva. È necessaria una validazione tramite studi su larga scala.
Tsatsos M, Delimitrou C, Tsinopoulos I, Ziakas N. Update in the Diagnosis and Management of Ocular Surface Squamous Neoplasia (OSSN). J Clin Med. 2025;14(5):1699. doi:10.3390/jcm14051699.
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