Il pemfigoide oculare delle mucose (ocular mucous membrane pemphigoid, OCP) è una malattia bollosa autoimmune cronica progressiva caratterizzata da cicatrizzazione causata da autoanticorpi diretti contro i componenti di adesione della membrana basale epiteliale, inclusa la congiuntiva. Il pemfigoide delle mucose (mucous membrane pemphigoid, MMP) è un gruppo di malattie sistemiche che colpiscono più mucose (bocca, superficie oculare, rinofaringe, laringe, esofago, genitali esterni, ecc.); quelle con coinvolgimento oculare sono chiamate pemfigoide oculare o pemfigoide cicatriziale oculare (ocular cicatricial pemphigoid). I casi senza coinvolgimento cutaneo non sono rari.
In oftalmologia, l’OCP è considerata una malattia rappresentativa della cheratocongiuntivopatia epiteliale cicatriziale con esaurimento delle cellule staminali epiteliali corneali e segue una progressione graduale dalla congiuntivite cronica al simbledaron e quindi alla cheratinizzazione corneale.
Questa malattia è rara. Un’indagine di sorveglianza nel Regno Unito ha riportato un’incidenza annuale di congiuntivite cicatriziale di circa 1,3 per milione di abitanti, e la prevalenza dell’OCP è stimata in circa 1 su 10.000–50.000 persone5). Colpisce prevalentemente gli anziani di età compresa tra 60 e 80 anni, con un rapporto donne-uomini di circa 2:15). La frequenza delle lesioni mucose è più alta nella bocca (circa 85%), seguita dagli occhi (circa 65%); circa il 50% dei pazienti con OCP presenta lesioni extraoculari come quelle orali o cutanee2).
Esordisce in modo insidioso come una congiuntivite cronica bilaterale e non è raro che la durata della malattia si estenda da diversi anni a oltre un decennio. Nelle fasi iniziali sono presenti solo sintomi aspecifici di congiuntivite, per cui molti casi vengono trattati a lungo come congiuntivite allergica, congiuntivite cronica o occhio secco. Un’anamnesi accurata e la valutazione dei reperti alla lampada a fessura, tenendo presente questa malattia, sono estremamente importanti per una diagnosi precoce e per migliorare la prognosi visiva.
Panoramica della pemfigoide delle mucose (MMP)
Organi bersaglio: mucose con epitelio squamoso stratificato in tutto il corpo, tra cui cavità orale, superficie oculare, rinofaringe, laringe, esofago e genitali
Lesioni cutanee: spesso assenti. Erosioni e cicatrici prevalgono sulle vescicole
Età di insorgenza: 60-80 anni. Predominanza femminile
Complicanze sistemiche: disfagia da stenosi esofagea, stenosi laringea che influisce sulla prognosi vitale2)
Caratteristiche della pemfigoide oculare cicatriziale (OCP)
Natura delle lesioni oculari: congiuntivite cronica bilaterale e cicatrizzazione congiuntivale progressiva
Obiettivo patologico: simblefaron, esaurimento delle cellule staminali epiteliali corneali, cheratinizzazione della superficie oculare
Coinvolgimento extraoculare: circa il 50% dei casi presenta coinvolgimento di altri siti come cavità orale o cute2)
Progressione insidiosa: può essere asintomatica a lungo, alcuni casi vengono scoperti in occasione di un calo visivo2)
La pemfigoide delle mucose (MMP) è un termine generico per una malattia bollosa autoimmune che colpisce diverse mucose, tra cui cavità orale, occhi, rinofaringe, laringe, esofago e genitali esterni. Tra questi, i casi con lesioni oculari sono chiamati pemfigoide oculare cicatriziale (OCP). L’OCP può presentarsi con sole lesioni oculari o in associazione a lesioni extraoculari (cavità orale, cute, ecc.); circa il 50% dei casi presenta lesioni extraoculari2). Non è raro che le lesioni cutanee siano poco evidenti, per cui spesso l’oculista è il primo a giungere alla diagnosi.
Nella fase iniziale, i sintomi principali sono iperemia congiuntivale cronica, sensazione di secchezza, corpo estraneo, bruciore e lacrimazione. Questi sono resistenti al trattamento abituale dell’occhio secco e, se prolungati, costituiscono un’occasione per sospettare questa malattia 1). Nei casi avanzati, si aggiungono disturbi della motilità oculare dovuti a simblefaron, apertura palpebrale incompleta, sintomi di irritazione corneale da trichiasi, nonché riduzione dell’acuità visiva per opacità corneale o invasione epiteliale congiuntivale.
La progressione di questa malattia è insidiosa; può rimanere asintomatica per lungo tempo e venire scoperta solo in occasione di un calo visivo 2).
Per valutare lo stadio di progressione, viene ampiamente utilizzata la classificazione di Foster (classificazione modificata di Tauber-Foster). Inizia con una congiuntivite cronica allo stadio I, poi un accorciamento del fornice inferiore allo stadio II, simblefaron e invasione vascolare corneale allo stadio III, e infine cheratinizzazione della superficie oculare allo stadio IV 2).
| Stadio | Segni principali |
|---|---|
| Stadio I | Congiuntivite cronica, Rosa Bengala positivo (danno mucinico), fibrosi sottoepiteliale congiuntivale |
| Stadio II | Accorciamento del fornice inferiore (A–D: valutazione della progressione con incrementi del 25%) |
| Stadio III | Simblefaron, invasione vascolare corneale, trichiasi, riduzione della secrezione lacrimale |
| Stadio IV | Cheratinizzazione della superficie oculare, anchiloblefaron, secchezza grave, trasformazione cutanea della cornea |
Inizialmente si osservano cicatrici lineari o a placche di tessuto bianco simile a tendine sulla congiuntiva palpebrale. Con il progredire della malattia si verificano accorciamento del fornice congiuntivale, scomparsa delle palizzate di Vogt (palisades of Vogt, POV), invasione dell’epitelio congiuntivale nella cornea, ostruzione dei dotti lacrimali, scomparsa delle cellule caliciformi congiuntivali e grave occhio secco dovuto alla scomparsa delle ghiandole di Meibomio. Durante le riacutizzazioni acute può verificarsi un esteso difetto epiteliale persistente.
Istologicamente si osservano fibrosi dello stroma congiuntivale, completa scomparsa delle cellule caliciformi e metaplasia squamosa 1). La scomparsa delle cellule caliciformi significa perdita della funzione secretoria di mucina della congiuntiva, compromettendo gravemente la stabilità del film lacrimale. Inoltre, la distruzione delle ghiandole di Meibomio comporta la perdita dello strato lipidico, un aumento dell’evaporazione lacrimale e la formazione di un grave occhio secco evaporativo.
Le complicanze mucose sistemiche includono lesioni orali con gengivite desquamativa o lesioni bollose, lesioni esofagee con disfagia e lesioni laringee e tracheali con raucedine o dispnea. La stenosi laringea è un fattore prognostico vitale che richiede la protezione delle vie aeree; nei pazienti con sintomi respiratori è necessaria una collaborazione urgente con l’otorinolaringoiatra 2). La stenosi esofagea causa disfagia e malnutrizione; si considera una valutazione endoscopica da parte del gastroenterologo e, se necessario, una dilatazione con palloncino. Le lesioni cutanee si presentano spesso come eritemi cicatriziali o alterazioni atrofiche piuttosto che bolle, con predilezione per testa, viso e collo.
Il pemfigoide oculare delle mucose è innescato da un meccanismo autoimmune (i dettagli della patologia sono nella sezione 6). I fattori di rischio includono età avanzata, sesso femminile e storia di altre malattie autoimmuni. Non è stato identificato un fattore scatenante chiaro, ma si discute che infezioni o esposizione a farmaci possano contribuire alla rottura della tolleranza immunitaria. Studi esteri hanno riportato un’associazione con HLA-DQB1*0301, suggerendo un contributo genetico.
Clinicamente, è importante differenziare il pemfigoide oculare delle mucose da altre malattie che presentano congiuntivite cicatriziale. Le malattie elencate di seguito differiscono sia per patologia che per trattamento, quindi è necessario restringere la causa alla prima visita.
Malattie autoimmuni e infiammatorie da differenziare
Sindrome di Stevens-Johnson / necrolisi epidermica tossica : danno mucocutaneo acuto associato a reazione farmacologica. Differenziare per anamnesi di febbre ed eruzione cutanea generalizzata
Malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD) : si verifica dopo trapianto di cellule staminali ematopoietiche. In caso di aderenze gravi e progressive, considerare la coesistenza di pemfigoide oculare delle mucose 4)
Sarcoidosi : congiuntivite granulomatosa non caseosa che può cicatrizzare. Segnalata come mimica del pemfigoide oculare delle mucose 3)
Lichen planus / dermatosi bollosa a IgA lineare : richiede valutazione dermatologica
Malattie esogene da differenziare
Pseudo-pemfigoide oculare indotto da farmaci : l’uso a lungo termine di farmaci antiglaucoma (latanoprost, timololo, brinzolamide, ecc.) è un esempio tipico. Migliora con la sospensione del farmaco 7)
Trauma chimico / ustione : le ustioni alcaline sono particolarmente gravi
Infettivo : il tracoma è una causa principale nei paesi in via di sviluppo. Nei paesi sviluppati, casi gravi di cheratocongiuntivite adenovirale
Iatrogeno : pregresso intervento chirurgico oculare con incisione congiuntivale
La presenza bilaterale di infiammazione cronica dell’epitelio corneale e congiuntivale che progredisce lentamente verso la cicatrizzazione è un forte indicatore di OCP. Soprattutto negli anziani, in particolare nelle donne, in caso di trichiasi o entropion, valutare attentamente la presenza di accorciamento del fornice congiuntivale o simblefaron.
All’anamnesi, raccogliere in dettaglio la storia di traumi oculari, infezioni oculari e l’uso passato e attuale di colliri e farmaci orali. Inoltre, eseguire una revisione sistemica delle lesioni mucose di bocca, rinofaringe, laringe, esofago e pelle e, se necessario, collaborare con i reparti di dermatologia, otorinolaringoiatria, gastroenterologia e reumatologia2).
La biopsia congiuntivale è il cardine della diagnosi definitiva. Un campione viene prelevato dalla congiuntiva bulbare inferiore e si eseguono contemporaneamente l’esame istopatologico su sezioni fissate in formalina e l’immunofluorescenza diretta (DIF) su sezioni fissate in liquido di Michel5).
Il reperto DIF positivo nell’OCP è un deposito lineare di IgG, IgA, IgM e complemento C3 lungo la membrana basale dell’epitelio congiuntivale5). Tuttavia, i falsi negativi della DIF non sono rari. Le cause includono la fase di quiescenza della malattia, la completa scomparsa della membrana basale nella fase terminale, un sito di prelievo inadeguato e la variabilità locale della reazione immunitaria. Nei casi con forte sospetto clinico di OCP, anche se la DIF è negativa, la malattia non deve essere esclusa e una maggiore sensibilità può essere ottenuta con biopsie ripetute, inclusa una re-biopsia dell’occhio controlaterale4,5).
| Malattia | Chiave differenziale |
|---|---|
| Pemfigoide cicatriziale oculare (OCP) | Bilaterale, progressione lenta, depositi lineari lungo la membrana basale alla IFD, anticorpi anti-BP180/anti-laminina 332 positivi. |
| Sindrome di Stevens-Johnson | Esordio acuto da reazione farmacologica, anamnesi di febbre generalizzata ed eruzione cutanea. |
| Pseudo-OCP farmaco-indotto | Anamnesi di uso prolungato di colliri epiteliotossici (es. antiglaucoma). Miglioramento dopo sospensione del farmaco causale 7). |
| GVHD cronica | Anamnesi di trapianto di cellule staminali ematopoietiche. In caso di aderenze gravi, prestare attenzione alla possibile coesistenza con OCP 4). |
| Sarcoidosi | Anche con ACE/lisozima normali, la sarcoidosi rimane in diagnosi differenziale; l’immunofluorescenza negativa è utile per escludere l’OCP 3). |
Il test DIF non ha una sensibilità perfetta e diversi fattori possono causare falsi negativi: fase quiescente della malattia, scomparsa completa della membrana basale in fase terminale, prelievo del campione da un’area poco attiva e variabilità locale della distribuzione dei depositi immuni. Sono stati riportati casi con risultati diversi tra occhio destro e sinistro 5). Quando il quadro clinico suggerisce fortemente una OCP, la ripetizione degli esami, inclusa una nuova biopsia dall’occhio controlaterale o da un’altra sede, migliora la sensibilità 4). Anche il rilevamento degli anticorpi sierici anti-BP180 e anti-laminina 332 è utile come supporto diagnostico.
Gli obiettivi del trattamento sono l’arresto della cicatrizzazione progressiva, la prevenzione e la correzione delle complicanze corneali e palpebrali, e il sollievo dei sintomi. Questa malattia è una patologia autoimmune sistemica; la sola terapia locale non può controllare la progressione. Il cardine del trattamento è la terapia immunosoppressiva sistemica, e si raccomanda vivamente la collaborazione con i reparti di dermatologia e reumatologia 2).
I farmaci vengono scelti in modo graduale in base all’attività di malattia e all’infiammazione. In tutti i casi sono indispensabili il monitoraggio degli effetti collaterali e regolari esami del sangue 2,5).
Terapia sistemica: scelta graduale
Lieve-moderata: Dapsone (diaminodifenilsulfone) 50-200 mg/die come prima scelta. È obbligatorio escludere il deficit di G6PD e monitorare l’anemia e la metaemoglobinemia 5)
Dapsone inefficace/moderata: Passaggio a micofenolato mofetile 1-3 g/die, azatioprina 1-2 mg/kg/die o metotrexato 7,5-25 mg/settimana 2)
Grave/riacutizzazione acuta: Associazione di ciclofosfamide 1-2 mg/kg/die e prednisolone ad alte dosi per un breve ciclo 5)
Casi refrattari: Rituximab (anticorpo monoclonale anti-CD20), immunoglobuline endovenose (IVIG) 2)
Terapia locale e chirurgica
Terapia sintomatica: Collirio steroideo a bassa concentrazione per l’infiammazione, lacrime artificiali senza conservanti per la secchezza oculare, epilazione delle ciglia per ridurre l’irritazione corneale
Ricostruzione dei simblefaron: Dopo il controllo dell’infiammazione, rilascio delle aderenze e ricostruzione con innesto di membrana amniotica o mucosa orale 2)
Casi con glaucoma: Passaggio a colliri senza conservanti come base. Sono stati riportati anche casi di chirurgia del glaucoma mini-invasiva (stent XEN gel, ecc.) 6)
Stadio terminale: trapianto di epitelio mucoso coltivato per la ricostruzione dell’epitelio corneale, protesi corneale (Boston KPro tipo 2, OOKP) per i casi gravi
La maggior parte dei farmaci non è coperta dall’assicurazione sanitaria per questa malattia e prima dell’introduzione sono necessarie una spiegazione completa al paziente e una considerazione etica. Si noti che anche la ciclosporina e la ciclofosfamide per via orale non sono coperte dall’assicurazione sanitaria per questa indicazione. La dapsone può indurre emolisi dei globuli rossi e metaemoglobinemia; pertanto, prima della somministrazione è necessario misurare l’attività della glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) per escludere una carenza. Dopo l’inizio del trattamento, devono essere eseguiti regolari controlli dell’emocromo, della funzionalità epatica e renale e la dose deve essere aumentata gradualmente. Il micofenolato mofetile è relativamente ben tollerato e adatto per l’uso a lungo termine, ma è necessario eseguire uno screening per le infezioni opportunistiche considerando il rischio. La ciclofosfamide è un potente immunosoppressore per i casi gravi, ma comporta rischi di mielosoppressione, cistite emorragica e, a lungo termine, rischio di cancro; pertanto, è necessario gestire la dose totale. Il rituximab, come anticorpo monoclonale anti-CD20, è considerato una terapia di salvataggio per l’OCP refrattario, e la valutazione del rischio di riattivazione del virus dell’epatite B prima della somministrazione è importante2).
Il trattamento locale è importante come terapia sintomatica associata alla terapia sistemica. I colliri a bassa concentrazione di steroidi alleviano l’infiammazione della superficie oculare e le lacrime artificiali senza conservanti gestiscono l’occhio secco. Gli interventi chirurgici come l’occlusione dei punti lacrimali devono essere valutati con cautela poiché possono accelerare la cicatrizzazione.
Il trattamento chirurgico deve essere eseguito solo quando l’infiammazione è completamente controllata. La chirurgia in presenza di infiammazione attiva può portare a una rapida progressione di cicatrizzazione, aderenze e cheratinizzazione2).
Nelle malattie bilaterali progressive come l’OCP grave, le indicazioni per il trapianto autologo di cellule staminali limbari (CLAu, CLET, SLET) sono limitate. Molti casi bilaterali non hanno un occhio donatore sano e si considera un trapianto allogenico o un trapianto di epitelio mucoso coltivato 9). Una revisione sistematica del trapianto autologo di cellule staminali limbari, principalmente per traumi chimici unilaterali, ha riportato un tasso di successo anatomico del 69% e funzionale del 60% su 1.023 occhi, ma non è una prima scelta nelle malattie autoimmuni bilaterali come l’OCP 9).
L’intervento chirurgico in presenza di infiammazione attiva è un importante fattore di rischio per la rapida progressione di simblefaron e cheratinizzazione corneale. Quando si pianifica un intervento, è necessario associare una terapia immunosoppressiva sistemica (steroidi, ciclosporina, ciclofosfamide, ecc.) dal giorno stesso dell’operazione per calmare completamente l’infiammazione, ridurre al minimo il danno fisico alla superficie oculare durante l’operazione e continuare l’immunosoppressione dopo l’operazione. Se l’intervento viene eseguito con un controllo insufficiente dell’infiammazione prima dell’operazione, il rischio di rapida progressione di aderenze e cheratinizzazione dopo l’operazione è elevato. La scelta della tecnica chirurgica, la gestione sistemica e la collaborazione con i reparti di dermatologia e reumatologia sono estremamente importanti 2).
L’OCP è una malattia autoimmune di tipo II (citotossica) caratterizzata dalla produzione di autoanticorpi contro i componenti della membrana basale associati agli emidesmosomi 5).
Quando gli autoanticorpi si legano alla membrana basale dell’epitelio congiuntivale, il sistema del complemento viene attivato e vengono reclutate cellule infiammatorie. Nella fase acuta, eosinofili e neutrofili sono i principali attori dell’infiammazione, mentre nella fase cronica predomina l’infiltrazione linfocitaria 5). Le citochine e le proteasi rilasciate attivano i fibroblasti al di sotto dell’epitelio congiuntivale, promuovendo un’eccessiva produzione di matrice extracellulare come il collagene, portando a fibrosi e cicatrizzazione della congiuntiva. Le citochine di tipo Th2 come il fattore di crescita trasformante β (TGF-β), l’interleuchina-4 (IL-4), l’IL-5 e l’IL-13 sono sovraespresse nelle lesioni e sono considerate i principali driver della fibrosi. Uno squilibrio tra la metalloproteinasi di matrice (MMP-9) e l’inibitore tissutale (TIMP) porta a un rimodellamento incontrollato del tessuto congiuntivale, che è anche una caratteristica patologica.
La progressione graduale della cicatrizzazione congiuntivale corrisponde alla classificazione di Foster. L’infiammazione cronica persistente porta a fibrosi sottocongiuntivale (stadio I), accorciamento del fornice congiuntivale (stadio II), simblefaron (stadio III) e infine alla scomparsa delle palizzate di Vogt (POV) del limbo corneale 8). Le POV contengono cellule staminali epiteliali corneali, quindi la loro scomparsa significa il fallimento della normale rigenerazione dell’epitelio corneale. L’esaurimento delle cellule staminali epiteliali corneali porta a una «congiuntivalizzazione», in cui l’epitelio congiuntivale invade la superficie corneale, causando opacità corneale, invasione vascolare e infine cheratinizzazione simile alla pelle (stadio IV) 8).
La malattia cronica del trapianto contro l’ospite oculare (oGVHD) dopo trapianto di cellule staminali ematopoietiche si presenta tipicamente con infiammazione cronica della superficie oculare, occhio secco e lieve fibrosi congiuntivale. Tuttavia, in caso di cicatrizzazione grave e rapidamente progressiva con simblefaron, si deve considerare un’associazione con OCP 4). oGVHD e OCP hanno presentazioni cliniche simili, ma strategie terapeutiche diverse, quindi è importante la differenziazione tramite biopsia congiuntivale e DIF 4).
Il limbo corneale contiene cellule staminali responsabili della rigenerazione dell’epitelio corneale, osservabili come palizzate di Vogt (POV). Nell’OCP, l’infiammazione cronica e la cicatrizzazione si estendono al limbo, portando alla perdita delle POV e delle cellule staminali. L’esaurimento delle cellule staminali provoca una «congiuntivalizzazione», in cui l’epitelio congiuntivale invade la superficie corneale, rendendo impossibile la normale rigenerazione dell’epitelio corneale. Ne conseguono opacità corneale, invasione vascolare e cheratinizzazione, portando a grave perdita della vista 8). Questa condizione è lo stadio finale di gravi malattie della superficie oculare comuni al pemfigoide oculare delle mucose, alla sindrome di Stevens-Johnson e ai traumi chimici.
L’efficacia di rituximab e IVIG nell’OCP refrattario è stata dimostrata in serie di casi, e stanno diventando opzioni terapeutiche per i casi resistenti alla terapia immunosoppressiva convenzionale 2). La somministrazione di rituximab elimina le cellule B produttrici di autoanticorpi e sono stati riportati casi di remissione clinica. Le IVIG combinano effetti antinfiammatori e immunomodulatori e sono considerate una terapia aggiuntiva nei casi gravi o resistenti ad altri farmaci. Viene discusso anche il potenziale di nuovi immunomodulatori come gli inibitori JAK, e la loro somministrazione orale facilita la gestione ambulatoriale, facendo sperare in una futura applicazione clinica.
Nel campo della ricostruzione dell’epitelio corneale, il trapianto di foglietti di epitelio corneale coltivato e il trapianto di foglietti di epitelio orale autologo sono applicati clinicamente e il loro sviluppo come medicina avanzata sta progredendo. I foglietti di epitelio corneale autologo sono prodotti utilizzando cellule epiteliali corneali dell’occhio sano, ma non possono essere utilizzati nell’OCP bilaterale; pertanto si scelgono foglietti di epitelio corneale allogenico da cornee di banca degli occhi o foglietti di epitelio orale autologo prodotti dalle cellule della mucosa orale del paziente. La mucosa orale autologa non presenta rischio di rigetto e consente una stabilizzazione a lungo termine della superficie oculare. Sono stati sviluppati materiali di supporto come amnios, colla di fibrina, piastre di coltura termosensibili e membrane in polifluoruro di vinilidene (PVDF), ampliando le opzioni chirurgiche 8).
Per i casi complicati da glaucoma, la chirurgia filtrante convenzionale è difficile a causa della cicatrizzazione congiuntivale; sono stati riportati casi di successo di chirurgia mini-invasiva del glaucoma (MIGS) con stent gel XEN. Dopo aver controllato l’infiammazione della superficie oculare, lo stent viene inserito con tecnica ab interno, e sono stati mostrati casi di controllo della pressione intraoculare senza colliri e sedazione dell’infiammazione a un anno dall’intervento, attirando l’attenzione come nuovo approccio per il glaucoma complicante malattie gravi della superficie oculare 6). In futuro, sono attesi studi multicentrici per accumulare risultati a lungo termine e la valutazione della risposta terapeutica mediante biomarcatori in questo settore.
