Глазной слизисто-оболочечный пемфигоид (ocular mucous membrane pemphigoid, OCP) — это хроническое прогрессирующее аутоиммунное буллезное заболевание, характеризующееся рубцеванием, вызванным аутоантителами к компонентам адгезии эпителиальной базальной мембраны, включая конъюнктиву. Слизисто-оболочечный пемфигоид (mucous membrane pemphigoid, MMP) — это группа системных заболеваний, поражающих несколько слизистых оболочек (рот, поверхность глаза, носоглотка, гортань, пищевод, наружные половые органы и др.); те, которые имеют глазные проявления, называются глазным пемфигоидом или глазным рубцующим пемфигоидом (ocular cicatricial pemphigoid). Случаи без поражения кожи нередки.
В офтальмологии OCP рассматривается как репрезентативное заболевание рубцовой кератоконъюнктивальной эпителиопатии с истощением стволовых клеток роговичного эпителия и проходит поэтапное прогрессирование от хронического конъюнктивита до симблефарона и затем кератинизации роговицы.
Это заболевание является редким. В ходе наблюдательного исследования в Великобритании сообщалось о годовой заболеваемости рубцующим конъюнктивитом около 1,3 на миллион населения, а распространенность OCP оценивается примерно в 1 на 10 000–50 000 человек5). Заболевание чаще встречается у пожилых людей в возрасте 60–80 лет, с соотношением женщин к мужчинам около 2:15). Частота поражения слизистых оболочек наиболее высока в полости рта (около 85%), затем следуют глаза (около 65%); примерно у 50% пациентов с OCP имеются экстраокулярные поражения, такие как в полости рта или на коже2).
Заболевание начинается скрыто как двусторонний хронический конъюнктивит, и продолжительность болезни нередко составляет от нескольких лет до более десяти лет. На ранних стадиях наблюдаются только неспецифические симптомы конъюнктивита, поэтому многие случаи длительно лечатся как аллергический конъюнктивит, хронический конъюнктивит или синдром сухого глаза. Тщательный сбор анамнеза и оценка данных щелевой лампы с учетом этого заболевания чрезвычайно важны для ранней диагностики и улучшения прогноза зрительных функций.
Общая картина рубцующегося пемфигоида слизистых оболочек (MMP)
Органы-мишени: слизистые оболочки с многослойным плоским эпителием по всему телу, включая полость рта, поверхность глаза, носоглотку, гортань, пищевод и половые органы
Поражения кожи: часто отсутствуют. Преобладают эрозии и рубцы, а не пузыри
Возраст начала: 60–80 лет. Преобладание женщин
Системные осложнения: дисфагия из-за стеноза пищевода, стеноз гортани влияет на жизненный прогноз2)
Особенности глазного рубцующегося пемфигоида (OCP)
Суть поражения глаз: двусторонний хронический конъюнктивит и прогрессирующее рубцевание конъюнктивы
Конечная точка патологии: симблефарон, истощение стволовых клеток роговичного эпителия, кератинизация поверхности глаза
Сочетание с внеглазными поражениями: примерно в 50% случаев поражаются другие участки, такие как полость рта или кожа2)
Скрытое прогрессирование: может длительно протекать бессимптомно, некоторые случаи выявляются при снижении зрения2)
Рубцующийся пемфигоид слизистых оболочек (MMP) — это общий термин для аутоиммунного буллезного заболевания, поражающего несколько слизистых оболочек, включая полость рта, глаза, носоглотку, гортань, пищевод и наружные половые органы. Из них случаи с поражением глаз называются глазным рубцующимся пемфигоидом (OCP). OCP может проявляться только поражением глаз или сочетаться с внеглазными поражениями (полость рта, кожа и др.); примерно в 50% случаев имеются внеглазные поражения2). Нередко кожные поражения малозаметны, поэтому офтальмолог часто первым устанавливает диагноз.
На ранней стадии основными жалобами являются хроническая гиперемия конъюнктивы, ощущение сухости, инородного тела, жжения и слезотечение. Они устойчивы к обычному лечению синдрома сухого глаза и при длительном течении служат поводом заподозрить данное заболевание 1). В запущенных случаях присоединяются нарушение подвижности глаза из-за симблефарона, неполное смыкание век, симптомы раздражения роговицы из-за трихиаза, а также снижение зрения из-за помутнения роговицы или врастания конъюнктивального эпителия.
Течение этого заболевания скрытое; оно может длительное время протекать бессимптомно и впервые обнаруживаться при снижении зрения 2).
Для оценки стадии прогрессирования широко используется классификация Фостера (модифицированная классификация Таубера-Фостера). Она начинается с хронического конъюнктивита I стадии, затем укорочение нижнего свода на II стадии, симблефарон и врастание сосудов в роговицу на III стадии, и, наконец, кератинизация поверхности глаза на IV стадии 2).
| Стадия | Основные признаки |
|---|---|
| I стадия | Хронический конъюнктивит, положительный тест с бенгальским розовым (поражение муцина), субэпителиальный фиброз конъюнктивы |
| II стадия | Укорочение нижнего свода (A–D: оценка прогрессирования с шагом 25%) |
| III стадия | Симблефарон, врастание сосудов в роговицу, трихиаз, снижение слезопродукции |
| IV стадия | Кератинизация поверхности глаза, анкилоблефарон, выраженная сухость, кожеподобное изменение роговицы |
На начальных стадиях на конъюнктиве век наблюдаются линейные или пятнистые рубцы в виде белой сухожильной ткани. По мере прогрессирования заболевания возникают укорочение конъюнктивального мешка, исчезновение палисадов Фогта (palisades of Vogt, POV), врастание конъюнктивального эпителия в роговицу, обструкция слезных канальцев, исчезновение бокаловидных клеток конъюнктивы и тяжелая сухость глаза из-за исчезновения мейбомиевых желез. При острых обострениях может возникать обширный персистирующий дефект эпителия.
Гистологически выявляются фиброз стромы конъюнктивы, полное исчезновение бокаловидных клеток и плоскоклеточная метаплазия 1). Исчезновение бокаловидных клеток означает потерю муцин-секретирующей функции конъюнктивы, что значительно нарушает стабильность слезной пленки. Кроме того, разрушение мейбомиевых желез приводит к потере липидного слоя, усилению испарения слезы и формированию тяжелой испарительной сухости глаза.
Системные слизистые осложнения включают поражения полости рта в виде десквамативного гингивита или буллезных высыпаний, поражения пищевода с дисфагией, а также поражения гортани и трахеи, вызывающие охриплость и одышку. Стеноз гортани является жизненно важным прогностическим фактором, требующим обеспечения проходимости дыхательных путей; у пациентов с респираторными симптомами необходима срочная консультация оториноларинголога 2). Стеноз пищевода вызывает дисфагию и недоедание; рассматривается эндоскопическая оценка гастроэнтерологом и, при необходимости, баллонная дилатация. Кожные поражения часто проявляются в виде рубцовых эритем или атрофических изменений, а не пузырей, с преимущественной локализацией на голове, лице и шее.
Глазной рубцующий пемфигоид вызывается аутоиммунным механизмом (подробности патологии в разделе 6). Факторы риска включают пожилой возраст, женский пол и наличие в анамнезе других аутоиммунных заболеваний. Четкий триггер не идентифицирован, но обсуждается возможная роль инфекций или лекарственных воздействий в нарушении иммунной толерантности. В зарубежных исследованиях сообщалось о связи с HLA-DQB1*0301, что предполагает генетическую предрасположенность.
Клинически важно дифференцировать глазной рубцующий пемфигоид от других заболеваний, проявляющихся рубцовым конъюнктивитом. Перечисленные ниже заболевания различаются по патологии и лечению, поэтому необходимо сузить круг причин при первом обращении.
Дифференцируемые аутоиммунные и воспалительные заболевания
Синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз : острое мукокутанное поражение, связанное с лекарственной реакцией. Дифференциация по наличию лихорадки и генерализованной сыпи в анамнезе
Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) : возникает после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. При тяжелых и прогрессирующих спайках следует рассмотреть возможность сочетания с глазным рубцующим пемфигоидом 4)
Саркоидоз : неказеозный гранулематозный конъюнктивит, который может рубцеваться. Сообщается как имитация глазного рубцующего пемфигоида 3)
Красный плоский лишай / линейный IgA-буллезный дерматоз : требуется дерматологическое обследование
Дифференцируемые экзогенные заболевания
Лекарственно-индуцированный псевдоглазной пемфигоид : типичным примером является длительное применение антиглаукомных препаратов (латанопрост, тимолол, бринзоламид и др.). Улучшение после отмены препарата 7)
Химическая травма / ожог : особенно тяжелы щелочные ожоги
Инфекционные : трахома является основной причиной в развивающихся странах. В развитых странах — тяжелые случаи аденовирусного кератоконъюнктивита
Ятрогенный : в анамнезе офтальмологическая операция с разрезом конъюнктивы
Двустороннее хроническое воспаление эпителия роговицы и конъюнктивы с медленным прогрессированием рубцевания является сильным признаком ОСР. Особенно у пожилых людей, особенно женщин, при наличии трихиаза или энтропиона следует тщательно оценить наличие укорочения конъюнктивального свода или симблефарона.
При сборе анамнеза необходимо подробно выяснить историю травм глаза, глазных инфекций, а также прошлое и настоящее использование глазных капель и пероральных препаратов. Кроме того, следует провести системный обзор на наличие поражений слизистых оболочек полости рта, носоглотки, гортани, пищевода и кожи, и при необходимости наладить взаимодействие с отделениями дерматологии, оториноларингологии, гастроэнтерологии и ревматологии2).
Основой окончательного диагноза является биопсия конъюнктивы. Образец берется из нижней бульбарной конъюнктивы, и одновременно проводятся гистопатологическое исследование на фиксированных формалином срезах и прямая иммунофлуоресценция (ПИФ) на срезах, фиксированных в растворе Мишеля5).
Положительный результат ПИФ при ОСР представляет собой линейное отложение IgG, IgA, IgM и комплемента C3 вдоль базальной мембраны конъюнктивального эпителия5). Однако ложноположительные результаты ПИФ встречаются нередко. Причинами являются фаза покоя заболевания, полное исчезновение базальной мембраны в терминальной стадии, неподходящее место взятия образца и локальная вариабельность иммунного ответа. В случаях с сильным клиническим подозрением на ОСР, даже если ПИФ отрицательна, заболевание не должно исключаться, и можно ожидать повышения чувствительности при повторных биопсиях, включая повторную биопсию с другого глаза4,5).
| Заболевание | Ключ к дифференциальной диагностике |
|---|---|
| Глазной рубцующий пемфигоид (ОЦП) | Двустороннее, медленно прогрессирующее, линейные отложения вдоль базальной мембраны при ПИФ, положительные антитела к BP180/ламинину 332. |
| Синдром Стивенса-Джонсона | Острое начало вследствие лекарственной реакции, наличие в анамнезе генерализованной лихорадки и сыпи. |
| Лекарственно-индуцированный псевдо-ОЦП | Длительное применение эпителиотоксичных глазных капель (например, антиглаукомных). Улучшение после отмены причинного препарата 7). |
| Хроническая РТПХ | Наличие в анамнезе трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. При тяжелых спайках обратить внимание на возможное сочетание с ОЦП 4). |
| Саркоидоз | Даже при нормальных уровнях АПФ/лизоцима саркоидоз остается в дифференциальной диагностике; отрицательная иммунофлюоресценция помогает исключить ОЦП 3). |
Тест DIF не обладает полной чувствительностью, и существует несколько факторов, вызывающих ложноотрицательные результаты. Основные причины: фаза ремиссии заболевания, полное исчезновение базальной мембраны в терминальной стадии, взятие образца из малоактивной области, а также локальная вариабельность распределения иммунных отложений. Сообщалось о случаях с разными результатами между правым и левым глазом 5). Если клиническая картина убедительно указывает на ОСР, повторные исследования, включая повторную биопсию с другого глаза или другого участка, повышают чувствительность 4). Обнаружение сывороточных антител к BP180 и ламинину 332 также полезно в качестве диагностического подспорья.
Цели лечения: остановка прогрессирующего рубцевания, профилактика и коррекция осложнений со стороны роговицы и век, а также облегчение симптомов. Это заболевание является системным аутоиммунным заболеванием; местная терапия сама по себе не может контролировать прогрессирование. Основой лечения является системная иммуносупрессивная терапия, и настоятельно рекомендуется сотрудничество с дерматологией и ревматологией 2).
Препараты выбираются ступенчато в зависимости от активности заболевания и воспаления. Во всех случаях необходим мониторинг побочных эффектов и регулярные анализы крови 2,5).
Системная терапия: ступенчатый выбор
Легкая и средняя степень: Дапсон (диаминодифенилсульфон) 50–200 мг/сутки в качестве первой линии. Обязательно исключение дефицита Г6ФД и мониторинг анемии и метгемоглобинемии 5)
Неэффективность дапсона/средняя степень: Переход на микофенолата мофетил 1–3 г/сутки, азатиоприн 1–2 мг/кг/сутки или метотрексат 7,5–25 мг/неделю 2)
Тяжелая степень/острое обострение: Комбинация циклофосфамида 1–2 мг/кг/сутки и преднизолона в коротком курсе высоких доз 5)
Рефрактерные случаи: Ритуксимаб (анти-CD20 моноклональное антитело), внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ) 2)
Местное и хирургическое лечение
Симптоматическая терапия: Глазные капли с низкой концентрацией стероидов для снятия воспаления, искусственные слезы без консервантов для лечения сухости глаз, удаление ресниц для уменьшения раздражения роговицы
Реконструкция симблефарона: После стихания воспаления разделение спаек и реконструкция с помощью трансплантации амниотической мембраны или слизистой оболочки полости рта 2)
Случаи с глаукомой: Переход на глазные капли без консервантов является основным. Имеются также сообщения о случаях малоинвазивной хирургии глаукомы (XEN-гелевый стент и др.) 6)
Терминальная стадия: трансплантация культивированного слизистого эпителия для реконструкции роговичного эпителия, протез роговицы (Boston KPro тип 2, OOKP) при тяжелых случаях
Большинство препаратов не покрываются страховкой для данного заболевания, и перед началом лечения необходимо тщательное объяснение пациенту и этическое обоснование. Следует отметить, что циклоспорин и циклофосфамид для приема внутрь также не имеют показаний и не покрываются страховкой для данного заболевания. Дапсон может вызывать гемолиз эритроцитов и метгемоглобинемию, поэтому перед введением необходимо измерить активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) для исключения дефицита. После начала лечения следует регулярно контролировать общий анализ крови, функцию печени и почек, постепенно увеличивая дозу. Микофенолата мофетил относительно хорошо переносится и подходит для длительного применения, но необходимо проводить скрининг оппортунистических инфекций с учетом риска. Циклофосфамид является мощным иммунодепрессантом для тяжелых случаев, но сопряжен с риском миелосупрессии, геморрагического цистита и в долгосрочной перспективе – риском рака; поэтому необходимо контролировать общую дозу. Ритуксимаб, моноклональное антитело к CD20, рассматривается как терапия спасения при рефрактерной ОСР, и важна оценка риска реактивации вируса гепатита B перед введением2).
Местное лечение важно как сопутствующая симптоматическая терапия к системному лечению. Глазные капли с низкой концентрацией стероидов уменьшают воспаление поверхности глаза, а искусственные слезы без консервантов помогают справиться с сухостью глаз. Хирургические вмешательства, такие как окклюзия слезных точек, следует оценивать с осторожностью, так как они могут ускорить рубцевание.
Хирургическое лечение следует проводить только при полном контроле воспаления. Операция при активном воспалении может привести к быстрому прогрессированию рубцевания, спаек и кератинизации2).
При двусторонних прогрессирующих заболеваниях, таких как тяжелая ОСП, показания к аутологичной трансплантации лимбальных стволовых клеток (CLAu, CLET, SLET) ограничены. Во многих двусторонних случаях нет здорового донорского глаза, и рассматривается аллогенная трансплантация или трансплантация культивированного слизистого эпителия 9). Систематический обзор аутологичной трансплантации лимбальных стволовых клеток, в основном при односторонних химических травмах, показал анатомический успех в 69% и функциональный успех в 60% на 1023 глазах, но при двусторонних аутоиммунных заболеваниях, таких как ОСП, это не является терапией первого выбора 9).
Операция при активном воспалении является серьезным фактором риска быстрого прогрессирования симблефарона и кератинизации роговицы. При планировании операции необходимо с первого дня операции комбинировать системную иммуносупрессивную терапию (стероиды, циклоспорин, циклофосфамид и др.) для полного подавления воспаления, минимизировать физическое повреждение глазной поверхности во время операции и продолжать иммуносупрессию после операции. Если операция проводится при недостаточном контроле воспаления до операции, существует высокий риск быстрого прогрессирования спаек и кератинизации после операции. Выбор метода операции, системное ведение и сотрудничество с дерматологией и ревматологией крайне важны 2).
ОСП — это аутоиммунное заболевание II типа (цитотоксическое), характеризующееся выработкой аутоантител к компонентам базальной мембраны, ассоциированным с полудесмосомами 5).
Когда аутоантитела связываются с базальной мембраной эпителия конъюнктивы, активируется система комплемента и привлекаются воспалительные клетки. В острой фазе основными участниками воспаления являются эозинофилы и нейтрофилы, тогда как в хронической фазе преобладает лимфоцитарная инфильтрация 5). Высвобождаемые цитокины и протеазы активируют фибробласты под эпителием конъюнктивы, стимулируя избыточную продукцию внеклеточного матрикса, такого как коллаген, что приводит к фиброзу и рубцеванию конъюнктивы. Цитокины Th2-типа, такие как трансформирующий фактор роста β (TGF-β), интерлейкин-4 (IL-4), IL-5 и IL-13, гиперэкспрессируются в очагах поражения и считаются основными движущими силами фиброза. Дисбаланс между матриксной металлопротеиназой (MMP-9) и тканевым ингибитором (TIMP) приводит к неконтролируемому ремоделированию ткани конъюнктивы, что также является патологической особенностью.
Постепенное прогрессирование рубцевания конъюнктивы соответствует классификации Фостера. Хроническое воспаление приводит к субконъюнктивальному фиброзу (I стадия), укорочению конъюнктивального свода (II стадия), симблефарону (III стадия) и, в конечном итоге, к исчезновению палисадов Фогта (POV) лимба роговицы 8). POV содержат стволовые клетки эпителия роговицы, поэтому их исчезновение означает нарушение нормальной регенерации эпителия роговицы. Истощение стволовых клеток эпителия роговицы приводит к «конъюнктивализации», когда эпителий конъюнктивы вторгается на поверхность роговицы, вызывая помутнение роговицы, васкуляризацию и, в конечном итоге, кератинизацию по типу кожи (IV стадия) 8).
Хроническая глазная реакция «трансплантат против хозяина» (oGVHD) после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток обычно проявляется хроническим воспалением поверхности глаза, сухостью глаза и легким фиброзом конъюнктивы. Однако в случаях тяжелого и быстро прогрессирующего рубцевания с симблефароном следует рассматривать возможность сочетания с OCP 4). oGVHD и OCP имеют сходную клиническую картину, но разные стратегии лечения, поэтому важна дифференциация с помощью биопсии конъюнктивы и DIF 4).
Лимб роговицы содержит стволовые клетки, ответственные за регенерацию эпителия роговицы, которые видны как палисады Фогта (POV). При OCP хроническое воспаление и рубцевание распространяются на лимб, что приводит к потере POV и стволовых клеток. Истощение стволовых клеток вызывает «конъюнктивализацию», когда эпителий конъюнктивы вторгается на поверхность роговицы, делая невозможной нормальную регенерацию эпителия роговицы. В результате возникают помутнение роговицы, васкуляризация и кератинизация, что приводит к тяжелой потере зрения 8). Это состояние является конечной стадией тяжелых заболеваний поверхности глаза, общих для глазного рубцующего пемфигоида, синдрома Стивенса-Джонсона и химических травм.
Эффективность ритуксимаба и внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) при рефрактерной ОСП была продемонстрирована в сериях случаев, и они становятся вариантами лечения для случаев, резистентных к традиционной иммуносупрессивной терапии 2). Введение ритуксимаба устраняет B-клетки, продуцирующие аутоантитела, и сообщается о случаях достижения клинической ремиссии. ВВИГ обладает как противовоспалительным, так и иммуномодулирующим действием и рассматривается как дополнительная терапия при тяжелых или резистентных к другим препаратам случаях. Обсуждается потенциал новых иммуномодуляторов, таких как ингибиторы JAK, и их пероральная форма облегчает амбулаторное ведение, что позволяет ожидать будущего клинического применения.
В области реконструкции эпителия роговицы клинически применяются трансплантация культивированных листов эпителия роговицы и трансплантация аутологичных листов эпителия слизистой оболочки полости рта, и их развитие как передовой медицины продолжается. Аутологичные листы эпителия роговицы изготавливаются из клеток эпителия роговицы здорового глаза, но при двусторонней ОСП их использовать нельзя, поэтому выбираются аллогенные листы эпителия роговицы из роговиц глазного банка или аутологичные листы эпителия слизистой оболочки полости рта, изготовленные из собственных клеток слизистой оболочки полости рта пациента. Аутологичная слизистая оболочка полости рта не несет риска отторжения и позволяет добиться долгосрочной стабилизации поверхности глаза. В качестве материалов-носителей разработаны амнион, фибриновый клей, термочувствительные культуральные чашки и мембраны из поливинилиденфторида (ПВДФ), что расширяет хирургические возможности 8).
При глаукоме, осложненной рубцеванием конъюнктивы, традиционная фильтрующая хирургия затруднена; сообщается об успешных случаях минимально инвазивной хирургии глаукомы (MIGS) с использованием гелевого стента XEN. После контроля воспаления поверхности глаза стент вводится методом ab interno, и были показаны случаи контроля внутриглазного давления без глазных капель и купирования воспаления через год после операции, что привлекает внимание как новый подход к глаукоме, осложняющей тяжелые заболевания поверхности глаза 6). В будущем ожидается накопление долгосрочных результатов многоцентровых исследований и оценка ответа на лечение с использованием биомаркеров в этой области.
