Lo pterigio è una malattia degenerativa cronica in cui tessuto fibrovascolare proliferativo originato dalla congiuntiva invade la cornea. Nella maggior parte dei casi si sviluppa sul lato nasale della cornea, formando una struttura triangolare diretta verso il centro corneale1). Il nome “pterigio” deriva dalla forma triangolare simile a un’ala. Istopatologicamente è caratterizzato da iperplasia del tessuto connettivo sottocongiuntivale, degenerazione elastoidica (elastoid degeneration) delle fibre collagene e infiltrazione infiammatoria cronica prevalentemente linfocitaria. La malattia insorge e progredisce su base di alterazioni degenerative legate all’età, con l’accumulo di stimoli cronici da esposizione UV e secchezza.
Lo pterigio non è caratterizzato solo dalla migrazione e proliferazione delle cellule epiteliali congiuntivali sulla cornea, ma anche dall’iperplasia del tessuto fibrovascolare subepiteliale. Il fatto che non si tratti di una semplice estensione della congiuntiva, ma di una lesione proliferativa attiva, è un’importante caratteristica distintiva rispetto alla pinguecola legata all’età.
Lo pterigio si verifica prevalentemente sul lato nasale. L’interessamento bilaterale (nasale + temporale) si verifica nel 2–3%, mentre quello temporale isolato solo nell’1–2%. Nella maggior parte dei casi è monolaterale, ma circa il 10% è bilaterale1). In caso di bilateralità, di solito non vi è una grande differenza nell’esposizione ai raggi UV tra i due occhi.
Anatomicamente lo pterigio si suddivide nelle seguenti 4 parti:
Cap (punta): Tessuto bianco avascolare che si estende sulla cornea. Aderisce saldamente allo stroma corneale.
Head (testa): La porzione più sporgente sulla cornea.
Neck (collo): Tessuto proliferativo sollevato sulla cornea.
Body (corpo): Tessuto proliferativo sulla sclera.
Sul lato corneale del cap si può osservare la linea di Stocker, un deposito di ferro a forma di arco, che rappresenta un importante segno di cronicità. Nella zona del cap il tessuto aderisce saldamente allo stroma corneale, mentre vicino al limbus l’adesione è minore ed è possibile far passare una sonda al di sotto della lesione. Questo segno aiuta nella diagnosi differenziale con lo pseudopterigio.
Lo pterigio è una malattia diffusa della superficie oculare a livello mondiale, con una prevalenza particolarmente elevata nelle regioni vicine all’equatore con forte esposizione ai raggi UV1). Studi di popolazione in varie parti del mondo riportano le seguenti prevalenze1):
Tibet (Cina): circa 14,5%
Victoria (Australia): 6,7%
Beijing Eye Study (Cina): 10,1% (incidenza a 10 anni)
Popolazione generale spagnola: 5,9%
Andhra Pradesh Eye Disease Study (India): 9,5%
Meiktila Eye Study (Myanmar centrale): 19,6%
Gli uomini si ammalano circa il doppio delle donne e la prevalenza aumenta con l’età. La maggior parte dei pazienti che richiedono cure ha tra i 50 e i 70 anni. La chirurgia dello pterigio è uno degli interventi oftalmologici più frequentemente eseguiti al mondo1)2). Anche in Giappone lo pterigio è una delle malattie congiuntivali più rappresentative, e colpisce soprattutto gli anziani che svolgono lavori all’aperto come agricoltura, pesca e silvicoltura. Si riflette la variabilità geografica dell’esposizione UV: si ritiene che la prevalenza sia relativamente più alta nelle regioni con elevata radiazione ultravioletta, come la prefettura di Okinawa e il sud di Kyushu.
Dal punto di vista epidemiologico, i principali fattori determinanti sono età, sesso, professione e latitudine del luogo di residenza. Tra i lavoratori outdoor di sesso maschile di mezza età e anziani, la prevalenza supera il 10% in alcune regioni. La patologia è rara nei giovani, ma in aree ad alta esposizione ai raggi UV come Okinawa e il Sud di Kyushu si osservano sporadicamente casi già nella terza decade di vita. Le manifestazioni giovanili sono note per avere un tasso di recidiva più elevato, rendendo particolarmente importante la corretta indicazione chirurgica e la gestione post-operatoria.
In un ampio studio di Oke e collaboratori condotto utilizzando il registro IRIS statunitense (102.138 interventi di pterigio), il trapianto tissutale (autotrapianto congiuntivale, autotrapianto limbocongiuntivale, trapianto di membrana amniotica) è stato eseguito nell’83,0 % dei casi, mentre la tecnica bare sclera nel 15,3 %. I chirurghi specializzati in cornea hanno utilizzato il trapianto tissutale con maggiore frequenza, evidenziando come la diffusione di scelte chirurgiche basate sull’evidenza rappresenti una sfida2).
QQual è la differenza tra pterigio e pinguecola?
A
Mentre lo pterigio è caratterizzato dall’invasione corneale da parte di tessuto fibrovascolare congiuntivale, la pinguecola rimane confinata a un piccolo rilievo giallo-biancastro sulla congiuntiva adiacente al limbo, senza invadere la cornea. Una pinguecola in progressione può trasformarsi in pterigio. Per maggiori dettagli, si veda la sezione «Cause e fattori di rischio».
Fotografia con lampada a fessura di uno pterigio avanzato
Jmvaras José Miguel Varas, MD. Pterygium Slitlamp.jpg. Wikimedia Commons. License: CC BY 3.0.
Dalla congiuntiva della rima palpebrale si estende verso il centro corneale un tessuto fibrovascolare biancastro di forma triangolare. Con la progressione si avvicina all’area pupillare, causando astigmatismo irregolare e riduzione dell’acuità visiva.
I sintomi principali dei pazienti affetti da pterigio si suddividono in tre categorie.
Sensazione di corpo estraneo: Si manifesta soprattutto quando la testa dello pterigio è molto rilevata. Può essere accompagnata da sintomi simil-siccità oculare dovuti a un’alterata distribuzione del film lacrimale
Arrossamento: È più evidente quando il corpo dello pterigio è riccamente vascolarizzato. Molti pazienti si rivolgono al medico per motivi estetici
Disturbo visivo: Quando l’invasione corneale supera circa 2 mm, si sviluppano astigmatismo regolare e irregolare, con conseguente riduzione dell’acuità visiva
In caso di rilevatezza marcata della testa dello pterigio, si può verificare un’alterazione della distribuzione del film lacrimale, con possibile formazione di lesioni epiteliali e di delle (dellen) nella cornea periferica adiacente. Nei casi avanzati, può manifestarsi diplopia per limitazione dei movimenti oculari.
Nelle fasi iniziali ci si accorge spesso del problema per motivi estetici: «la parte bianca dell’occhio appare leggermente sollevata» o «allo specchio si notano vasi sanguigni rossi sulla sclera dal lato del naso». L’arrossamento peggiora temporaneamente e tende ad accentuarsi con stimoli come luce solare intensa, polline, aria secca e fumo di tabacco.
All’esame con lampada a fessura si osserva un tessuto membranoso bianco, di forma triangolare, riccamente vascolarizzato, che dalla caruncola si dirige verso il centro della cornea. Nei casi tipici la diagnosi è relativamente semplice e può essere posta dopo aver visitato pochi pazienti. Lo pterigio viene descritto da una serie di reperti: arrossamento della congiuntiva bulbare nasale, sollevamento del corpo dello pterigio, invasione della testa nella cornea e colorazione grigio-biancastra dell’apice del cap. La combinazione di questi elementi permette di determinare lo stadio e l’attività.
Se il corpo è fortemente arrossato, con vasi dilatati e decorso irregolare, l’attività è considerata elevata, con alto rischio di progressione e recidiva. Al contrario, in uno pterigio atrofico con vasi sottili, corpo sottile e semitrasparente e progressione quasi arrestata, è ragionevole optare per la sola osservazione senza intervento chirurgico urgente.
Esistono anche forme atipiche, con apice non triangolare o con formazione di due teste. Inoltre, raramente una lesione simile a uno pterigio può nascondere un tumore come un carcinoma a cellule squamose, per cui in presenza di reperti sospetti è necessaria una diagnosi differenziale.
In ambito clinico, la classificazione in base all’estensione della lesione viene utilizzata per determinare l’indicazione chirurgica.
Grade
Estensione
Grade 1
Rimane vicino al limbus corneale
Grade 2
Prolifera oltre il limbus
Grade 3
Raggiunge la pupilla
Grade 4
Supera la pupilla
La classificazione di Eguchi viene utilizzata come indicatore dell’estensione e dell’attività della lesione. A livello internazionale è ampiamente utilizzata la classificazione di Tan, che valuta lo spessore dello pterigio in base alla trasparenza dei vasi episclerali11).
T1（atrofico）：Pterigio sottile attraverso il quale i vasi episclerali sono chiaramente visibili
T2（intermedio）：Tipo intermedio
T3（carnoso）：Pterigio spesso attraverso il quale i vasi episclerali non sono visibili. Alto tasso di recidiva
Lo spessore dello pterigio e l’età del paziente sono informazioni importanti per valutare l’indicazione chirurgica e il rischio di recidiva. Nei pazienti giovani, negli pterigi carnosi e nei casi con nevo o pigmentazione, il tasso di recidiva è elevato1). Oltre alla classificazione di Tan, si stanno valutando anche la densità vascolare e il grado di fibrosi per stratificare il rischio di recidiva prima dell’intervento11).
Clinicamente, la distanza dello pterigio dal centro della cornea viene registrata in mm come lunghezza di invasione corneale (distanza dall’apice della testa al limbus). Si ritiene che una lunghezza di invasione superiore a 2 mm inizi a causare astigmatismo irregolare, mentre oltre i 3 mm inizi a interessare l’asse visivo. La topografia corneale mostra meridiani appiattiti che si irradiano radialmente dalla testa dello pterigio, che fungono da indicatore della normalizzazione della forma corneale dopo l’intervento.
La causa più importante nello sviluppo dello pterigio è l’esposizione ai raggi ultravioletti (UV-B)1). Lo stimolo UV cronico danneggia le cellule staminali del limbus corneale, accelera la proliferazione del tessuto sottocongiuntivale, che supera la barriera della membrana di Bowman e penetra tra lo strato basale dell’epitelio corneale e la membrana di Bowman. Vicino all’apice, distrugge la membrana di Bowman e forma aderenze con lo stroma superficiale.
L’ipotesi dell’albedo spiega la localizzazione preferenziale sul lato nasale. La luce ultravioletta che incide dal lato nasale del viso attraversa la cornea e, per l’effetto lente della cornea, viene focalizzata sul limbo nasale, danneggiando maggiormente le cellule staminali limbali sul lato nasale. Anche le simulazioni computerizzate mostrano che la luce ultravioletta incidente lateralmente viene focalizzata sul limbo opposto (lato dell’angolo interno dell’occhio). Inoltre, la caruncola lacrimale, la plica semilunare e la congiuntiva nasale sono anatomicamente meno protette dalle palpebre e quindi più esposte alla luce UV diretta.
Tra i fattori di aggravamento oltre ai raggi UV figurano l’età avanzata, il sesso maschile, il lavoro all’aperto e l’esposizione al fumo di tabacco. L’elevata prevalenza nelle regioni artiche ed equatoriali conferma la forte associazione con l’esposizione ai raggi UV. È stata suggerita anche la partecipazione del papillomavirus umano e del virus herpes.
Esposizione ai raggi UV: il principale fattore di rischio. Più comune nei lavoratori all’aperto e nei residenti delle regioni equatoriali1)
Età e sesso: la prevalenza aumenta con l’età; gli uomini sono colpiti circa il doppio delle donne
Clima e ambiente: esposizione a secchezza, vento e polvere
Predisposizione genetica: sono stati segnalati casi familiari
Fumo ed esposizione al fumo di tabacco: l’esposizione a nicotina e cotinina altera la proliferazione e la migrazione delle cellule dello pterigio1)
Infezione virale: si sospetta il coinvolgimento di HPV e HSV
I fattori di rischio di recidiva includono l’età giovane, pterigi carnosi e non trasparenti (Tan T3) e una marcata infiammazione1)11). In particolare nei pazienti di età inferiore a 40 anni, la capacità proliferativa dei tessuti è maggiore rispetto ai pazienti anziani, con un conseguente aumento di diverse volte del tasso di recidiva post-operatoria. Nel determinare l’indicazione chirurgica, è importante non affrettarsi all’intervento a causa della giovane età, ma spiegare il rischio di recidiva e valutare attentamente la decisione.
Lavoratori all’aperto: Professioni come agricoltura, pesca, edilizia e silvicoltura, che comportano lunghe esposizioni all’aperto, comportano un’elevata esposizione ai raggi UV e tendono a una progressione più rapida. Anche quando non è possibile indossare occhiali da sole per motivi professionali, si consigliano misure protettive come cappelli con visiera o occhiali protettivi anti-vento.
Anziani: A causa della riduzione del film lacrimale legata all’età, spesso si associa la secchezza oculare, che può aggravare i sintomi irritativi dello pterigio.
Pregressa chirurgia refrattiva: Se lo pterigio si sviluppa sulla cornea dopo LASIK o PRK, la pianificazione chirurgica diventa più complessa. La valutazione preoperatoria della morfologia corneale è particolarmente importante.
Possibile futuro intervento per glaucoma: Gli interventi che utilizzano ampiamente la congiuntiva possono ridurre il tasso di successo di una futura trabeculectomia. È preferibile scegliere una tecnica che preservi la congiuntiva superiore.
QLo pterigio colpisce entrambi gli occhi?
A
Lo pterigio è spesso monolaterale, ma in circa il 10 % dei casi si sviluppa bilateralmente. La comparsa sia sul lato nasale che su quello temporale si osserva nel 2–3 % dei casi. Poiché l’esposizione ai UV agisce ugualmente su entrambi gli occhi, in caso di insorgenza monolaterale è importante anche il follow-up dell’occhio controlaterale.
La diagnosi di pterigio può essere facilmente effettuata mediante esame con lampada a fessura. La diagnosi è relativamente semplice grazie alla tipica morfologia di una crescita fibrovascolare triangolare dal lato nasale. Tuttavia, quando si considera un intervento chirurgico, è necessario osservare in dettaglio l’estensione della lesione e la compromissione della funzione limbare. I reperti biomicroscopici includono il grado di dilatazione vascolare e iperemia del corpo dello pterigio, lo spessore della testa, la posizione dell’apice (distanza dal centro corneale), la presenza della linea di Stocker, la presenza di dellen, ecc.
Esame della vista e del vizio di refrazione: Determinazione dell’equivalente sferico. Essenziale poiché lo pterigio è una malattia della superficie oculare che causa disturbi visivi.
Analisi della morfologia corneale (topografia): Valutazione quantitativa del grado di astigmatismo irregolare. Utile per determinare l’indicazione chirurgica.
Cheratometria：valutazione dei cambiamenti della curvatura corneale
Verifica della pervietà alla sonda：se la sonda può essere fatta passare sotto la lesione vicino al limbus (possibile nello pterigio, non possibile nello pseudopterigio)
Pseudopterigio (Pseudopterygium)：insorge secondariamente a traumi chimici corneali e congiuntivali, interventi di chirurgia oculistica, traumi, ulcere corneali, erosioni epiteliali corneali persistenti, infezioni corneali, malattie cicatriziali della congiuntiva, ecc. Mentre lo pterigio si manifesta sul lato nasale, lo pseudopterigio può presentarsi non solo sul lato nasale ma in tutte le direzioni. Inoltre, il tessuto proliferativo aderisce all’intera superficie corneale e non è possibile far passare una sonda sotto la lesione- Pinguecola：piccola elevazione giallo-biancastra adiacente al limbus. Non invade la cornea
Pemfigoide oculare：si accompagna a cicatrizzazione congiuntivale e simblefaron. Spesso bilaterale
Degenerazione corneale di Terrien：degenerazione cronica con assottigliamento della cornea periferica; nei casi avanzati può presentare proliferazione fibrovascolare sulla cornea, conferendo un aspetto simile allo pterigio
Cheratocongiuntivite limbare：si presenta con noduli infiammatori e iperemia a livello del limbus, simile all’iperemia del corpo dello pterigio. La diagnosi differenziale si basa sull’anamnesi e sulla presenza di diatesi atopica
Congiuntivocalasi：condizione in cui la congiuntiva bulbare inferiore diventa ridondante, causando iperemia e sensazione di corpo estraneo; può essere presente indipendentemente dallo pterigio. In caso di coesistenza, le due condizioni vanno valutate separatamente
La conoscenza delle comorbidità e delle diagnosi differenziali dello pterigio è importante per la pianificazione chirurgica. Nello pseudopterigio la cornea può essere notevolmente assottigliata, con possibile perforazione corneale intra- o post-operatoria. Se l’AS-OCT conferma l’assottigliamento corneale, si deve prendere in considerazione una cheratoplastica lamellare simultanea con cornea da donatore.
Se alla lampada a fessura la morfologia dello pterigio è atipica (testa bifida, apice irregolare, superficie nodulare, con emorragia o necrosi), è necessario considerare la possibilità di un carcinoma intraepiteliale congiuntivale o di un carcinoma squamocellulare ed eseguire sempre l’esame istopatologico del campione asportato. Sebbene rari, sono stati riportati casi in cui pazienti presentatisi con l’aspetto di uno pterigio avevano in realtà una neoplasia squamosa della superficie oculare (ocular surface squamous neoplasia; OSSN).
Lo pterigio asintomatico può essere tenuto in osservazione. In caso di iperemia o sensazione di corpo estraneo, si attua la seguente terapia sintomatica.
Colliri steroidei a bassa concentrazione: riduzione di iperemia e infiammazione
Colliri FANS: riduzione di sensazione di corpo estraneo e iperemia
Lacrime artificiali / colliri a base di acido ialuronico: gestione dei sintomi di secchezza oculare dovuti ad alterata distribuzione del film lacrimale
La terapia farmacologica non è tuttavia in grado di arrestare la progressione della lesione; nei casi avanzati è necessario l’intervento chirurgico. Vengono inoltre impiegati la protezione UV con occhiali da sole e cappelli a tesa, la stabilizzazione del film lacrimale con lacrime artificiali e, in caso di secchezza oculare concomitante, colliri a base di acido ialuronico o diguafosol sodico 3%. Poiché l’uso prolungato di colliri steroidei comporta rischi di aumento della pressione intraoculare, cataratta sottocapsulare posteriore e infezioni, non devono essere utilizzati in modo indiscriminato; è necessario valutare regolarmente la pressione intraoculare e il cristallino.
L’intervento chirurgico viene preso in considerazione nei seguenti casi.
Quando la lesione interessa l’asse visivo
Quando l’invasione corneale progredisce causando astigmatismo irregolare o riduzione dell’acuità visiva
Quando si verifica una limitazione della motilità oculare
Ragioni estetiche
I vantaggi dell’intervento e il rischio di recidiva postoperatoria vengono spiegati in dettaglio e l’indicazione viene decisa in consultazione con il paziente. È necessario spiegare al paziente che più giovane è l’età, maggiore è il rischio di recidiva.
L’intervento per lo pterigio consiste nell’asportazione del tessuto proliferativo e nella ricostruzione della superficie oculare. La procedura standard attuale è l’autotrapianto congiuntivale (conjunctival autograft; CAG) o l’autotrapianto limbare-congiuntivale (limbal-conjunctival autograft; LCAG)1)11). La combinazione di ricostruzione congiuntivale e soppressione del tessuto proliferativo è considerata il principio della prevenzione della recidiva e si sceglie tra lembo congiuntivale peduncolato, lembo congiuntivale libero o copertura con membrana amniotica.
La procedura chirurgica generale è la seguente.
Eseguire l’anestesia topica e l’anestesia infiltrativa sottocongiuntivale
Dissecare la testa dello pterigio insieme alla congiuntiva e alla capsula di Tenon dalla cornea
Rimuovere il più possibile il tessuto residuo dalla superficie corneale e levigarla con una fresa diamantata o una pinza uncinata
Asportare ampiamente la capsula di Tenon nella zona del corpo («rimozione del cotone»)
Se necessario, applicare mitomicina C (0,02–0,04%) per 1–3 minuti e risciacquare abbondantemente con soluzione fisiologica
Prelevare un lembo congiuntivale o un lembo LCAG dalla congiuntiva bulbare superiore
Fissare l’innesto nell’area di resezione con suture o colla di fibrina
Lasciare che il difetto congiuntivale nel sito di prelievo si riepitelizzi spontaneamente o suturarlo se di piccole dimensioni
Autotrapianto congiuntivale (CAG/LCAG)
Lembo congiuntivale peduncolato: La congiuntiva adiacente all’area di resezione viene spostata per coprirla. La ricostruzione è possibile mantenendo il flusso sanguigno ed è molto sicura.
Lembo congiuntivale libero (CAG): Un lembo congiuntivale viene prelevato da un’altra sede (di solito la congiuntiva bulbare superotemporale) e trapiantato. Il vantaggio è la possibilità di fissaggio in qualsiasi sede.
Autotrapianto limbare-congiuntivale (LCAG): Autotrapianto congiuntivale che include il tessuto limbare. Il recupero della funzione limbare comporta un tasso di recidiva ancora più basso1)9).
Altri metodi di ricostruzione
Trapianto di membrana amniotica: Può coprire difetti congiuntivali estesi. Ha proprietà antinfiammatorie, antiangiogeniche e antifibroblastiche. Utile negli pterigi recidivanti e nelle resezioni estese10).
Lembo congiuntivale a rotazione: La congiuntiva adiacente all’area di resezione viene ruotata per coprirla11).
Colla di fibrina: Utilizzata come metodo di fissaggio dell’innesto in alternativa alla sutura. Sono stati riportati una riduzione del tempo operatorio e una diminuzione dell’infiammazione postoperatoria.
I tassi di recidiva delle diverse tecniche chirurgiche per pterigio sono mostrati di seguito1)9)10).
Tecnica chirurgica
Tasso di recidiva
Tecnica a sclera nuda (bare sclera)
30–89%
Autotrapianto congiuntivale (CAG)
1.9–8%
Autotrapianto congiuntivale limbare (LCAG)
0–17%
Trapianto di membrana amniotica
3.7–40.9%
La tecnica a sclera nuda presenta un tasso di recidiva estremamente elevato e attualmente non è raccomandata1). L’autotrapianto congiuntivale è l’attuale gold standard, e tra questi l’LCAG mostra il tasso di recidiva più basso1)9). Nella meta-analisi di Zheng et al., è stato riportato che l’LCAG presenta un tasso di recidiva significativamente inferiore rispetto a bare sclera, autotrapianto congiuntivale bulbare e terapia MMC intraoperatoria (la differenza con il trapianto di membrana amniotica non era significativa)9).
Il tasso di recidiva del trapianto di membrana amniotica nella meta-analisi di Li et al. è del 3.7–40.9%, superiore a quello dell’autotrapianto congiuntivale (2.6–17.7%). Tuttavia, rappresenta un’opzione utile per i pazienti con estesa cicatrizzazione congiuntivale o per coloro che potrebbero necessitare di un intervento di glaucoma in futuro10).
Nel rapporto di Oke et al., che ha analizzato 102,138 casi dell’IRIS Registry statunitense, il tasso di reintervento a 5 anni era del 7.7% nel gruppo con trapianto di tessuto e dell’11.0% nel gruppo bare sclera. La tecnica bare sclera rappresentava ancora circa il 15% degli interventi per pterigio negli Stati Uniti2).
Nel trapianto di lembo congiuntivale libero, la discriminazione tra interno ed esterno dell’innesto può essere problematica. È stata descritta anche la tecnica del doppio ribaltamento (double-flip) per mantenere il corretto orientamento dell’innesto3).
Öztürk et al. hanno descritto un metodo a doppio ribaltamento (double-flip) per l’autotrapianto congiuntivale: dopo aver tagliato tre lati del lembo, questo viene ribaltato sul lato non tagliato e fissato con due suture, quindi il quarto lato viene tagliato e il lembo viene nuovamente ribaltato. Questa tecnica preserva in modo affidabile il lato epiteliale e l’orientamento limbus-fornice3).
Per ridurre ulteriormente il tasso di recidiva, vengono impiegate le seguenti terapie adiuvanti1)11).
Mitomicina C (MMC): Una soluzione allo 0,02–0,04% viene applicata su una spugna e posizionata sulla sclera per 1–5 minuti, quindi risciacquata abbondantemente. Sopprime la proliferazione dei fibroblasti sottocongiuntivali. In Giappone non è coperta dall’assicurazione sanitaria e richiede un’adeguata informazione e consenso. Nell’RCT di Lam et al., il tasso di recidiva con MMC allo 0,02–0,04% applicata per 5 minuti è stato dell’8,3–8,6%, contro il 22,9–42,9% per l’applicazione di 3 minuti, evidenziando l’effetto del tempo di applicazione8). Nell’RCT decennale di Young et al., il gruppo MMC ha mostrato un tasso di recidiva del 25,5% rispetto al 6,9% del gruppo LCAG, con LCAG che ha dimostrato una superiorità a lungo termine7)
5-Fluorouracile (5-FU): Ritenuto avere meno complicanze rispetto a MMC o β-irradiazione. Nello studio comparativo di Silva et al., il tasso di recidiva nel gruppo 5-FU è stato del 5,83% contro il 25,5% nel gruppo di controllo15)
β-irradiazione: Efficace con tassi di recidiva dello 0–11,8%, ma sono state riportate complicanze gravi come assottigliamento sclerale, fusione sclerale, perforazione, endoftalmite infettiva e progressione della cataratta, pertanto attualmente la raccomandazione è bassa13)
Terapia anti-VEGF (bevacizumab): Sono state tentate iniezioni sottocongiuntivali e colliri post-operatori. La metanalisi del 2018 di Sun et al. ha riportato una riduzione del tasso di recidiva a 12 mesi di follow-up, ma il metodo di somministrazione ottimale non è ancora stato stabilito14)
Ciclosporina collirio: Nella network meta-analisi del 2017 di Fonseca et al. (14 interventi, 24 RCT), l’autotrapianto congiuntivale + ciclosporina 0,05% collirio è risultato il più efficace nella prevenzione delle recidive6)
Per il controllo dell’infiammazione postoperatoria e la soppressione del tessuto proliferativo sottocongiuntivale vengono utilizzati i seguenti esempi di prescrizione di colliri.
Levofloxacina collirio (Cravit®) 1,5%: 4 volte al giorno per 1 settimana – 1 mese dopo l’intervento
Betametasone sodio fosfato collirio (Rinderon®) 0,1%: 4 volte al giorno per circa 6 mesi dopo l’intervento
Tranilast collirio (Rizaben®) 0,5%: 4 volte al giorno per 6 mesi dopo l’intervento per sopprimere il tessuto proliferativo sottocongiuntivale
In alcune strutture, al posto del betametasone si usa il fluorometolone 0,1% collirio per ridurre il rischio di aumento della pressione intraoculare. Vengono anche utilizzati colliri a base di acido ialuronico per la protezione epiteliale. La rimozione dei punti di sutura viene eseguita dopo circa 2 settimane. Se non trattata, l’infiammazione può persistere e provocare una recidiva.
Con un appropriato intervento chirurgico iniziale, il tasso di recidiva può essere ridotto all’1,5–5%. In caso di recidiva, non si procede immediatamente a un reintervento; si continuano invece i colliri steroidei e il tranilast per circa sei mesi, monitorando la progressione della riproliferazione prima di decidere sulla necessità di un nuovo intervento. Questo perché il tessuto proliferativo recidivato può naturalmente ridurre la propria attività durante un periodo di osservazione da sei mesi a un anno, rendendo in quel momento il reintervento meno complesso.
In caso di difetti epiteliali persistenti postoperatori, può essere utilizzata una lente a contatto morbida terapeutica (il prodotto approvato in Giappone è Air Optix® di Alcon). È un materiale in silicone-idrogel indossabile in modo continuo fino a 30 giorni, che favorisce l’adesione epiteliale e allevia il dolore oculare. In caso di forte sporco o secchezza durante l’uso, la lente viene pulita con soluzione fisiologica o sostituita con una nuova; in presenza di infezioni attive, non viene utilizzata in linea di principio.
Il follow-up postoperatorio standard prevede visite il giorno successivo, a 1 settimana, 2 settimane (rimozione dei punti), 1 mese, 3 mesi e 6 mesi. Poiché la maggior parte delle recidive entro 6 mesi si verifica in questo periodo, è fondamentale rispettare il calendario delle visite. I segni precoci di recidiva includono la comparsa di piccoli vasi che invadono la cornea dal bordo del lembo trapiantato o dall’area di resezione. Se identificati precocemente, il potenziamento della terapia con colliri steroidei può talvolta arrestare la progressione.
In caso di recidiva dello pterigio, l’intervento è più complesso del primo perché il tessuto proliferativo altamente attivo aderisce tenacemente dalla cornea al muscolo retto mediale. Spesso è necessaria un’ampia resezione che includa l’area intorno al muscolo retto mediale, e frequentemente si deve ricorrere a una combinazione di trapianto di membrana amniotica, applicazione di mitomicina C e trapianto autologo di cellule limbari. La chirurgia per lo pterigio recidivato è spesso un intervento composito che comprende diverse tecniche: scollamento e rifissazione del muscolo retto mediale, applicazione di membrana amniotica in base all’estensione del difetto congiuntivale e, se necessario, cheratoplastica lamellare.
Per quanto riguarda i tempi del reintervento per pterigio recidivato, è ragionevole iniziare con una terapia antinfiammatoria tramite colliri steroidei e operare solo quando l’attività infiammatoria e proliferativa si è attenuata, poiché un reintervento precoce in fase di alta attività può favorire un’ulteriore recidiva. È importante che al paziente venga comunicato chiaramente che la strategia non è “operare subito in caso di recidiva”, ma “osservare per circa sei mesi dopo la recidiva e poi considerare il reintervento”.
QCome si può prevenire la recidiva dopo un intervento di pterigio?
A
L’esecuzione dell’autotrapianto congiuntivale (CAG o LCAG) è la procedura più importante. La network meta-analisi mostra che la combinazione di CAG con collirio di ciclosporina 0,05% è la più efficace nella prevenzione delle recidive. Anche la prosecuzione del collirio steroideo e di tranilast per sei mesi dopo l’intervento può ridurre il tasso di recidive. Con un primo intervento adeguato, il tasso di recidive può essere contenuto intorno all’1,5–5%. La protezione dai raggi UV è efficace anche per la prevenzione delle recidive a lungo termine.
6. Fisiopatologia e meccanismo patogenetico dettagliato
Il danno alle cellule staminali del limbus corneale indotto dai raggi UV svolge un ruolo centrale nella patogenesi dello pterigio1). Il tessuto limbare normale funge da barriera che impedisce l’invasione del tessuto sottocongiuntivale nella cornea. Tuttavia, l’esposizione cronica ai raggi UV-B compromette questa funzione, portando allo sviluppo dello pterigio. Oggi lo pterigio non è più considerato una semplice degenerazione congiuntivale legata all’età, ma viene compreso come una condizione patologica complessa che combina “danno localizzato alle cellule staminali epiteliali + proliferazione fibrovascolare + infiammazione cronica”.
Mutazione di p53 e MDM2: Il danno al DNA indotto dai raggi UV causa mutazioni del gene p53. Nel tessuto pterigiale, l’espressione sia di p53 che di MDM2 (mouse double minute 2) è aumentata, ma p53 è localizzato principalmente nel citoplasma e quasi assente nel nucleo12). Di conseguenza, l’apoptosi non viene indotta e anche p21, un bersaglio trascrizionale di p53, non viene rilevato. Si ritiene che la disfunzione della via p53-MDM2 sostenga la sopravvivenza e la proliferazione delle cellule pterigiali1)12)
Attivazione delle metalloproteinasi della matrice (MMP): MMP-1, MMP-2, MMP-9 e altre vengono attivate e degradano la membrana di Bowman e la matrice extracellulare, favorendo l’invasione tissutale
Fattori angiogenici: VEGF, bFGF e altri sono iperespressi e promuovono la ricca neovascolarizzazione dello pterigio1)
HIF-1α: Il fattore indotto dall’ipossia è sovraespresso e promuove l’angiogenesi attraverso la risposta all’ipossia
Stress ossidativo: È stato riportato l’accumulo di 8-OHdG (un marcatore di danno ossidativo al DNA), suggerendo il coinvolgimento dello stress ossidativo1)
Depositi proteici anormali subepiteliali: Proteine aggregate anomale modificate da glicazione e racemizzazione si depositano a livello subepiteliale; si ritiene inoltre che un’anomalia del tessuto connettivo subepiteliale sia l’essenza patologica della malattia – Transizione epitelio-mesenchimale (EMT): Nelle cellule epiteliali dello pterigio, è stata riportata una riduzione dei marcatori epiteliali originali dell’epitelio congiuntivale e un aumento dei marcatori mesenchimali. Si ritiene che le cellule che hanno acquisito capacità migratorie e proliferative attraverso la EMT striscino sulla cornea.
Attività della telomerasi e soppressione dell’apoptosi: Nelle cellule epiteliali dello pterigio sono state riportate alterazioni dell’attività della telomerasi, che consentono una proliferazione cellulare sostenuta – Coinvolgimento virale: Esistono segnalazioni di rilevamento di virus come HPV e HSV nel tessuto dello pterigio, suggerendo che l’infezione virale potrebbe indurre degenerazione epiteliale e risposte immunitarie, contribuendo alla patogenesi.
Caratteristiche sono la proliferazione del tessuto connettivo sottocongiuntivale e la degenerazione elastoide (elastoid degeneration) delle fibre di collagene. Si osserva un’infiltrazione cronica di cellule infiammatorie, prevalentemente linfociti. Il tessuto dello pterigio supera la barriera della membrana di Bowman al limbus corneale, penetra tra lo strato basale delle cellule epiteliali corneali e la membrana di Bowman, distrugge la membrana di Bowman vicino all’apice e forma aderenze con lo stroma superficiale. Con la progressione, proteine aggregate anomale modificate da glicazione e racemizzazione si depositano a livello subepiteliale, e la degenerazione delle fibre di collagene e l’angiogenesi promuovono il rimodellamento del tessuto connettivo subepiteliale. Si ritiene che questo complesso rimodellamento tissutale spieghi perché le cellule attive residue possono proliferare nuovamente dopo la semplice escissione.
7. Ricerche recenti e prospettive future (Rapporti in fase di ricerca)
Oke e colleghi hanno analizzato 102.138 interventi di pterigio dal registro IRIS Registry statunitense e hanno riportato che il metodo bare sclera viene ancora eseguito nel 15,3% dei casi. Rispetto al gruppo con trapianto tissutale, il tasso di reintervento a 5 anni nel gruppo bare sclera era significativamente più alto (11,0% vs 7,7%), e hanno sottolineato che la diffusione della scelta chirurgica basata sull’evidenza rimane una sfida2).
Confronto delle tecniche chirurgiche mediante network meta-analisi
Fonseca e colleghi hanno condotto una network meta-analisi di 24 RCT che includevano 14 interventi e hanno riportato che l’autotrapianto congiuntivale più ciclosporina 0,05% collirio è il più efficace nella prevenzione delle recidive, mentre la semplice escissione (bare sclera) presenta il tasso di recidiva più alto. Tuttavia, sono stati inclusi solo studi con un periodo di osservazione di almeno 3 mesi e la mancanza di follow-up a lungo termine è stata indicata come limite6).
Candidati alla terapia molecolare mirata: inibitore MDM2 Nutlin
Nella ricerca di base è stato riportato che Nutlin, che inibisce l’interazione MDM2-p53, mostra tossicità selettiva verso le cellule dello pterigio.
Nello studio in vitro di Cao e colleghi, il trattamento con Nutlin ha promosso la traslocazione nucleare di p53, con aumento dell’espressione di p21 e induzione dell’apoptosi. Alla concentrazione che ha ucciso il 50% delle cellule dello pterigio, il tasso di sopravvivenza delle cellule congiuntivali era del 95%. A una concentrazione di MMC con effetto citotossico equivalente, il tasso di sopravvivenza delle cellule congiuntivali era solo del 63%12).
Questo risultato suggerisce che Nutlin possa avere una maggiore selettività per le cellule dello pterigio rispetto alla MMC e si prevede il suo sviluppo come nuova terapia adiuvante.
È stato riportato che gli impianti di matrice di collagene (biodegradabili in 90–180 giorni) causano meno infiammazione e dolore congiuntivale rispetto a MMC e LCAG1). Sono stati riportati anche casi di associazione con autotrapianto congiuntivale in casi di assottigliamento sclerale indotto da MMC.
Segnalazioni di complicanze dopo chirurgia dello pterigio
È stato riportato che la cheratite erpetica simplex (HSK) può insorgere dopo un intervento di pterigio.
Cui et al. hanno riportato 5 casi di HSK insorti circa 30 giorni dopo un intervento di pterigio. Tutti i pazienti erano di sesso maschile, 4 dei 5 casi erano HSK stromale. HSV-sIgA nel film lacrimale, PCR e sequenziamento metagenomico di nuova generazione (mNGS) sono risultati utili per la diagnosi4).
La sclerite dopo escissione di pterigio è una complicanza rara ma grave, e la distinzione tra origine infettiva e autoimmune può essere difficile.
Mabrouki et al. hanno riportato il caso di un uomo di 70 anni che ha sviluppato una grave sclerite 7 giorni dopo l’escissione di uno pterigio. Le colture erano negative, ma la risposta agli antibiotici è stata insufficiente, mentre la somministrazione dell’antifungino voriconazolo ha portato a un miglioramento drammatico. È stata ipotizzata la possibilità che l’infezione abbia innescato una reazione autoimmune5).
Esplorazione di nuove tecniche chirurgiche e materiali
Nella ricostruzione della superficie oculare dopo escissione, sono in corso ricerche sull’uso di innesti di epitelio congiuntivale coltivato, innesti di epitelio limbare coltivato e tessuti decellularizzati come alternativa alla congiuntiva autologa. In Giappone è stata accumulata esperienza nell’applicazione clinica di epidermide coltivata e epitelio corneale coltivato, che potrebbero in futuro essere utilizzati anche per la ricostruzione complessa di pterigi dopo escissione estesa. Inoltre, dal punto di vista della medicina rigenerativa, è stato suggerito che il ripristino funzionale delle cellule staminali limbari potrebbe portare a un trattamento curativo dello pterigio.
Ottimizzazione della terapia anti-VEGF: È ancora da stabilire il metodo e il momento ottimale di somministrazione del bevacizumab14)
Terapia molecolare mirata: La comprensione della via MDM2-p53 sta progredendo e si attendono sviluppi di farmaci selettivi come Nutlin12)
Associazione con collirio di ciclosporina: È stata riportata la possibilità di ridurre il tasso di recidiva in combinazione con l’autotrapianto congiuntivale e se ne attende la futura diffusione clinica6)
Progressi negli strumenti chirurgici e nei metodi di fissaggio: Metodi come la fissazione con colla di fibrina e la tecnica del doppio lembo mirano a ridurre i tempi chirurgici e migliorare la riproducibilità3)
Stratificazione del rischio preoperatorio: La quantificazione del rischio di recidiva mediante la classificazione di Tan e la densità vascolare sta diffondendo un approccio terapeutico personalizzato che associa attivamente terapie adiuvanti negli pterigi carnosi11)
Analisi dell’espressione genica: Le analisi trascrittomiche del tessuto pterigio suggeriscono il coinvolgimento della via del VEGF, delle vie infiammatorie e della transizione epitelio-mesenchimale (EMT); l’identificazione di bersagli diagnostici e terapeutici molecolari è in corso1)12)
QCosa succede se non si tratta lo pterigio?
A
Lo pterigio progredisce gradualmente verso il centro della cornea. Quando l’invasione corneale supera i 2 mm, inizia a comparire un astigmatismo irregolare e, se coinvolge l’asse visivo, causa un significativo calo visivo. Nei casi avanzati possono verificarsi limitazione dei movimenti oculari e diplopia. La velocità di progressione varia notevolmente da persona a persona e in alcuni casi lo pterigio rimane invariato per lunghi periodi. Anche in presenza di sintomi lievi, sono importanti misure preventive come la protezione dai raggi UV.
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